BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU

BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO
HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chủ nhiệm đề tài : Bùi Thu Hương
Cơ quan chủ quản : Bệnh viện Bạch Mai
Nơi thực hiện

: Khoa Huyết học _Truyền máu

Hà Nội năm 2017
BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHOA HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU


BÁO CÁO NGHIỆM THU ĐỀ TÀI CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM
CỦA BỆNH NHÂN LƠ-XÊ-MI CẤP TIỀN TỦY BÀO CO
HỘI CHỨNG RETINOID TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Những người thực hiện:
Bùi Thu Hương, Trần Thị Kiều My, Đinh Thị Thu Thủy


LXMC

: Lơ xê mi cấp

LXMCTTB

: Lơ xê mi cấp tiền tủy bào

LBHT

: Lui bệnh hoàn toàn

NPM1-muta

: Nucleophosmin 1- mutation

NST

: Nhiễm sắc thể

PML/ RAR α

: Promyelocytic leukemia gene/ retinoic acid receptor alpha

PT

: Prothrombin time (thời gian prothrombin)

RAS


1.1. KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP
TIỀN TỦY BÀO...................................................................................2
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................2
1.1.2. Dịch tễ học........................................................................................2
1.1.3. Sinh bệnh học...................................................................................2
1.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG.................................3
1.2.1. Lâm sàng..........................................................................................3
1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng.....................................................................3
1.3. ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG..........................................................................6
1.4. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA........................................................7
1.4.1. Tác động lên biệt hóa tế bào ............................................................7
1.4.2. Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMC tiền
tủy bào...............................................................................................8
1.5. HỘI CHỨNG RETINOID .....................................................................8
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............12
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU..............................................................12
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn........................................................................12
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................12
2.2. MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU..........................................................12
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........................................................13
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu........................................................................13
2.3.2. Mẫu nghiên cứu..............................................................................13
2.3.3. Nội dung và biến số nghiên cứu.....................................................13
2.3.4. Các tiêu chuẩn đánh giá..................................................................13
2.3.5. Phác đồ điều trị...............................................................................15


2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU.....................................................15
2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC...............................................................................16
2.6. QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU...............................................................16

Bảng 3.3. Vị trí xuất huyết của nhóm nghiên cứu...........................................21
Bảng 3.4. Vị trí gặp hội chứng thâm nhiễm....................................................22
Bảng 3.5. Các biểu hiện của hội chứng retinoid.............................................22
Bảng 3.6. Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi..................................................23
Bảng 3.7. Phân lớp số lượng bạch cầu ...........................................................24
Bảng 3.8. Phân lớp số lượng tiểu cầu..............................................................24
Bảng 3.9. Đánh giá số lượng tế bào tủy xương...............................................25
Bảng 3.10. Giá trị trung bình của một số chỉ số đông máu.............................25
Bảng 3.11. So sánh các rối loạn đông máu gặp ở 2 nhóm bệnh nhân.............26
Bảng 3.12. Tỷ lệ gặp DIC................................................................................27
Bảng 3.13. Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể gặp trong nhóm nghiên cứu.....27
Bảng 3.14. Tỷ lệ có gen PML/RAR của nhóm nghiên cứu..........................28
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ về giới của các nghiên cứu........................................32
Bảng 4.2. So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân qua các nghiên cứu...........33
Bảng 4.3. Tỷ lệ bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu.................................34
Bảng 4.4. So sánh thời gian xuất hiện RAS qua các nghiên cứu....................35
Bảng 4.5. So sánh tình trạng thiếu máu qua các nghiên cứu...........................36
Bảng 4.6. Biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu.....37
Bảng 4.7. Nồng độ hemoglobin trung bình qua các nghiên cứu.....................39
Bảng 4.8. So sánh tỷ lệ rối loạn đông máu qua các nghiên cứu......................41


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ giới tính của nhóm nghiên cứu..........................................18
Biểu đồ 3.2. Phân nhóm tuổi của bệnh nhân...................................................19
Biểu đồ 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoid.......................................19
Biểu đồ 3.4. Diễn biến số lượng bạch cầu trong quá trình điều trị.................29
Biểu đồ 3.5. Diễn biến số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị...................30
Biểu đồ 3.6. Diễn biến nồng độ D-dimer trong quá trình điều trị...................31


1.1. KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIỀN
TỦY BÀO

1.1.1. Định nghĩa
Lơxêmi cấp (LXMC) là một bệnh lý ác tính đơn dòng của tổ chức sinh
máu tại tủy xương, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một
hay nhiều dòng tế bào non ác tính. Các tế bào ác tính này nhanh chóng lấn át
việc sinh sản các tế bào máu bình thường và sẽ gây những rối loạn trầm trọng
làm tổn thương toàn cơ thể.
LXMC tiền tủy bào là thể mà các tế bào ác tính là các tiền tủy bào tăng
sinh hạt đặc hiệu hay nói cách khác là các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng
thành một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào.
1.1.2. Dịch tễ học
LXMC tiền tủy bào chiếm 5-15% trong tất cả các bệnh bạch cầu dòng tủy.
Tại Mỹ hàng năm có khoảng 30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp được chẩn
đoán. Khoảng 1.000 trong số này là bệnh LXMC tiền tủy bào. Tỷ lệ mắc bệnh
bạch cầu cấp tiền tủy bào ở nam và nữ là như nhau. Độ tuổi trung bình khởi
phát của bệnh khoảng 40 tuổi, ít gặp trẻ em dưới 10 tuổi cũng như người cao
tuổi [1-2].
Tại Việt Nam, nghiên cứu một vài năm gần đây cũng cho thấy tỷ lệ
LXMC tiền tủy bào trong số những bệnh nhân LXMC là 11% với tuổi mắc
bệnh khá trẻ, trung bình 30-40 tuổi [3-4].
1.1.3. Sinh bệnh học
Chuyển đoạn t(15;17) và gen kết hợp PML/RAR gặp >95% các bệnh
nhân LXMC thể M3 được cho là đóng vai trò chính trong cơ chế bệnh sinh

2


của bệnh. RAR là gen mã hóa cho retinoic acid receptor . Kết quả của gen


nặng, số lượng tiểu cầu giảm động học theo diễn biến của DIC, số lượng bạch
cầu thường không cao (phần đông là dưới 5G/l) nên dễ bỏ sót chẩn đoán nếu
không quan sát kỹ tiêu bản máu.
Tế bào học tủy xương và hóa học tế bào là xét nghiệm quan trọng quyết
định chẩn đoán của bệnh nhân và điều trị trước cả khi có kết quả gen do tính
chất cấp tính của bệnh. Ở thể M3, đại đa số các tế bào có nhân trong tủy
xương (30-90%) là các TTBAT. Các tiền tủy bào này có đường kính khoảng
15-20m với bào tương rộng vừa phải, chứa đầy các hạt đặc hiệu đôi khi trùm
kín lên nhân, các hạt ưa azua này lớn hơn, thô và bắt màu thuốc nhuộm sậm
hơn so với các tiền tủy bào bình thường. Một số tế bào có rất nhiều thể Auer
được gọi là faggot cell. Các tế bào này cho phản ứng rất mạnh với MPO,
soudan đen. Chính vì hình thái đặc biệt này mà nhuộm Giemsa cũng đã có thể
xác định được bệnh [8]. Biến biến thể M3v, gọi là thể vi hạt, chiếm 20-25%
LXMC tiền tủy bào, có hình thái học của các TTBAT tương đối giống
monoxit với bào tương xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân cuộn và
không rõ hạt nhân nên dựa trên tiêu bản nhuộm Giemsa có thể nhầm với thể
M4, M5. Lúc này việc chẩn đoán cần dựa vào hóa học tế bào (vì chúng vẫn có
tính phản ứng bắt màu mạnh với MPO và soudan đen) và xét nghiệm gen
(chuyển đoạn gen đặc trưng PML/RAR).
* Di truyền tế bào
- Chuyển đoạn t(15;17) và gen PML/RAR:
Hầu hết các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào (>95%) đều có chuyển đoạn
NST đặc trưng t(15;17). Do tính phổ biến của nó mà chuyển đoạn này giờ đây
đã được xem như yếu tố chẩn đoán xác định bệnh. Chuyển đoạn này sẽ tạo ra
gen kết hợp giữa gen RAR (retinoic acid receptor) với gen PML tạo nên
PML/RARα. Chuyển đoạn NST t(15;17) đã làm mất chức năng bình thường

4




đoán hoặc theo dõi điều trị [11-13].
1.3. ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG

Phác đồ APL2000 chia bệnh nhân theo nhóm tuổi và số lượng bạch cầu:
Với BN dưới 60 tuổi có số lượng bạch cầu dưới 10G/l sẽ dùng ATRA
45mg/m2 da tới lui bệnh hoàn toàn. Daunorubicin 60mg/m2 da/ngày trong 3
ngày và có thể dùng kèm ARA-C 200mg/m2 da/ngày trong 7 ngày hoặc chỉ
dùng daunorubicin đơn độc.
Nhóm bệnh nhân 60 tuổi với số lượng bạch cầu 10G/l sẽ được điều trị
như nhóm có dùng Ara-C nhưng tăng liều lên 2g/m2 da/12h trong 5 ngày với
bệnh nhân60 với số lượng bạch cầu

7


biệt hóa và chết theo chương trình (PCD-programmed cell death) [16, 18].
1.4.2. Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu trong LXMC tiền
tủy bào
ATRA có tác dụng lên hệ đông máu thông qua quá trình tác động lên các
TTBAT, tế bào nội mạc và bạch cầu mono [19].
Như vậy ATRA tác động lên toàn bộ hệ thống đông máu thông qua nhiều
phương thức khác nhau, do đó giải quyết nhanh chóng rối loạn đông máu
trong LXMC tiền tủy bào. Các nghiên cứu lâm sàng cũng cho thấy thời gian
phục hồi đông máu ở những bệnh nhân điều trị bằng ATRA ngắn hơn so với
những bệnh nhân chỉ điều trị bằng hóa chất [6, 20-21].
1.5. HỘI CHỨNG RETINOID (RAS)

RAS được biết đến là một biến chứng đe dọa tính mạng ở bệnh nhân
LXMC tiền tủy bào được điều trị tấn công bằng ATRA, biến chứng này không
bao giờ xảy ra trong quá trình điều trị duy trì bệnh.
Hội chứng này lần đầu được Frankel và cộng sự mô tả lần đầu vào năm
1992 như những triệu chứng đơn lẻ có liên quan đến điều trị bằng ATRA. 9
trong số 35 bệnh nhân được điều trị tấn công bằng ATRA với liều 45mg/m2 da
hàng ngày đã xuất hiện triệu chứng đầu tiên là sốt và suy hô hấp, các triệu
chứng khác là tăng cân, phù nề chi dưới, tràn dịch màng tim và màng phổi, hạ
huyết áp không rõ nguyên nhân. Sự khởi đầu của phức hợp triệu chứng này
xuất hiện từ ngày thứ 2 đến ngày 21 tính từ khi bắt đầu điều trị [22].
Theo Frankel và cộng sự, chẩn đoán chắc chắn có mặt RAS được thành
lập trên lâm sàng bởi sự hiện diện của ít nhất ba trong số những dấu hiệu sau
đây: tăng cân, suy hô hấp, sốt không rõ nguyên nhân, thâm nhiễm phổi kẽ,
tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim [23]. Dựa theo tiêu chuẩn trên, bệnh

dòng tủy, tăng bộ lộ ICAM-1(integrin intercellular adhesion molecule 1).
Luesink khi nuôi cấy các tế bào tiền tủy bào dòng NB4 đã thấy có sự tăng bộc
lộ khá nhiều chemokine và các receptor của chúng, điều này cho thấy có thể
chính các chemokine là nguyên nhân châm ngòi cho RAS [26].

9


Hình 1.1. Minh họa cơ chế xâm nhập bạch cầu hạt trưởng thành vào phổi
ở bệnh nhân LXMCTTB có RAS [24]
Gần đây, Marasca và cộng sự đã nghiên cứu tình trạng đột biến FLT3
trong một hàng loạt các bệnh nhân APL, và thấy rằng bệnh nhân ITD + đã
tăng biểu hiện của các gen điều tiết đông máu (CD97, PTX3, H963) và kết
dính tế bào (AMIGO2, LGALS 1-2) cho thấy vai trò cho FLT3-ITD trong sự
phát triển của RAS trong quá trình khởi phát [27].
Cho đến nay cũng có khá nhiều các công trình nghiên cứu về RAS nhưng
phần lớn là của các tác giả nước ngoài. Tại Hội nghị thường niên lần thứ 33
của Hội Huyết học, tháng 12 năm 1991 của Mỹ, Frankel và cộng sự công bố
một nghiên cứu trên 35 bệnh nhân LXMCTTB bằng ATRA cho thấy 9 trong
số 35 bệnh nhân phát triển một hội chứng bao gồm chủ yếu là sốt và suy hô
hấp. Dấu hiệu nổi bật khác bao gồm tăng cân,phù 2 chi dưới, tràn dịch màng
phổi hoặc màng ngoài tim, hạ huyết áp và suy thận. Sự khởi đầu của phức hợp
triệu chứng này xảy ra 2-21 ngày sau khi bắt đầu điều trị. 3 trong số 9 trường
hợp này tử vong. khám nghiệm tử thi trong hai bệnh nhân cho thấy thâm
nhiễm kẽ với trưởng thành tế bào dòng tủy. Sáu bệnh nhân khác sống sót đạt

10


lui bệnh hoàn toàn (5 bệnh nhân điều trị ATRA đơn độc, 1 bệnh nhân dùng

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu là 11 bệnh nhân có RAS trong 36 bệnh nhân
LXMCTTB được điều trị tại khoa Huyết học -Truyền máu bệnh viện Bạch
Mai, đáp ứng các tiêu chuẩn sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
- Chẩn đoán xác định lơxêmi cấp tiền tủy bào lần đầu theo tiêu chuẩn FAB [29],
[8]; thời gian chẩn đoán từ tháng 1/ 2013 đến tháng 8/2017
- ≥16 tuổi
- Chưa được điều trị bằng hóa chất trước đó
- Không có chống chỉ định về điều trị hóa chất
- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trư
Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội/ ngoại khoa khác chống chỉ định điều trị
hóa chất.
Bệnh nhân được chẩn đoán LXMCTTB trên nền rối loạn sinh tủy hoặc
thứ phát sau điều trị một bệnh lý ung thư khác.
25 bệnh nhân không có RAS được xếp vào nhóm đối chứng so sánh.
2.2. MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU

- Máu ngoại vi của bệnh nhân để làm huyết đồ, xét nghiệm sinh hóa máu,
xét nghiệm đông máu thời điểm chẩn đoán và theo dõi hàng ngày trong quá
trình điều trị.

12


- Dịch tủy xương của bệnh nhân: 0,5ml để làm xét nghiệm huyết tủy đồ

P.A.S
âm tính hoặc dương tính lan tỏa
MPO
dương tính mạnh
Sudan đen
dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu
dương tính mạnh
Esterase không đặc hiệu có ức chế NaF
dương tính mạnh
2.3.4.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng retinoic acid [23]
Theo Frankel và cộng sự năm 1992, chẩn đoán chắc chắn có mặt RAS
được thành lập trên lâm sàng bởi sự hiện diện của ít nhất ba trong số những
dấu hiệu sau đây:
- Tăng cân,
- Suy hô hấp,
- Sốt không rõ nguyên nhân,
- Thâm nhiễm phổi kẽ,
- Tràn dịch màng phổi hoặc màng ngoài tim
Bệnh nhân có 3 hoặc nhiều hơn các dấu hiệu hoặc triệu chứng trên được
chẩn đoán là có RAS
Tiêu chuẩn loại trừ:
- Sốt do nhiễm trùng,
- Sốc nhiễm khuẩn
- Viêm phổi
- Xuất huyết phổi
- Suy tim
2.3.4.3. Tiêu chuẩn đánh giá DIC
- Sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác của ISTH
2001 sửa đổi [30],[31]: Nếu tổng≥5 điểm: DIC rõ ràng

< 1 g/l

1
2
0
2
3
0
1
2
0
1

2.3.5. Phác đồ điều trị
- Điều trị tấn công áp dụng theo Ades 2006[32] :
+ Nhóm nguy cơ cao: (phác đồ ATRA+3+7)
 Daunorubicin: 45-50 mg/m2 da: ngày 1-4.
 Cytarabin: 100-200 mg/m2 da: ngày 1-7.
+ Nhóm nguy cơ trung bình hoặc nguy cơ thấp: (phác đồ ATRA+3)
 Daunorubicin: 45-50 mg/m2 da : ngày 1-4.
+ Phối hợp ATRA liều 45 mg/m2 da uống: từ ngày 1 cho đến lúc lui bệnh
hoàn toàn (tối đa là 90 ngày).
2.4. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Thu thập, xử lý các số liệu trung bình, độ lệch, trung vị, giá trị lớn nhất,
nhỏ nhất, so sánh sự chênh lệch có ý nghĩa thống kê giữa 2 biến bằng chương
trình SPSS 16.0.

2.5. ĐẠO ĐỨC Y HỌC



Chẩn đoán xác định LXMCTTB
ddssLXMCTTBNbÖnhLXMCTT
Lập hồ sơ nghiên cứu

Theo dõi điều trị

BN có RAS

Bệnh nhân không có RAS
RAS

Thu thập số liệu

Phân tích và xử lý số liệu

17


Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHOM NGHIÊN CỨU

Trong 5 năm từ 2013 đến 2017, có 40 trường hợp bệnh nhân mới mắc
LXMCTTB được chẩn đoán tại khoa Huyết học-Truyền máu Bệnh viện Bạch
mai, 36 bệnh nhân đồng ý điều trị phác đồ có ATRA. 11 trong số 36 bệnh
nhân này có xuất hiện RAS trong quá trình điều trị
3.1.1. Tỷ lệ nam/nữ