1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, bệnh tim mạch vẫn là nguyên nhân gây tử vong và tàn phế hàng
đầu tại các quốc gia phát triển. Tại các nước đang phát triển, bệnh cũng có xu
hướng gia tăng. Dù có nhiều phương pháp điều trị hữu hiệu nhưng tử vong do bệnh
tim mạch vẫn còn cao, chiếm 34,2% số tử vong chung trên toàn thế giới mỗi năm
[1]. Theo Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ, cứ mỗi 1 trong 3 người Mỹ trưởng thành có
bệnh tim thiếu máu cục bộ, 16,8 triệu người với bệnh mạch máu ngoại biên, 6,5
triệu người bị đột quỵ thiếu máu cấp [47]. Năm 2005, có 35% bệnh nhân bệnh tim
thiếu máu cục bộ tử vong do mọi nguyên nhân. Ở những bệnh nhân có hội chứng
mạch vành cấp, tỷ lệ tử vong trong cộng đồng là 3% - 5% ở thời điểm 30 ngày và
5% - 8% ở thời điểm 6 tháng sau [47]. Và theo ước tính của WHO, khoảng 17 triệu
người chết vì bệnh tim mạch mỗi năm [110], trong đó bệnh mạch vành chiếm 7,1
triệu trường hợp tử vong.
Tại Việt Nam, theo thống kê của Viện Tim Mạch Việt Nam, tỷ lệ bệnh động
mạch vành tăng dần trong những năm gần đây. Trong các năm 1994, 1995, 1996, tỷ
lệ này lần lượt là 3,4%, 5,0% và 6,0%; đến năm 2003 tỷ lệ này là 11,2%, năm 2005
là 18,8% và năm 2007 lên đến 24% [15].
Can thiệp động mạch vành qua da (Percutaneous Coronary Intervention-PCI)
được xem như một chiến lược tái lưu thông mạch máu hiệu quả của bệnh mạch
vành từ năm 1977. Ưu điểm của phương pháp này đã làm cho số lượng thủ thuật
PCI mỗi năm gia tăng đáng kể. Có khoảng 1.2 triệu ca PCI được thực hiện mỗi năm
ở Mỹ và khoảng 2 triệu ca /năm trên toàn thế giới [92]. Số liệu cũng cho thấy số ca
PCI tăng gấp 5 lần sau mỗi thập kỷ. So với điều trị nội khoa, PCI đã chứng tỏ giảm
tỷ lệ biến chứng ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp hay cơn đau thắt ngực
không ổn định nguy cơ cao, cũng như làm giảm mức độ đau ngực và cải thiện chất
lượng cuộc sống ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định. Tuy nhiên không phải tái thông
mạch xong là giải quyết được tất cả và bệnh nhân không cần phải theo dõi điều trị
gì [6].
Cho tới gần đây, phối hợp Clopidogrel với Aspirin được xem là chuẩn mực

chứng vành cấp có can thiệp mạch qua da được sử dụng thuốc
Ticagrelor và Clopidogrel.
2. So sánh tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của Ticagrelor và
Clopidogrel dựa trên một số chỉ số xét nghiệm đông máu.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. ẢNH HƯỞNG CỦA SỰ LÃO HÓA TRÊN HỆ TIM MẠCH
1.1.1. Sự dày lên của lớp áo trong mạch máu
Các thay đổi liên quan tới tuổi về đặc tính của động mạch có thể làm gia tăng
bệnh tim mạch theo hàm số mũ. Các nghiên cứu cắt ngang ở người cho thấy dày và
dãn thành mạch là những thay đổi cấu trúc nổi bật xảy ra ở những động mạch có tính
đàn hồi lớn trong lúc lão hóa [72]. Khảo sát các trường hợp tử thiết cho thấy thành
động mạch chủ dày lên theo tuổi chủ yếu là ở lớp áo trong ngay cả ở những dân số có
tỷ lệ mắc xơ vữa động mạch thấp [106]. Các phương pháp đo lường không xâm lấn
trong bối cảnh một vài nghiên cứu về dịch tễ học cho thấy sự dày lớp áo trong thành
động mạch cảnh gia tăng gần 3 lần giữa tuổi 20 và 90.
Người ta cũng chưa thống nhất về sự gia tăng độ dày lớp áo trong cùng với sự
lão hóa ở người được biểu hiện trong giai đoạn sớm của xơ vữa động mạch. Do vậy, sự
dày quá mức lớp áo trong theo tuổi có thể tiên đoán bệnh ĐMV yên lặng. Từ đó, bệnh
ĐMV yên lặng sẽ tiến triển tới bệnh ĐMV có triệu chứng lâm sàng, và không có gì
phải ngạc nhiên khi gia tăng độ dày lớp áo trong có thể tiên đoán bệnh tim mạch lâm
sàng trong tương lai. Một số nghiên cứu về dịch tễ học mà bước đầu chưa loại trừ được
bệnh tim mạch tiềm ẩn đã cho thấy sự gia tăng độ dày lớp áo trong thành mạch là một
chỉ số độc lập cho biến cố tim mạch trong tương lai [50].
1.1.2. Động mạch vành tim ở người cao tuổi
Cùng với sự lão hóa, ĐMV có khuynh hướng dãn và xoắn nhiều hơn có thể

có thể có một hoặc nhiều nhánh chéo. Trong 80% trường hợp, LAD chạy vòng ra
tới mỏm tim. LAD nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 20 0 - chân 300; chếch phải
100 -đầu 400; chếch trái 300 - đầu 300; chếch trái 500 - chân 300. LCX bắt nguồn từ
chỗ phân nhánh của LM đi xuống theo rãnh nhĩ thất trái, thường có từ 1 tới 3 nhánh
bờ. LCX nhìn rõ ở các tư thế chụp: chếch phải 300, chếch phải 200-chân 300 chếch trái 100
- đầu 400. Trong trường hợp đặc biệt LAD và LCX xuất phát từ hai thân riêng biệt ở ĐM
chủ, khi đó hầu như không có thân chung ĐMV trái.


5

Hình 1.1. Hình ảnh ĐMV trái qua chụp mạch vành có cản quang
“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].
1.2.1.2. ÐMV phải (RCA):
Từ xoang vành đi vào rãnh liên nhĩ phải tới mỏm tim. RCA có các nhánh
chính: Động mạch nón, động mạch nút xoang nhĩ, động mạch liên thất sau. Khi RCA
chiếm ưu thế, nó cho ra nhánh xuống sau chạy trong rãnh liên thất sau rồi phân ra
những nhánh vách nuôi phần dưới vách liên thất. Sau khi cho nhánh xuống sau,
RCA tiếp tục chạy trong rãnh nhĩ thất và có tên gọi là đoạn sau bên, cho ra một số
nhánh sau thất trái, tiếp tục cho ra nhánh nhĩ thất nuôi nút nhĩ thất trong 90% các
trường hợp. RCA nhìn rõ ở các tư thế: chếch trái 30◦, chếch phải 30◦, chếch trước
trái 60◦-đầu 25◦. Thuật ngữ chiếm ưu thế (trội) chỉ ĐMV nào cho ra nhánh xuống
sau và nhánh nuôi thành sau thất trái. RCA chiếm ưu thế trong 85% trường hợp,
LCX chiếm ưu thế trong 8% trường hợp và 7% trường hợp là cân bằng: RCA tận
cùng bằng nhánh xuống sau, còn LCX sẽ cho nhánh nuôi thành sau thất trái.

Hình 1.2. Hình ảnh ĐMV phải qua chụp mạch vành có cản quang
“Nguồn: Lincoff AM, 1997” [77].
1.2.2. Sinh lý tưới máu của tuần hoàn vành:
Tim co bóp nhịp nhàng, đẩy máu đi nuôi cơ thể, đồng thời tưới máu cho hệ

1.2.3.1. Nguyên nhân hẹp động mạch vành [84]:
Nguyên nhân thường gặp nhất là do cục máu đông xảy ra ở vùng ĐMV đã bị
xơ vữa động mạch, làm giảm tưới máu ĐMV đột ngột. Thường gặp nhất là do mảng
xơ vữa động mạch bị nứt, vỡ hay loét kèm theo cơ địa có yếu tố tăng đông máu, dẫn
đến cục máu đông tạo lập làm nghẽn ĐMV.


7

Một số nguyên nhân hiếm gặp: Tắc ĐMV do thuyên tắc, bất thường bẩm sinh
ĐMV, co thắt ĐMV, một số bệnh hệ thống làm viêm động mạch, chấn thương ĐMV,
bệnh về máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…) và lạm dụng cocain.
Yếu tố nguy cơ bệnh ĐMV:
-

Tuổi (nam > 45, nữ > 55)

-

Tiền sử gia đình có bệnh động vành sớm (nam < 65 tuổi)

-

Tăng huyết áp

-

Hút thuốc lá

-

thể diễn tiến tắc hoàn toàn ĐMV.

-

Giai đoạn 4: đặc trưng bởi sang thương loại IV có biến chứng là cục huyết
khối gây tắc hoàn toàn ĐMV. Biểu hiện lâm sàng là ĐMV cấp.

-

Giai đoạn 5: với sang thương loại Vb hoặc Vc.


8

Cơ chế hình thành mảng xơ vữa động mạch: Rối loạn chức năng nội mạc là
khởi đầu của xơ vữa động mạch. Các tác nhân gây rối loạn chức năng nội mạc: (1)
lực xé của dòng máu, (2) tăng cholesterol huyết tương, (3) các gốc tự do, (4) các sản
phẩm glycat hóa trong đái tháo đường, (5) tăng Homocystein huyết thương, (6) các
phức hợp miễn dịch và tác nhân nhiễm trùng; (7) phối hợp nhiều tác nhân. Hệ quả
là sự tích tụ của lipid và bạch cầu đơn nhân, có thể chia thành 5 giai đoạn:
1. Phần lớn Lipid trong các mảng xơ vữa động mạch có nguồn gốc từ LDL
trong huyết tương xâm nhập vào thành mạch qua lớp nội mạc bị tổn thương hay rối
loạn chức năng.
2. Tất cả các tế bào chính bên trong thành mạch và trong các sang thương xơ
vữa động mạch đều có thể oxy hóa LDL.
3. LDL bị oxy hóa nhẹ bởi tế bào nội mạc kích hoạt sự biểu thị các
Glycoprotein bám dính trên bề mặt tế bào nội mạc thu hút bạch cầu đơn nhân. Sau
khi vào thành mạch, các bạch cầu đơn nhân biến thành đại thực bào. Chúng chuyển
LDL oxy hóa nhẹ thành LDL oxy hóa nhiều, LDL này gắn vào các thụ thể thu dọn
của đại thực bào và đi vào trong đại thực bào biến tế bào này thành tế bào bọt.


Cơn đau thắt ngực/không ổn định thứ cấp, nặng bởi tăng nhu cầu oxy cơ tim
hoặc giảm cung cấp [33]. Ba yếu tố ảnh hưởng đến sự gia tăng nhu cầu oxy
cơ tim là tăng tần số tim, tăng lực co bóp và tăng sức căng thành tâm thu
[19]. Trong đó, quan trọng nhất là sự gia tăng tần số tim. Sự gia tăng nhu cầu
oxy cơ tim chỉ là yếu tố làm nặng dẫn đến sự xuất hiện cơn đau thắt ngực.

1.3. CHẨN ĐOÁN BỆNH HẸP ĐỘNG MẠCH VÀNH:
Các thể lâm sàng đau thắt ngực:
1.3.1. Đau thắt ngực ổn định [53].
- Có cơn đau thắt ngực điển hình xuất hiện khi gắng sức hoặc xúc cảm, đỡ đau
khi nghỉ hoặc dùng thuốc giãn vành
- Điện tâm đồ (ECG): 60% ECG bình thường, ECG trong cơn đau có thể thấy
sự thay đổi với sóng T và đoạn ST
- Chụp MSCT động mạch vành, có giá trị khá chính xác trong chẩn đoán mức
độ tổn thương hẹp cũng như vôi hóa của động mạch vành.
- Nghiệm pháp gắng sức dương tính.
- Siêu âm tim : Đánh giá rối loạn vận động vùng
Bảng 1.1. Đánh giá mức độ đau thắt ngực ổn định theo Hội tim mạch Canada
CCS [74]
Độ
I

Đặc điểm
Khởi phát đau thắt ngực
Những hoạt động thể lực bình Đau thắt ngực chỉ xuất hiện khi hoạt

II

thường không gây đau thắt ngực động thể lực rất mạnh

-

Các biến đổi điện tim trong cơn đau, biến đổi của đoạn ST chênh xuống,
sóng T đổi chiều, ST chênh lên thoáng qua. Có 20% bệnh nhân đau thắt ngực
không ổn định không có biến đổi điện tâm đồ.

-

Men tim không tăng.

-

Siêu âm tim có thể thấy hình ảnh rối loạn vận động vùng.

1.3.3. Cơn đau thắt ngực Prinzmetal [53]:
Do co thắt vành
-

Có thể xảy ra trên mạch vành bình thường

-

Xảy ra khi nghỉ ngơi

-

Lâm sàng giống cơn đau thắt ngực điển hình nhưng trầm trọng hơn

-


máu (đa hồng cầu, đa tiểu cầu,…), bóc tách động mạch chủ lan rộng đến ĐMV, hẹp
van động mạch chủ vôi hóa và lạm dụng cocaine.
Có một tỷ lệ nhỏ NMCT mà ĐMV không bị tổn thương. Có thể do co thắt
kéo dài hoặc huyết khối tự ly giải: thường gặp ở người trẻ, nghiện hút thuốc lá hoặc
có bệnh lý về đông máu [56], [57], [91].
1.3.5.3. Chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp:
Tiêu chuẩn chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp
Theo tiêu chuẩn kinh điển của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, chẩn đoán xác định
NMCT cấp ST chênh lên khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau:
-

Cơn đau thắt ngực điển hình kéo dài > 30 phút.

-

ST chênh lên ≥ 1 mm ở 2 chuyển đạo ngoại biên, hoặc ≥ 2 mm ở ít nhất 2
chuyển đạo trước ngực liên tiếp và/ hoặc blốc nhánh trái mới xuất hiện.

-

Men tim tăng có động học.
Theo Liên hiệp các tổ chức chuyên môn - Ủy ban liên kết Hội Tim Châu Âu/

Trường môn Tim và Hội Tim Hoa Kỳ/ Liên đoàn Tim thế giới/ Tổ chức y tế thế giới
(ESC/ACC/AHA/WHF/WHO) đã đưa ra bảng tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT mới
(bảng 1.2 và 1.3) [9], [29], [27], [68], [101].
Bảng 1.2. Định nghĩa NMCT cấp được sửa đổi.
Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây
Chẩn đoán NMCT cấp, tiến triển hay gần đây nếu thoả một trong các tiêu chuẩn sau:
-

1.3.5.4. Biểu hiện lâm sàng nhồi máu cơ tim cấp ở bệnh nhân cao tuổi:
Chẩn đoán cần nhanh chóng, chính xác là bắt buộc khi đánh giá các bệnh
nhân cao tuổi nghi ngờ bị NMCT cấp. Đánh giá bệnh nhân ban đầu bao gồm hỏi
bệnh sử, thăm khám, điện tâm đồ, cố gắng thực hiện trong 10 phút đầu. Biểu hiện
lâm sàng của NMCT cấp có thể không điển hình ở người cao tuổi nên thường chẩn
đoán bị chậm trễ, do đó ảnh hưởng đáng kể đến điều trị tái tưới máu và tiên lượng
bệnh. Trong một vài trường hợp bệnh nhân cao tuổi NMCT bị chẩn đoán sai. Có ít
nhất 25% tất cả trường hợp NMCT cấp không được chẩn đoán (Framingham
cohort) và tăng lên 60% ở người trên 85 tuổi. Nguyên nhân hoặc là do bệnh nhân
không có triệu chứng hoặc là triệu chứng này không được ghi nhận [34], [58].
Tỷ lệ bệnh nhân NMCT có đau ngực giảm theo tuổi,
19,3

Nguồn: Limacher MC, 1992 [76]; Yoshikawa TT, 2002 [114]; Michael WR, 2006” [82].
1.3.5.5. Điện tâm đồ:
Hình ảnh điện tâm đồ (ECG) kinh điển của NMCT cấp bao gồm đoạn ST
chênh lên ít nhất 1-2mm ở ≥ 2 chuyển đạo kề nhau tương ứng với vùng phân bố của
nhánh ĐMV thủ phạm (ví dụ DII, DIII, aVF), và sau đó là sóng T đảo và sóng Q
bệnh lý xuất hiện [102].
1.3.5.6. Các chất đánh dấu tim trong chẩn đoán NMCT cấp:
Với những trường hợp NMCT yên lặng cũng như điện tâm đồ khó chẩn đoán,
các chất đánh dấu tim có vai trò chủ yếu để giúp chẩn đoán hay loại trừ NMCT. Các
chất đánh dấu tim kinh điển như Myoglobin, Creatine Kinase, CK-MB, AST và LDH
không hoàn toàn chuyên biệt cho tim. Do đó, từ đầu thập kỷ 90, với sự ứng dụng chất
đánh dấu tim mới - Troponin I hoặc Troponin T- protein cấu trúc trong tế bào cơ tim,
và gần đây là Troponin T có độ nhạy cao (Troponin T- hs) - đã giúp gia tăng độ nhạy
cảm cũng như độ chuyên biệt trong chẩn đoán tổn thương cơ tim.
Bảng 1.5. Các chất đánh dấu tim cho chẩn đoán NMCT cấp.


14

CK – MB
LDH
Troponin T
Troponin I
Myoglobin

Thời gian bắt Thời gian có
đầu biến đổi
giá trị cao

hiệu
(%)
92 – 100
--74 – 96
93 – 99
77 – 95

Chú thích: CK-MB, Creatine kinase-myocardial band; LDH; Lactatedehydrogenase.
“Nguồn: Yoshikawa TT, 2002” [114]
1.3.5.8. Điều trị nhồi máu cơ tim cấp ở người cao tuổi:
Bệnh cảnh chung:
Theo khuyến cáo ACC/AHA, quyết định điều trị nên phản ánh qua tình trạng
sức khỏe chung, bệnh tật đi kèm, tình trạng nhận thức và kỳ vọng sống. Mặc dù tuổi
tác là yếu tố không thể thay đổi được và quan tâm đến các suy giảm đi kèm như
thiếu máu, bệnh thận mạn, suy yếu, mất chức năng, rối loạn nhận thức. Suy giảm
khả năng dự trữ cơ quan, thay đổi tình trạng sinh lý và nhận thức sẽ ảnh hưởng đến
biểu hiện, điều trị và hồi phục của bệnh nhân. Như đã biết “suy yếu” (frailty) được
mô tả là suy giảm khả năng dự trữ sinh lý và sức mạnh cơ. Do đó cần phân biệt suy
yếu với bệnh lý tim mạch, mất chức năng hay bệnh phối hợp. Có khoảng 6,9%
người >65 tuổi bị suy yếu; lứa tuổi từ 75-79 là 9,5% và 80-84 tuổi là 16,3% và ≥85
tuổi là 25%. Với bệnh cảnh đi kèm như đái tháo đường, tăng huyết áp… thì người
cao tuổi suy yếu sẽ bị rối loạn hệ thống viêm làm tăng chất chỉ điểm như CRP, IL-6.
Mục tiêu điều trị trong giai đoạn cấp:
- Sàng lọc các bệnh nhân có chỉ định điều trị tái tưới máu.
- Giảm đau
- Giảm nhu cầu và tăng cung cấp Oxy cho cơ tim.
- Chẩn đoán và điều trị kịp thời các biến chứng nguy hiểm như tụt huyết áp,
phù phổi, rối loạn nhịp tim.
* Điều trị tái tưới máu
Nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên:

[35], [93]. Một phân tích tổng hợp trên 28.896 bệnh nhân từ thử nghiệm GISSI-1 và
ISIS-2 cho thấy điều trị tiêu sợi huyết có liên quan tới lợi ích sống còn ở bệnh nhân
cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên [44]. Theo khuyến cáo của ACC/AHA, tiêu sợi


16

huyết nên được dùng cho người cao tuổi bị NMCT cấp ST chênh lên trong trường
hợp không có chống chỉ định và nếu PCI không được thực hiện ngay [29].
Cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không có đoạn ST chênh
lên:
Chiến lược can thiệp sớm so với điều trị bảo tồn:
Đối với cơn đau thắt ngực không ổn định và NMCT cấp không ST chênh lên,
điều trị tùy thuộc vào nguy cơ của bệnh nhân và có thể chia thành chiến lược điều
trị can thiệp sớm hoặc điều trị bảo tồn. Chiến lược điều trị can thiệp sớm là thông
tim thường quy trong vòng 48 giờ kể từ lúc nhập viện. Chiến lược điều trị bảo tồn
được chuyển thành điều trị can thiệp sớm khi có sự hiện diện của test dương tính
hoặc triệu chứng thiếu máu cơ tim tái phát [21], [22]. Khuyến cáo của ACC/AHA
đề nghị một chiến lược điều trị can thiệp sớm ở bệnh nhân bị HCVC có nguy cơ
cao. Sau khi cân nhắc kỹ, chiến lược điều trị can thiệp sớm cho thấy được lợi ích
tuyệt đối và tương đối lớn hơn ở bệnh nhân cao tuổi so với những bệnh nhân trẻ
tuổi, mặc dù có nguy cơ cao liên quan tới xuất huyết nặng.
* Điều trị nội khoa:
Điều trị ban đầu bệnh nhân cao tuổi NMCT cấp nhằm giảm bớt đau ngực,
khó chịu và điều trị các biến chứng bao gồm hạ huyết áp, rối loạn nhịp tim và suy
tim cấp. Điều trị ban đầu bao gồm bổ sung oxy thường qui; tiêm tĩnh mạch morphin
sulfat. Nitroglycerin có tác dụng giảm đau ngực được dùng dạng dưới lưỡi, dán qua
da hoặc truyền tĩnh mạch, ngoài ra, ở một số nghiên cứu [114] đã chứng minh có sự
cải thiện và giảm nhu cầu oxy cơ tim. Theo các khuyến cáo gần đây của Trường
Môn Tim/ Hội Tim Hoa Kỳ/ Hội Tim châu Âu (ACC/AHA/ESC) trong điều trị

PROSTACYCLIN

THROMBOXAN

(+)

ATP
ATP

(-)

Adenylate
Adenylate
cyclase
cyclase
AMP
AMP
vòng
vòng
Phospho - diseterase

NGƯNG TẬP TIỂU CẦU
NGƯNG TẬP TIỂU CẦU

Chú thích:
(+) Thúc đẩy, xúc tác
(-) Ức chế

AMP
AMP

thương, tiểu cầu dính vào bằng 2 đường: Ðầu tiên, tiểu cầu bám dính với yếu tố von
Willebrand được phóng thích từ nội mạc. Thứ đến, tiểu cầu gắn dính với các sợi
collagen được phơi bầy từ các lớp sâu hơn của nội mạc thành mạch bị tổn thương.
- Thụ thể tiểu cầu và hoạt hóa: Sau khi bám dính, tổn thương bề ngoài tiểu
cầu, làm hoạt hóa các thụ thể tiểu cầu glycoprotein GP IIb/IIIa. Các thụ thể này giúp
hoạt hóa tiểu cầu bằng cách phóng thích calcium từ mô lưới nội bào tương


19

(endoplasmic reticulum) và cho phép yếu tố Von Willebrand (một protein có khối
lượng phân tử cao) nối kết các thụ thể với nhau và làm tăng kết dính tiểu cầu.
- Kết dính tiểu cầu: Nhiều chất trung gian như collagen, ADP, thromboxan
A2, thrombin, epinephrin hoặc serotonin kích thích sự thành lập inositol triphosphat
(IP3). Thromboxan A2, tổng hợp từ thành mạch bị tổn thương, ức chế sự thành lập
AMP vòng là chất kìm hãm sự sản xuất IP 3. IP3 huy động calcium từ mô lưới nội
bào tương làm nồng độ calcium trong tiểu cầu tăng lên gây nên sự kích hoạt actin
và myosin tiểu cầu làm tiểu cầu co lại. Khi tiểu cầu co lại, các thụ thể glycoprotein
GP IIb/IIIa được lộ ra, đây là các thụ thể glycoprotein màng đặc hiệu có ái tính
mạnh với đoạn peptid RGD của fibrinogen. Fibrinogen nối kết các tiểu cầu với
nhau, tạo thành sự kết dính tiểu cầu và thành lập huyết khối.
1.4.4.2. Vai trò của tiểu cầu trong HCVC và sự quan trọng của liệu pháp kháng
tiểu cầu:
Ngưng tập tiểu cầu đã được xác định là một yếu tố quan trọng trong sinh bệnh
học của bệnh động mạch vành, từ đó dẫn đến sự phát triển của các thuốc ức chế sự
ngưng tập tiểu cầu có hiệu quả mà hiện nay được coi là điều trị nền tảng việc phòng
thiếu máu cục bộ cấp tính. Hai nhóm thuốc (Aspirin và thuốc ức chế thụ thể P2Y12) ức
chế 2 vị trí khác nhau của quá trình ngưng tập tiểu cầu, là hai thuốc chủ yếu được lựa
chọn để dự phòng tiên phát và thứ phát các bệnh lý mạch vành [5], [45], [79].
Khi mảng xơ vữa nứt-vỡ, tiểu cầu được kích hoạt, phóng thích ADP, TXA 2,



21

Thuốc chống kết dính tiểu cầu: Những chất gắn lên phức hợp GP IIb/IIIa để
ngăn cản nó gắn với fibrinogen là thuốc chống kết dính tiểu cầu thực sự trực tiếp
được gọi là thuốc kháng GP IIb/IIIa gồm có nhiều loại:
- Kháng thể đơn dòng: Abciximab.
- Kháng GPIIb/IIIa tự nhiên: nọc rắn
- Kháng GPIIb/IIIa tổng hợp:
+ Peptid: Epifibatid
+ Không Peptid: Tirofiban. Lamifiban, Roxifiban
Thuốc chống kích hoạt tiểu cầu: Thuốc làm chậm sự kích hoạt, đưa đến sự
ức chế các chức năng của tiểu cầu. Tất cả những chất ngoài thuốc kháng GP
IIb/IIIa- đều thuộc nhóm này, bao gồm:
+ Aspirin và thuốc kháng viêm không steroid (flurbiprofen) ức chế sự tổng
hợp thromboxan.
+ Ticlopidin, Clopidogrel và Prasugrel phân tử tương tự thuộc nhóm có tên
thienopyridin ức chế sự đáp ứng với ADP.
+ Dipyridamol làm tăng nồng độ adenosin là chất ức chế sự kích hoạt tiểu
cầu thông qua adenylat cyclase, enzym tạo ra AMP vòng, yếu tố căn bản của hệ
thống chống kích hoạt.
+ Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu không thuộc nhóm thienopyridines
nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trí gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở
trong trạng thái không hoạt động do đó ức chế tín hiệu ADP và những thay đổi hình
dạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thể P2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor
phân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể.
Hình thành huyết khối động mạch là nguyên nhân chính dẫn đến hội HCVC
và tiểu cầu đóng vai trò trung tâm trong việc hình thành huyết khối. Kích hoạt tiểu
cầu bởi ADP là tâm điểm cho sự phát triển của huyết khối trên mảng xơ vữa bị nứtvỡ. Vì vai trò quan trọng của tương tác ADP-thụ thể P2Y12, nên trong các hướng

hóa học của thuốc, nên các thuốc này có thời gian bán hủy trong huyết tương rất
ngắn và vì vậy, chúng cần phải được tiêm tĩnh mạch liên tục. Bằng việc thay đổi các
gốc hóa học trong công thức hoạt chất của ATP, các nhà khoa học đã phát hiện ra
một chất đối kháng thụ thể P2Y12 không chứa phosphate có đặc tính chọn lọc và ổn
định hơn, đó chính là Ticagrelor (AZD6140) thuộc về một nhóm phân loại hóa học
mới là Cyclo pentyl Triazolo

Pyrimidine (CPTP). Mặc dù cấu trúc ATP đã


23

được sử dụng làm cơ sở cho việc phát minh ra công thức thiết kế của ticagrelor, nhưng
ticagrelor không chứa một nhóm adenosine và đây chính là sự khác biệt với Cangelor,
một chất tương tự như ATP đã được đề cập ở trên [96].

Hình 1.4. Công thức hóa học của Ticagrelor
1.5.2. Cơ chế tác động:
Ticagrelor là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống, khác với
thienopyridines, ticagrelor không phải là 1 tiền thuốc nên không cần phải được
chuyển hóa để thành dạng có hoạt tính, nó gắn kết tại một điểm khác biệt với vị trí
gắn kết ADP, khóa các thụ thể P2Y12 ở trong trạng thái không hoạt động do đó ức
chế tín hiệu ADP và những thay đổi hình dạng của thụ thể, và sự ức chế thụ thể
P2Y12 này có thể hồi phục khi ticagrelor phân ly khỏi vị trí gắn kết với thụ thể. Vì
vậy, ticagrelor khởi phát tác động nhanh, mạnh, tạo ra hiệu quả ức chế kết tập tiểu
cầu cao và đồng nhất, cho thấy sự biến thiên về mức độ đáp ứng với thuốc rất ít
giữa các cá thể sử dụng thuốc [95]. Không giống như các thuốc thienopyridine,
ticagrelor là thuốc đối kháng không cạnh tranh của thụ thể P2Y12 nên mặc dù nồng
độ ADP có tăng nhưng vẫn không kích hoạt thụ thể.


chứng minh rằng tình trạng xuất huyết nặng hoặc nhẹ lúc 4 tuần, là không khác
nhau giữa các nhóm ticagrelor 90 mg hai lần mỗi ngày, ticagrelor 180 mg hai lần
mỗi ngày và clopidogrel 75 mg một lần mỗi ngày. Tuy nhiên ticagrelor 180 mg hai
lần mỗi ngày làm gia tăng chảy máu nhẹ và chảy máu tối thiểu (theo định nghĩa của
nghiên cứu). Dựa trên đặc tính an toàn và hiệu quả, ticagrelor 90 mg hai lần mỗi
ngày đã được lựa chọn cho nghiên cứu giai đoạn III [43]. Nghiên cứu
ONSET/OFFSET [61] cho thấy rằng hiệu lực ức chế kết tập tiểu cầu (IPA) với liều
tải khởi đầu của ticagrelor 180 mg mạnh hơn và lớn hơn so với liều tải khởi đầu của
clopidogrel 600 mg ở tất cả các thời điểm.


25

Hình 1.6. Kết quả nghiên cứu Onset/ Offset
Hiệu lực và mức độ đáp ứng của ticagrelor ở những người không đáp ứng
với clopidogrel đã được khảo sát trong nghiên cứu RESPOND. Kết quả cho thấy
rằng điều trị với ticagrelor đem lại IPA cao hơn và đồng nhất bất kể tình trạng đáp
ứng. Nghiên cứu cũng đã phát hiện ticagrelor có hiệu quả trong việc khắc phục
phản ứng tiểu cầu cao bên dưới điểm giới hạn thiếu máu cục bộ trong cả những
người đáp ứng và không đáp ứng với điều trị clopidogrel. Nghiên cứu này cũng cho
thấy việc chuyển bệnh nhân từ clopidogrel qua ticagrelor đem lại IPA nhanh, cao
hơn và đồng nhất [61].
1.5.5. Bằng chứng Ticagrelor trong HCVC: Nghiên cứu PLATO
Thử nghiệm PLATO là một nghiên cứu giai đoạn III, ngẫu nhiên, mù đôi, giả
dược đôi, đa trung tâm, đa quốc gia, theo biến cố, nhóm song song so sánh tính hiệu
quả và tính an toàn của ticagrelor so với clopidogrel ở những bệnh nhân HCVC.
Nghiên cứu được tiến hành trên 43 quốc gia, tại 862 trung tâm với 18.624 bệnh
nhân đã được tuyển chọn. Tất cả các bệnh nhân được điều trị ban đầu bằng aspirin ở
liều chuẩn theo quy định thực tế tại trung tâm tham gia nghiên cứu. Trong nhóm
ticagrelor, bệnh nhân được dùng liều tải khởi đầu 180 mg, tiếp theo với liều duy trì