BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

TRẦN THỊ HẢI

TỔNG HỢP, XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ PHỨC PLATIN(II) CHỨA AXIT
EUGENOXYAXETIC VÀ DẪN XUẤT CỦA QUINOLIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ: HÓA HỌC

Hà Nội - 2019


BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ



LỜI CẢM ƠN

Luận văn này được hoàn thành tại Phòng nghiên cứu 1, bộ môn Hoá Vô
cơ – khoa Hoá học - trường ĐHSP Hà Nội và Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS Nguyễn Thị
Thanh Chi.
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin gửi lời cám ơn chân
thành nhất tới PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Chi đã tận tình hướng dẫn, động
viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cám ơn NCS Phạm Văn Thống đã tận tình chỉ bảo,
giúp đỡ trong quá trình nghiên cứu khoa học tại Phòng nghiên cứu số 1.
Tôi xin cám ơn các thầy, các cô trong bộ môn Hoá Vô cơ - khoa Hoá
học Trường ĐHSP Hà Nội, các em sinh viên K64, K65 đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi, nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng tôi xin cám ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã
dành cho tôi sự khích lệ, động viên và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập.

Hà Nội, ngày tháng 4 năm 2019
Học viên

Trần Thị Hải


1

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN
LỜI CẢM ƠN

1.3.2. Tính chất của các amin dùng làm phối tử............................................ 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................... 30
2.1. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT NGHIÊN CỨU ................................. 31
2.1.1. Tổng hợp các phức chất đầu ............................................................... 31
2.1.1.1. Tổng hợp natri hexacloroplatinat (IV): Na 2[PtCl6].6H2O ................ 32
2.1.1.2. Tổng hợp muối Zeise: K[PtCl3(C2H4)].H2O ..................................... 32
2.1.1.3. Tổng hợp axit eugenoxyaxetic.......................................................... 33
2.1.1.4. Tổng hợp phức chất K[PtCl3(Aceug)].2H2O .................................... 33
2.1.1.5. Tổng hợp phức chất [PtCl(Aceug-1H)] 2.2H2O ................................ 34
2.1.2. Tổng hợp các phức chất chứa Aceug khép vòng và dẫn xuất của
quinolin ........................................................................................................ 34
2.1.2.1. Tổng hợp phức chất [PtCl(Aceug-1H)(C9H7N)] .............................. 34
2.1.2.2. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 9H6NO)] ............................... 35
2.1.2.3. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 10H8NO)] .............................. 35
2.1.2.4. Tổng hợp phức chất [Pt(Aceug-1H)(C 9H4NOCl2)] .......................... 36
2.2. THU HỒI PLATIN................................................................................ 36
2.3. NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN PHỨC CHẤT..................................... 36
2.3.1. Xác định hàm lượng nước kết tinh ...................................................... 36
2.3.2. Xác định hàm lượng platin. ................................................................ 37
2.3.3. Phương pháp ESI-MS ......................................................................... 37
2.4. KHẢO SÁT THÀNH PHẦN, CẤU TRÚC CÁC PHỨC CHẤT ........... 38
2.4.1. Khảo sát phổ dao động IR................................................................... 38
2.4.2. Khảo sát phổ cộng hưởng từ hạt nhân ................................................. 38
2.5. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA PHỨC CHẤT................... 39
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................ 40
3.1. TỔNG HỢP PHỨC CHẤT ................................................................... 40


3



Kí hiệu

Chú giải

Eug

Eugenol

IR

Phổ hấp thụ hồng ngoại

Meug

Metyleugenol

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

Aceug

Axit eugenoxyaxetic

H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

Pip

Saf

Safrol

J

Hằng số tương tác spin-spin

Eug

Eugenol

s

singlet (vân đơn)

Meteug-1H

Metyleugeoxyaxetat-1H

d

Doublet (vân đôi)

Q

Quinolin

t


KB

Dòng tế bào ung thư biểu mô

H2

[PtCl(Aceug-1H)]2

LU

Dòng tế bào ung thư phổi

H3

[PtCl(Aceug-1H)(C9H7N)]

H4

[Pt(Aceug-1H)(C9H6NO)]
[Pt(Aceug-1H)(C10H8NO)]

IC50

Nồng độ ức chế 50% đối
tượng thử

Ankeug

ankyl eugenoxyaxetat


Bảng 3.7: Các vân hấp thụ chính ở vùng dưới 1500 cm-1 của các phức chất H1
÷ H6 ............................................................................................................. 54
Bảng 3.8. Tín hiệu cộng hưởng của H8, H9, H10 trong Aceug và H2 ÷ H6,
(ppm), J(Hz) ............................................................................................... 58
Bảng 3.9: Tín hiệu của H3, H5, H6, H7a và H7b trong H2 ÷ H6, (ppm), J
(Hz) .............................................................................................................. 59
Bảng 3.10: Tín hiệu cộng hưởng các proton ở amin trong H3 H6,  (ppm), J
(Hz) .............................................................................................................. 62
Bảng 3.11: Các pic giao (ppm) trên phổ NOESY của phức chất H5………..64
Bảng 3.12: Giá trị IC50 của phức chất nghiên cứu và một số hợp chất khác,
(µg/ml) ......................................................................................................... 66


6

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Đồng phân đối ảnh của cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)] ....................... 13
Hình 1.2: Cơ chế tạo thành phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Eteug-1H)2] ... 16
Hình 1.3. Cơ chế tách hidro của 8-metylquinolin trong phức Pt(II) .............. 20
Hình 1.4: Cơ chế gây độc tính cho các tế bào ung thư của Cisplatin............. 21
Hình 1.5: Cấu trúc của một số phức chất platin có hoạt tính ức chế tế bào ung
thư cao. ........................................................................................................ 21
Hình 2: Sơ đồ nghiên cứu tổng hợp các phức chất ........................................ 31
Hình 3.1: Sơ đồ tổng hợp phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug-1H)2]
(H2) .............................................................................................................. 40
Hình 3.2: Sơ đồ phản ứng của phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug1H)2] (H2)với Quinolin ................................................................................ 42
Hình 3.3: Sơ đồ phản ứng của phức chất khép vòng hai nhân [Pt2Cl2(Aceug1H)2] (H2) với dẫn xuất của Quinolin........................................................... 42
Hình 3.4. Một phần phổ -MS của phức chất H6 ........................................... 48
Hình 3.5. Một phần phổ +MS của phức chất H6........................................... 48
Hình 3.6. Quá trình hình thành phức hai nhân [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] từ phức

phối tử có nguồn gốc thiên nhiên với hi vọng hoạt tính tăng và độc tính giảm
đang thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà khoa học trên thế giới [2], [3].
Ở Việt Nam, cây hương nhu được trồng và mọc hoang ở nhiều nơi
trong cả nước, tinh dầu hương nhu chứa khoảng 70% eugenol [4] có hoạt tính
sinh học. Một số dẫn xuất của eugenol như metyleugenol, ankyl
eugenoxyaxetat (ankyl là metyl, etyl, n-propyl) đã được biết đến với hoạt tính
sinh học như dẫn dụ ruồi vàng hại cam, kích thích sinh trưởng ở thực
vật…[4]. Gần đây, axit eugenoxyaxetic (Aceug) đã được đưa vào cầu phối trí
của Pt(II) dưới dạng các phức chất mono axit eugenoxyaxetic
K[PtCl3(Aceug)] và hai nhân axit eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2]. Các
phức chất này đã bước đầu được nghiên cứu tương tác với các dẫn xuất của
quinolin tạo ra một số phức chất có hoạt tính sinh học tiềm năng [5], [6]. Do
vậy trong đề tài này, chúng tôi chọn một số dẫn xuất khác của quinolin làm
đối tượng nghiên cứu với hai nhân axit eugenoxyaxetic với tên đề tài cụ thể


8

là: “ Tổng hợp, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của
một số phức platin(II) chứa axit eugenoxyaxetic và
quinolin”.

dẫn xuất của

2. NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI
- Tổng hợp axit eugenoxyaxetic từ tinh dầu hương nhu.
- Từ platin, axit eugenoxyaxetic và các hóa chất cần thiết tổng hợp các
phức chất mono axit eugenoxyaxetic K[PtCl3(Aceug)] (H1) và hai nhân axit
eugenoxyaxetic [Pt2Cl2(Aceug-1H)2] (H2).
- Nghiên cứu tương tác của H2 với quinolin và một số dẫn xuất của nó

hoặc khi đun sôi Na2[PtCl6] với etanol:
Na2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 2NaCl + HCl
Axit Zeise còn được Brucce A.Ashby và cộng sự tổng hợp bằng cách
đun sôi 1 phần H2[PtCl6] với 95 phần etanol (theo khối lượng) trong vòng 2
giờ [8]:
H2[PtCl6] + 2C2H5OH → H[PtCl3(C2H4)].H2O + CH3CHO + 3HCl
Bằng một phương pháp khác, muối Zeise còn được tổng hợp bằng cách
đun sôi etanol với Na2[PtCl4] [9], [10]:
Na2[PtCl4] + C2H5OH → Na[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl


10

Cho axit Zeise hoặc muối Na[PtCl3(C2H4)].H2O tác dụng với dung dịch
KCl thu được muối Zeise:
H[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + HCl
Na[PtCl3(C2H4)].H2O + KCl → K[PtCl3(C2H4)].H2O + NaCl
1.1.1.2. Tổng hợp Zeise nhờ phản ứng trực tiếp của platin(II) với etilen
Axit Zeise được Karl Birnbuam tổng hợp bằng cách cho PtCl2 phản
ứng trực tiếp với etylen [11]:
PtCl2 + C2H4 + HCl + H2O

 P=6mmHg



H[PtCl3(C2H4)].H2O

Còn khi sục etilen vào dung dịch K2[PtCl4] chứa HCl 0,01M, phản ứng
diễn ra chậm, nếu sử dụng xúc tác SnCl2 tốc độ phản ứng tăng 15 lần và cho

cách cho muối Zeise tác dụng với axit eugenoxyaxetic(Aceug):
K[PtCl3(C2H4)] + Aceug → K[PtCl3(Aceug)] + C2H4↑
Khi thay thế eten trong cầu phối trí của Zeise bằng olefin khác như
safrol (Saf) thu được phức chất K[PtCl3(Saf)] bằng cách: Hòa tan muối Zeise
trong etanol, sau đó cho từ từ safrol đã hòa tan trong etanol (theo tỉ lệ mol
Zeise : safrol là 1 : 1,5) ở nhiệt độ 40

450C [14], [17], [18]:

K[PtCl3(C2H4)] + Saf → K[PtCl3(Saf)] + C2H4↑
Với metyleugenol (Meug) (Meug là 4-allyl-1,2-dimetoxibenzen) thu
được K[PtCl3(Meug)] [17], [18], [19]:
K[PtCl3(C2H4)] + Meug → K[PtCl3(Meug)] + C2H4↑
Tương tự, tác giả [20] điều chế được K[PtCl3(Meteug)] (Meteug =
metyl eugenoxiacetate) và K[PtCl3(Eteug)] (Eteug = etyleugenoxiacetate).
Để tổng hợp phức M[PtCl3(olefin)] từ phức hai nhân [PtCl2(olefin)]2.
Jonhn R. Joy, Milton Orchin [21] cho 1,3-bis-(dodec-1-en)-2,4-dicloro-µdiclorodiplatin hòa tan trong dung dịch axit clohidric, sau đó cho X-C 6H4C2H3 (X: H, 4-CH3, 3-CH3O, 4-CH3O, 4-NO2, 3-Cl) vào hỗn hợp sẽ thu được
sản phẩm thế dodec-1-en:
[PtCl2(C12H24)]2 + 2HCl → 2H+ + 2[PtCl3(C12H24)][PtCl3(C12H24)]- + X-C6H4-C2H3 → [PtCl3(X-C6H4CH=CH2)]- + C12H24


12

1.1.3. Tổng hợp phức chất [PtX2(Am)(olefin)]
a) Tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)]
* Từ muối Zeise hoặc K[PtCl3(olefin)] và amin
Phương trình tổng hợp phức chất trans-[PtCl2(Am)(olefin)] như sau:
K[PtCl3(olefin)] +Am → trans-[PtCl2(olefin)(Am)] + KCl
Năm 1974, các tác giả [22] tổng hợp được phức chất dạng trans[PtCl2(olefin)(L)] với L là quinolin và pyriđin.
Gần đây nhóm nghiên cứu về phức chất platin của ĐHSP Hà Nội đã

Me ; R1 = Ph, But ; R2 = Me, Pri) theo phương trình phản ứng sau :

Tác giả cho rằng sản phẩm là hỗn hợp của hai đồng phân đối ảnh, được
mô tả trong hình 1.1.

Hình 1.1. Đồng phân đối ảnh của cis-[PtCl2(C2H3R*)(Am*)]
Tác giả [28] đã điều chế và nghiên cứu một loạt phức chất cis theo sơ
đồ sau :

Am* và R* đã được mô tả ở [27]. Trong công trình tác giả còn thay
olefin CH2=CHR*
bằng
(Me)(R)C=CHPh
(R
= But,
Et),
(R)(R1)CHOCH=CH2 (R = Me, But ; R1 = Me, Ph)…


14

1.1.4. Tổng hợp phức chất hai nhân dạng [Pt2Cl2(olefin-1H)2]
Phức chất [PtCl(Saf-1H)]2 đã được các tác giả [23] tổng hợp tại khoa
Hóa học – trường ĐHSP Hà Nội bằng cách cho K[PtCl3(Saf)] trong dung môi
etanol – nước tỉ lệ 1 : 10 về thể tích hoặc 1 : 2 về thể tích đồng thời sử dụng
tác nhân AgNO3. Phản ứng xảy ra theo sơ đồ sau:

Theo [24], [29] từ phức chất K[PtCl3(Meug)] với Meug là
metyleugenol bằng các tác nhân đimetylamin, AgNO3, NaHCO3, Na2CO3 tác
giả đã tổng hợp được phức chất hai nhân [Pt2Cl2(Meug-1H)2], ở đó Meug thể

a) Tổng hợp phức chất khép vòng của platin (II) chứa arylolefin và
amin
Khi cho phức chất K[PtCl3(Saf)] tác dụng với piperiđin (Pip), tác giả
[14] không thu được phức chất [PtCl2(Saf)(Pip)] (trong đó platin chỉ phối trí
với safrol qua liên kết C=C của nhánh allyl), mà sản phẩm là [PtCl(Saf1H)(Pip)] (trong đó safrol tách 1 nguyên tử H và phối trí với platin qua nối
đôi C=C của nhánh allyl và nguyên tử C5) với hiệu suất rất là thấp, khoảng
20% [13].


17

Điều đáng chú ý là safrol lúc đầu chỉ có dung lượng phối trí 1 nhưng
sản phẩm phản ứng lại có dung lượng phối trí 2.
Khi cho phức chất K[PtCl3(olefin)] với olefin là safrol, Ankeug,
eugenol tác dụng với 8-hiđroxyquinolin, axit quinaldic, etilendiamin các tác
giả [31], [33] thu được sản phẩm phức khép vòng trong đó amin thể hiện dung
lượng phối trí 2.
Đặc biệt, khi cho Aceug tác dụng với muối Zeise trong dung môi nbutanol ở nhiệt độ 75 ÷ 800C, các tác giả [20] không thu được K[PtCl3
(Aceug)] mà lại thu được phức chất đơn nhân khép vòng. Trong đó, phối tử
Aceug vừa bị este hóa vừa thể hiện dung lượng phối trí 2.

Theo [20], [23], [24] khi cho các amin (Am): piperidin, piridin, anilin,
đimeylamin, metylamin, đietylamin... tác dụng với phức chất khép vòng 2
nhân thu được sản phẩm đơn nhân khép vòng. Ví dụ cho phức chất khép vòng
2 nhân của axit eugenoxyaxetic và ankyleugenoxyaxetat tác dụng với amin,
phản ứng xảy ra theo sơ đồ:


18


Tác giả [37] dự kiến cơ chế tách hidro của nhóm metyl trong phản ứng của
phức chất [Pt( -Cl)Cl(PR3)]2 (R = Et, Ph, (p-toluidin) với 8-metylquinolin (mq)
như ở hình 1.3.

Hình 1.3. Cơ chế tách hidro của 8-metylquinolin trong phức Pt(II)
1.1.6. Hoạt tính kháng tế bào ung thư của phức chất Pt(II)
Platin và hợp chất của nó được biết đến với nhiều ứng dụng thực tiễn


21

như xúc tác, điện cực,… nhưng điều quan trọng hơn cả đó là phức chất của
Pt(II) được sử dụng rộng rãi trong quá trình điều trị hàng loạt bệnh ung thư.
Các nhà khoa học đã chỉ ra cơ chế hoạt động của các thuốc platin như sau: khi
thâm nhập vào tế bào ung thư, một hoặc hai phối tử sẽ “ra đi’’ để Pt(II) liên
kết chặt chẽ với nitơ của bazơ Guanin trong ADN tạo liên kết chéo giữa hai
chuỗi ADN hoặc các liên kết ngang giữa các bazơ nitơ gần nhau, từ đó ngăn
cản hoạt động sao chép của ADN (hình 1.4).

Hình 1.4: Cơ chế gây độc tính cho các tế bào ung thư của Cisplatin
Cho đến nay đã có ba thế hệ thuốc với hoạt chất là phức chất của
platin(II) được sử dụng rộng rãi trên thế giới trong việc điều trị nhiều bệnh
ung thư khác nhau ở người với tên thương phẩm là Cisplatin, Cacboplatin và
Oxaliplatin.

Hình 1.5: Cấu trúc của một số phức chất platin có hoạt tính ức chế tế bào ung
thư cao.
Cis-[Pt(NH3)2Cl2] với tên thương phẩm là Cisplatin hay còn gọi là
Platinol được biết đến với công dụng điều trị ung thư ở nhiều bộ phận khác