1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO 

       

        BỘ QUỐC PHÒNG  

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ 
SINH KHẢ DỤNG VIÊN NANG CHỨA PELLET 
LANSOPRAZOL BAO TAN Ở RUỘT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

                                                  


2
HÀ NỘI ­ 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO  

        BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LƯƠNG QUANG ANH


dược chất ít tan nên khi dùng theo đường uống thì sinh khả  dụng bị   ảnh 
hưởng   bởi   tốc   độ   và   độ   hoà   tan   dược   chất   từ   dạng   thuốc.   Hơn   nữa,  
lansoprazol rất nhạy cảm với nhiệt độ, độ   ẩm, ánh sáng, dễ  bị  phân hủy 
trong môi trường acid dịch vị  và kém bền nhất trong nhóm thuốc  ức chế 
bơm proton nên gặp rất nhiều khó khăn trong quá trình bào chế  cũng như 
đảm bảo độ   ổn định của chế  phẩm [2]. Các nghiên cứu trên thế  giới vẫn  
đang được tiến hành  để  tiếp tục nâng cao  độ   ổn định, độ  hòa tan của 
lansoprazol trong các dạng bào chế  bằng nhiều phương pháp khác nhau,  
đồng thời ứng dụng đa dạng các loại tá dược nhằm tối ưu mục tiêu trên. 
Để  nâng cao sinh khả  dụng của thuốc thì các biệt dược lansoprazol  
chủ yếu được bào chế dưới dạng nang cứng chứa pellet bao tan  ở ruột với  


4
nhiều ưu điểm. Sau khi uống, nang cứng sẽ hoà tan vỏ và giải phóng ra các  
pellet ở dạ dày. Pellet là những hạt nhỏ hình cầu nên chúng dễ dàng đi qua 
môn vị  để  xuống ruột non khá đều đặn, tại đó pellet bao tan  ở  ruột giải 
phóng dược chất để  phát huy tác dụng điều trị. Do pellet có diện tích tiếp 
xúc với bề mặt hấp thu lớn nên đảm bảo cho thuốc có sinh khả  dụng cao  
và  ổn định. Tuy nhiên, các doanh nghiệp trong nước vẫn chưa sản xuất  
được và phải nhập khẩu pellet lansoprazol đã bao tan ở ruột để đóng nang  
cứng. Điều này cho thấy việc sản xuất chế phẩm này phụ thuộc hoàn toàn 
vào nhà sản xuất pellet lansoprazol  ở  nước ngoài.  Ở  Việt Nam, cho đến 
nay vẫn chưa có công trình nào nghiên cứu toàn diện về  bào chế  và đánh 
giá sinh khả dụng của viên nang chứa pellet lansoprazol bao tan ở ruột được 
công bố. 
Hiện nay, Dược điển Mỹ đã có chuyên luận về viên nang chứa pellet  
lansoprazol 30 mg bao tan  ở ruột. Trong khi đó, yêu cầu chủ động về công 
nghệ  bào chế  và sản xuất được chế  phẩm này  ở  nước ta là cần thiết để 
góp phần phát triển nền công nghiệp dược trong nước. Vì  vậy  đề  tài:  


6
acetonitril,   dicloromethan,   dễ   tan   trong   dimethylformamid,   tan   trong  
methanol, hơi tan trong ethanol. Độ tan của LPZ trong một số dung môi hữu 
cơ như aceton, isopropyl alcol, n­propanol, isobutyl acetat, n­butanol tăng lên 
khi nhiệt độ  tăng [5]. Nhiệt độ  nóng chảy từ  178 ­ 182ºC [6]. LPZ là một 
chất lưỡng tính với pKa=  4,15 (do nguyên tố  N của nhân pyridin), 8,84 và 
1,33 (do nhóm N­H của nhân benzimidazol) [7].
Bảng 1.1. Độ tan của LPZ trong nước và trong đệm phosphat pH 6,8 (n=3)
Môi trường
Nước (250C )

Độ tan (μg/ml) (%) ± SD
34,478 ± 0,413 (18 giờ) 
33,571 ± 5,46 (24 giờ)

pH 6,8 (370C)

44,162 ± 8,259 (24 giờ) 

43,892 ± 1,46 (32 giờ)

* Nguồn: theo Pasic M. (2008) [8]

Theo   Kristi   A.   và   Vrecer   F.   thì   độ   tan   của   LPZ   tăng   khi   pH   môi 
trường tăng. LPZ bị  phân ly  ở  pH 9,0 và không bị  phân ly  ở  các pH trung 
tính dưới 9,0 [9].  Thử  nghiệm của Wu C. và cộng sự  cũng cho kết luận 
tương tự về độ tan của LPZ liên quan đến pH môi trường, độ  tan của LPZ  
cao nhất ở pH 9,0 là 1291,5 µg/ml, thấp nhất ở pH 3,0 và tăng dần khi thử ở 
pH 5,0; 7,0; 9,0. Tuy nhiên,  ở  pH 11,0 thì độ  tan LPZ lại giảm đi chỉ  còn  

nhận   thấy   độ   ổn   định   của   các   chất   này   được   xếp   theo   thứ   tự:   đệm 
phosphat  
bởi ánh sáng. Khi tiếp xúc với bức xạ điện từ, dược chất sẽ hấp thụ bước  
sóng đặc trưng và làm cho tốc độ  phân hủy tăng lên. Sự  phân hủy bởi ánh 
sáng phụ  thuộc vào độ  dài và cường độ  của sóng ánh sáng cùng với phản  
ứng oxy hóa khử làm biến đổi màu sắc của dược chất (là biểu hiện rõ rệt  
của sự phân hủy).
Để  tăng độ   ổn định của LPZ, bảo vệ  dược chất tránh bị  phân hủy  
bởi các tác nhân (ánh sáng, nhiệt độ, độ ẩm, acid dịch vị) và đảm bảo hiệu  
quả  điều trị, các chế phẩm của LPZ thường được bào chế  dưới dạng hạt 
hoặc pellet được bao kháng dịch vị rồi tiến hành đóng nang cứng hoặc dập  
viên. Trong công thức bào chế nên sử dụng dược chất có độ tinh khiết cao,  
các tá dược tương hợp với dược chất trong đó đáng chú ý là vai trò của tá 
dược kiềm giúp LPZ  ổn định hơn khi tiếp xúc với môi trường acid, dung 
môi bào chế  cũng cần tương hợp với dược chất nếu được sử  dụng theo  
từng phương pháp bào chế  cụ  thể  (ví dụ: Phương pháp bồi dần, phương  
pháp phun sấy...). Phương pháp và quy trình bào chế  hạt hoặc pellet LPZ  
cần hạn chế  sự  tiếp xúc giữa dược chất với nhiệt độ, độ   ẩm cao và môi 
trường acid. Bên cạnh đó, cần phải sử dụng các màng bao bảo vệ cũng như 
màng bao tan  ở ruột để hạn chế sự  tiếp xúc của LPZ với các tác nhân gây 
mất ổn định. Việc đóng nang hay sử dụng những vật liệu bao gói phù hợp  
(như nang cứng ép vỉ nhôm ­ nhôm) cũng cần thiết để tăng độ ổn định của 
dạng bào chế chứa LPZ.
1.1.3. Dược động học
LPZ hấp thu nhanh, nồng độ tối đa trung bình đạt được trong khoảng  
1,2 ­ 2,1 giờ sau khi uống, sinh khả dụng tuyệt đối trên 80 % [19], [20]. Cả 
nồng   độ   thuốc   tối   đa   và   diện   tích   dưới   đường   cong   (AUC)   đều   giảm 


10
khoảng 50 % nếu dùng thuốc sau khi ăn 30 phút nhưng không bị ảnh hưởng 
nếu dùng thuốc trước khi ăn [3], [21].

25 ­ 40

77

52

tuyệt đối (%)
Thời gian đạt Cmax (giờ)
T1/2 (giờ)
Liên kết protein (%)
Chuyển hóa qua gan
Thải trừ qua nước tiểu

1 ­ 3,5
0,8 ­ 1,3
95
Có
Không 

1,2 ­ 2,1
0,9 ­ 2,1
97
Có
Không 

1 ­ 6
0,5 ­ 1,2
95
Có
Không 

Thời gian bán thải của thuốc là 1,5 (± 1,0) giờ. Thải trừ LPZ bị kéo 
dài ở người suy gan nặng nhưng không thay đổi ở người bị suy thận nặng.  
Do đó phải giảm liều đối với người bị bệnh gan nặng [3].
1.1.4. Tác dụng dược lý và một số dạng bào chế
1.1.4.1. Tác dụng dược lý
­   Cơ   chế   tác   dụng:   LPZ   liên   kết   không   thuận   nghịch   với   H+/K+ 
ATPase trên bề mặt tế bào thành dạ dày, do đó ức chế sự vận chuyển cuối 


11
cùng các ion hydrogen vào trong dạ dày. LPZ ức chế bài tiết acid dạ dày do  
bất kì nguyên nhân nào [3]. 
­ Liều lượng và chỉ định:
+ Điều trị cấp viêm thực quản có trợt loét ở người bị  trào ngược dạ 
dày ­ thực quản: người lớn dùng 30 mg/lần/ngày trong 4 ­ 8 tuần, có thể 
thêm 8 tuần nữa nếu chưa khỏi. Điều trị duy trì để giảm tái phát: người lớn  
15 mg/ngày.
+ Điều trị  loét dạ  dày tá tràng cấp: 15 ­ 30 mg/lần/ngày trong 4 ­ 8  
tuần hoặc đến khi khỏi. Dùng phối hợp với amoxicilin và clarithromycin 
trong điều trị  nhiễm  Helicobater pylori  ở  người loét dạ  dày tá tràng thể 
hoạt động [3], [23]. Có thể sử  dụng LPZ để  dự  phòng loét dạ  dày tá tràng 
do các thuốc chống viêm không steroid gây ra [24], [25]. Theo Liu M.K. và  
cộng sự, tác dụng diệt trừ  Helicobacter pylori của LPZ tương đương với 
RPZ trên bệnh nhân loét dạ dày tá tràng có nhiễm vi khuẩn này [26].
+ Điều trị các chứng tăng tiết acid bệnh lý như hội chứng Zollinger ­ 
Ellison, u đa tuyến nội tiết, tăng dưỡng bào hệ thống:  người lớn bắt đầu từ 
60 mg/lần/ngày, uống vào buổi sáng trước ăn, sau điều chỉnh liều cho phù  
hợp mức độ  hấp thu và cần thiết để  đạt hiệu quả  lâm sàng. Các lần sau  
cần khoảng 30 ­ 180 mg hàng ngày, liều trên 120 mg thì nên chia làm 2 lần.  
Cần giảm liều cho bệnh nhân mắc bệnh gan nặng, thường không quá 30 

mặt, phát ban (ADR > 1/100). Các triệu chứng ít gặp như  mệt mỏi, tăng 
mức gastrin huyết thanh, enzym gan, hematocrit, hemoglobin, acid uric và 
protein niệu (1/1000 


15
đó, phương pháp quang phổ  UV ­ VIS là phương pháp đơn giản nhưng có 
độ  chính xác tương đôi cao nên có th
́
ể  sử  dụng phương pháp này để  định 
lượng LPZ.
1.1.5.2. Định lượng lansoprazol trong dịch sinh học
Phương pháp HPLC là phương pháp định lượng LPZ trong dịch sinh  
học được áp dụng trong nhiều công trình nghiên cứu trên thế  giới cho kết 
quả có độ chính xác cao.
 
Bảng 1.4. Một số nghiên cứu về định lượng LPZ trong dịch sinh học
STT

1

2

3

Tác giả

Điều kiện sắc kí
­ Cột: RP TSK gel ODS ­ 120T (250 mm x 4,6 mm, 5  
µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
Aoki I.

Chuẩn   nội   là   dung   dịch   p­hydroxy   benzoic   acid   n­
butylester.
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butylmethylether. 
­ Giới hạn  định lượng dưới trong huyết tương: 0,042  
mg/l.
­ Cột: Dupont SB­CN.
­ Detector: Mảng diod ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 10 µl.
­ Pha động: Acetonitril:đệm kali dihydrophosphat pH 4,5 
Dugger H.A. 
(46:54), Chuẩn nội là megesterol acetat. 
[75]
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butylmethylether.
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.

STT

Tác giả

5

Karol M.D.
[76]

6

Masa K.
[77]


µg/ml.
­ Cột: Chiral CD­Ph (100 mm x 4 mm, 5 µm).
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 0,5 ml/phút.
Miura M.
­ Thể tích tiêm: 50 µl.
[78]
­   Pha   động:   NaClO4  0,5   M:acetonitril:methanol  (6:3:1). 
Chuẩn nội là (S)­OPZ.
­ Chiết pha rắn. 
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 10 ng/ml.
­ Cột: C18, 250 mm x 4,6 mm; 5 µm. 
­ Detector: UV ở 285 nm.
­ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.
­ Thể tích tiêm: 50 µl.
­ Pha động: đệm kali dihydrophosphat 10 mM:acetonitril 
Noubarani M. 
(53:47) điều chỉnh pH đến 7,3 bằng triethylamin. Chuẩn 
[79]
nội là PPZ. 
­ Chiết lỏng­lỏng bằng tert­butyl methyl ether.
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 20 ng/ml.

STT

Tác giả

9

Qiao H.L.

(70:30, tt/tt). 
­ Giới hạn định lượng dưới trong huyết tương: 3 ng/ml.
Ở  trong nước, tác giả  Vũ Ngọc Thắng và Nguyễn Ngọc Chiến đã 
xây dựng phương pháp định lượng LPZ trong huyết tương chó bằng chiết 
lỏng ­ lỏng bằng tert­ butyl methyl ether, sử dụng chuẩn nội là PPZ với các 
điều kiện sau: Cột sắc ký RP18 150 mm x 4,6 mm, 5 µm; pha động là hỗn 
hợp dung dịch kali dihydrophosphat 0,01 M (điều chỉnh pH đến 8,0 bằng 
triethylamin) ­ ACN (65:35, tt/tt); tốc độ dòng 1 ml/phút; thể tích tiêm 50 µl; 
detector UV ở bước sóng 285 nm. Phương pháp này dễ thực hiện, đảm bảo 
hiệu suất chiết cao, cần dùng ít dung môi hữu cơ  để  chiết và cần một  
lượng huyết tương nhỏ nên tiết kiệm được chi phí tiến hành và ít gây hại 
với môi trường. Phương pháp đã được thẩm định, đáp  ứng được yêu cầu 
của phương pháp phân tích thuốc trong dịch sinh học theo hướng dẫn của 
FDA và DĐVN IV. Đây là một trong những phương pháp đáng tin cậy để 
định lượng LPZ trong nghiên cứu sinh khả  dụng của thuốc trên động vật 
thực nghiệm [82].
Trong các nghiên cứu trên, cột sắc ký HPLC pha đảo thường được sử 
dụng để tách LPZ trong dịch sinh học. Pha động khá đa dạng với các tỷ lệ 
phối hợp khác nhau, đáng chú ý là pH pha động hầu hết được các tác giả 
đưa về giá trị trung tính hoặc kiềm. Về phương pháp chiết LPZ trong dịch  
sinh học, đa số  các tác giả  đều sử  dụng phương pháp chiết lỏng ­ lỏng là 
phương pháp dễ thực hiện và có chi phí thấp. 
Bên cạnh phương pháp HPLC, phương pháp sắc kí lỏng khối phổ 
(LCMS)  [83], [84], [85], [86]  và HPTLC [87] cũng được sử  dụng để  định 
lượng LPZ trong dịch sinh học.
1.2. PELLET VÀ PELLET BAO TAN Ở RUỘT


19
1.2.1. Pellet và các thành phần của pellet

́
88], 
[89], [90], [91]. Bên cạnh  đó,  micropellet  còn  để  chỉ  những hạt nhỏ  có 
đường kính chỉ  từ  500 đến 700 µm [92].  Pellet  la nh
̀ ững chế  phẩm trung 
gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén, trong đó đáng chú 
ý là dạng thuốc chứa đa đơn vị  liều là dạng bào chế  hiện đại nhằm kiểm  
soát giải phóng dược chất hoặc dùng để che vị [93]. 
Pellet có nhiều ưu điểm để ứng dụng đưa vào sản xuất các dạng bào 
chế hiện đại vì pellet dê dang đi qua môn vi xuông ruôt non, có b
̃ ̀
̣
́
̣
ề mặt tiếp 
xúc lớn và dễ  phân bố  đồng đều trong đường tiêu hoá nên lam tăng sinh
̀
 
khả dụng cua thuôc
̉
́ . Việc bao mang cho pellet thuân l
̀
̣ ợi hơn so vơi viên nen
́
́ 
hay hat, dê dang thu đ
̣
̃ ̀
ược chế phẩm có độ đồng đều về khối lượng và hàm 
lượng dược chất, thuận lợi cho việc tao ra cac chê phâm thuôc 

ương phap đ
́ ể  bào chế  pellet, sử  dụng  thiêt bi chuyên
́ ̣
 
dung riêng va co hiêu suât khac nhau. Ph
̣
̀ ́ ̣
́
́
ương phap bao chê khac nhau cho
́ ̀
́ ́
 
pellet co đăc tinh khac nhau 
́ ̣ ́
́
về đô đông đêu vê kich th
̣ ̀
̀ ̀ ́
ươc, tinh chât bê măt,
́ ́
́ ̀ ̣  
đô xôp, ty trong, đô c
̣ ́ ̉ ̣
̣ ứng. Các phương pháp bào chế pellet gồm có: 
1.2.2.1. Phương pháp đùn ­ tạo cầu
Là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất do ưu thế về năng suất  
và chất lượng pellet thu được, có thể  đưa vào dạng bào chế  những dược  
chất có hàm lượng cao [95]. Phương pháp này gồm các bước như sau: Tạo 
hỗn hợp bột kép đồng nhất giữa dược chất và tá dược, tạo khối bột  ẩm, 


Hình 1.3. Cơ chế hình thành pellet bồi dần từ bột mịn 
* Nguồn: theo Kandukuri J.M. (2009) [96]

1.2.2.3. Các phương pháp khác 
­ Phương pháp đùn nóng chảy: Trong phương pháp đùn tạo cầu, cần 
sử dụng chất lỏng để tạo hạt và phải sấy khô, tốn nhiều thời gian. Vì vậy, 
phương pháp đùn nóng chảy được phát triển để có thể  tạo ra những pellet  
hình cầu mà không cần nước hoặc bất kì dung môi nào trong quá trình sản 
xuất, giảm bớt sự   ảnh hưởng của  ẩm tới độ  ổn định của dược chất [ 98]. 
Hơn nữa, pellet được tạo từ phương pháp này không cần lớp bao phim bên 
ngoài do sự giải phóng dược chất được kiểm soát bởi quá trình khuếch tán 
bên trong pellet dạng cốt.


22
­ Phương pháp phun sấy: Là phương pháp chuyển trực tiếp các dung 
dịch hoặc hỗn dịch dược chất với tá dược vào luồng không khí nóng để tạo 
thành các pellet nhờ thiết bị sấy phun. Dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất 
và tá dược được bơm và phun liên tục qua vòi phun có đường kính thích  
hợp, biến dịch lỏng thành các giọt nhỏ. Các giọt nhỏ này bay hơi rất nhanh  
dung môi và để lại các pellet khô ở bộ phận chứa của thiết bị.
­ Phương pháp phun đông tụ: Là phương pháp tương tự như phương 
pháp phun sấy nhưng sử dụng luồng không khí lạnh. Trong quá trình phun 
đông tụ, các giọt lỏng  chứa dược chất nóng chảy, phân tán hoặc hòa tan 
trong tá dược được làm lạnh xuống dưới điểm chảy của chất mang và tạo 
thành pellet đông tụ hình cầu [88], [97].
­  Phương pháp kết tụ  tạo cầu:  Là một quá trình tạo pellet từ  bột 
dược chất và tá dược với một lượng chất lỏng thích hợp, hỗn hợp được 
chuyển đổi thành các hạt hình cầu bởi quá trình cuộn hoặc nhào liên tục, 

́ ứng đây đu cac
̀ ̉ ́ 
yêu câu trên co thê phôi h
̀
́ ̉
́ ợp hai hoăc nhiêu lo
̣
̀ ại polyme trong cung m
̀
ột 
mang bao. V
̀
ỏ  bao phải có khả  năng kháng dịch vị  trong khoảng thời gian  
nhất định và rã, hòa tan một cách chắc chắn trong dịch ruột để  giải phóng 
dược chất [88].
Các dạng bào chế  sử  dụng các polyme bao tan  ở  ruột co đô tan phu
́ ̣
̣ 
thuôc vao pH đê bao mang bao tan 
̣
̀
̉
̀
ở  ruôt [
̣ 101], [102], [103] như  cellulose 
acetat   phthalat   (CAP),   cellulose   acetat   trimellitat   (CAT),   polyvinyl   acetat 
phtalat (PVAP), Shellac, hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMCP), 
hydroxypropyl   methylcellulose   acetat   succinat   (HPMCAS),   carboxymethyl 
ethyl cellulose (CMEC), polyme acrylic là các sản phẩm trùng hiệp của acid 
methacrylic như  Eudragit L100, Eudragit S100, Eudragit L100­55, Eudragit  

trong đường tiêu hóa gợi ý cho việc sử  dụng màng bao đối với các thuốc 
giải phóng theo nhịp [107].
Fedorak   R.N.   và   cộng   sự   đưa   ra   2   viên   nang   chứa   budesonid   với 
polyme bao tan  ở  ruột với chế  phẩm tên thương mại là Entocort EC và  
Budenofalk. Các chế phẩm này sử dụng polyme acid methacrylic để bao tan 


25
ở  ruột. Kết quả thử  nghiệm cho thấy các chế  phẩm này có khả  năng giải  
phóng budesonid tại vùng hỗng tràng và gần đại tràng, rất có hiệu quả 
trong điều trị bệnh Crohn [108].

Bảng 1.5. Một số polyme có độ tan phụ thuộc vào pH
Polyme
Eudragit L100
Eudragit S100
Eudragit L100­55
Polyvinyl acetat phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose phtalat
Hydroxypropyl methylcellulose acetat succinat
Carboxymethyl ethylcellulose
Cellulose acetat trimelliat
Cellulose acetat phtalat
Shellac

pH
6,0
7,0
5,5
4,5 ­ 5,0