<span class='text_page_counter'>(1)</span><div class='page_container' data-page=1>

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌCVÀ
CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

<b>HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ</b>
<b>--- </b>

<b>NGUYỄN THỊ THÚY HẰNG </b>

<b>NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH KHÁNG VIÊM, KHÁNG </b>
<b>UNG THƢ CÁC HỢP CHẤT LAI COXIB – COMBRETASTATIN </b>

<b> TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC </b>

<b>Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: </b> 1.PGS. TS. Ngô Quốc Anh
2. PGS.TS. Vũ Đình Hồng

</div>
<span class='text_page_counter'>(2)</span><div class='page_container' data-page=2>

<b>Phịng Nghiên cứu phát triển dƣợc phẩm </b>

<b>Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam </b>

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

<b> PGS. TS. Ngô Quốc Anh </b>

<b> PGS. TS. Vũ Đình Hồng </b>

<b>Phản biện 1:... </b>

<b>Phản biện 2:... </b>

<b>Phản biện 3:... </b>

theo chương trình (apoptosis).

</div>
<span class='text_page_counter'>(4)</span><div class='page_container' data-page=4>

tiêu vi ống đã được sử dụng trong lâm sàng, nhưng vẫn cần tìm kiếm các tác
nhân mới có thể khắc phục những hạn chế về sự kháng thuốc và các tác dụng
phụ không mong muốn của các liệu pháp hiện tại [3].

<b>2. Mục tiêu của luận án </b>

1. Thiết kế được cấu trúc các hợp chất lai coxib - combretastatin
2. Tổng hợp được các hợp chất lai coxib - combretastatin

3. Sàng lọc được các hoạt tính kháng ung và kháng viêm của các hợp chất lai
4. Xác định được cơ chế kháng viêm và kháng ung thư của các hợp chất lai
5. Tiến hành docking phân tử hợp chất lai coxib - combretastatin với hai đích
tác dụng COX2 và tubulin

<b>3. Những nội dung nghiên cứu chủ yếu của luận án </b>

- Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vịng lai hóa combretastatin và celecoxib
- Nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị vòng 4 aza- podophyllotoxin

- Xác định cấu trúc các hợp chất tổng hợp được
- Sàng lọc hoạt tính các chất tổng hợp được

- Nghiên cứu sâu hơn về mặt cơ chế tác dụng và tác động lên chu kỳ tế bào của
một số chất mới tiêu biểu

- Nghiên cứu và khẳng định tương quan mô hình cấu trúc lai hóa về mặt hóa
học cũng như sinh học lớp chất mục tiêu.

bảo vệ đường tiêu hóa. Hơn nữa Celecoxib ức chế cả sự tăng sinh trên mơ hình

<i>in vitro </i>tế bào ung thư vú ở người như MCF7 và MDAMB-231. Một số nghiên
cứu chỉ ra rằng celecoxib và các hợp chất liên quan có thể gây ra sự bắt giữ chu
kỳ tế bào ở giai đoạn G0 /G1 dẫn đến tế bào chết theo chu trình apotosis, ức chế
sự phát triển của khối u và ngăn chặn sự hình thành mạch của khối u khi khơng
có sự hiện diện của COX2

</div>
<span class='text_page_counter'>(7)</span><div class='page_container' data-page=7>

5

<b>CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM </b>
<b>2.1. Hóa chất và thiết bị </b>

<i><b> 2.1.1. Hóa chất và dung môi </b></i>
<i><b> 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu </b></i>

<b>2.2. Các phƣơng pháp nghiên cứu </b>

<i><b> 2.2.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ </b></i>
<i><b> 2.2.3. Phương pháp thử hoạt tính sinh học </b></i>

<b>2.3. Tổng hợp các hợp chất lai coxib- combrestatin </b>

<i><b> 2.3.1. Tổng hợp các dẫn chất este của chất lai este coxib - combretastatin </b></i>

<i><b>Hình 2.2.</b></i> Tổng hợp dẫn chất este của hợp chất lai hóa coxib - combrestatin

(<i>i</i>) Kiềm:<i> t</i>-BuOLi (3 mmol, 3 eq), đun hồi lưu, (<i>ii</i>) Ethyl chlorooxoacetate
(1 mmol, 1 eq) (77), 5 ml THF; (<i>iii</i>) HCl (4 mmol); đun hồi lưu, 5 ml C2H5OH
khan; phenylhydrazin (1 mmol, 1 eq) (78).

Những ưu điểm của việc sử dụng một phân tử lai so với việc đồng thời
kết hợp nhiều loại thuốc riêng lẻ có thể cải thiện các hạn chế về phản ứng phụ
và sự kháng thuốc [107]. Tuy có hoạt tính nổi trội, nhưng combretastatin vẫn
cịn nhiều những tác dụng khơng mong muốn. Đây là lý do nhóm nghiên cứu
đặt mục tiêu kết hợp combretastatin, một hợp chất kháng ung thư, và
celecoxib, một chất kháng viêm theo cơ chế COX2, là các chất bắt nguồn cho
các hợp chất lai mới với hy vọng tìm ra những chất mang các đặc điểm hoạt
tính sinh học lý thú như kháng ung thư và kháng viêm của chất gốc đồng thời
ít gây tác dụng phụ.

<b>3.1. Thiết kế cấu trúc và hoạt tính sinh học của phân tử lai </b>

<i><b>3.1.1. Thiết kế cấu trúc phân tử lai</b></i>

Nghiên cứu đã áp dụng chiến lược lai ghép để lai hóa các nhóm dược lý
quan trọng của hai hợp chất gốc celecoxib và CA4 trong một phân tử duy nhất.
Vòng pyrazole được thay thế bởi 1,2-diphenyl của khung celecoxib như một

cấu trúc tương tự như <i>cis</i>-1,2-diphenylethylene trong CA4. Sự thay thế liên kết

đơi bằng vịng 5 đã được khẳng định về mặt hoạt tính gây độc tế bào và ức chế

tubulin [108]. Các hợp chất bị khóa dạng cấu hình <i>cis</i> này thể hiện một số lợi

ích như ngăn chặn q trình đồng phân hóa từ dạng <i>cis</i> thành <i>trans</i>, giúp tăng

</div>
<span class='text_page_counter'>(10)</span><div class='page_container' data-page=10>

<i><b>Hình 3.1.</b></i> Cấu trúc của celecoxib, Combretastatin A4 và hợp
chất lai combretastatin – coxib

<i><b>3.1.2. Thiết kế hoạt tính sinh học phân tử lai</b></i>

---