Cơ chế gây viêm của tinh thể urat trong bệnh gout
Bệnh thống phong hay bệnh gout, là một trong những bệnh lâu đời nhất của con
người được ghi nhận và là một bệnh viêm khớp rất đau. Gout là một rối loạn của phản
ứng tự viêm liên quan đến sự kết tinh các tinh thể natri urat (monosodium urate –
MSU - hay còn gọi là tinh thể muối của acid uric) ở các khớp hay màng bao khớp
thường gặp trong tình trạng tăng acid uric huyết. Nhưng cách thức tinh thể urat kích
thích phản ứng viêm như thế nào thì các nhà khoa học vẫn chưa giải thích được trong
hằng thế kỷ. Những nghiên cứu gần đây cho thấy hệ miễn dịch tự nhiên (tự miễn) của
cơ thể có thể đã gây ra phản ứng viêm của gout khi có mặt của các tinh thể urat. Sự
phát hiện này đặt ra một câu hỏi là hệ miễn dịch tự nhiên của cơ thể đã nhận ra sự có
mặt của các tinh thể urat như thế nào cũng như là xác định các thụ thể liên quan đến
quá trình nhận diện này. Nhờ vào sự phát triển của sinh học phân tử cộng với kỹ thuật
chuột knockout (chuột biến đổi gen), nghiên cứu mới của nhóm nghiên cứu Rock ở
Trường Y Khoa, Đại học Massachusetts của Hoa kỳ công bố trên Tạp chí nghiên cứu
lâm sàng (The Journal of Clinical Investigation) năm 2006 số tháng 8, trang 2262–
2271 của Hội nghiên cứu lâm sàng Hoa kỳ (the American Society for Clinical
Investigation) đã chứng minh được tinh thể urat kích thích phản ứng viêm thông qua
con đường khác với con đường mà vi sinh vật kích thích phản ứng viêm. Kết quả
nghiên cứu cho thấy interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của
thụ thể IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid
differentiation primary response protein 88 ) là thành phần quyết định trong phản ứng
viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể urat, chứ không phải qua các thụ thể Toll-like
(Toll-like receptor - TLR), thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế
miễn dịch tự nhiên.
Những quan sát trước đây của nhóm nghiên cứu này làm cho họ nghĩ là các tinh
thể urat có thể có chức năng giống như các tín hiệu ‘nguy hiểm’ và khởi động hệ thống
miễn dịch tự nhiên giống như cách mà hệ miễn nhiễm này đáp ứng khi có các vi sinh
vật xâm nhập là thông qua tác động lên thụ thể TLR. Để chứng minh giả thuyết có
đúng hay không, Rock và cộng sự đã tiêm hỗn dịch có chứa tinh thể urat vào màng
trong bụng của chuột bình thường cũng như các chuột đã knockout không có các thụ
thể TLR khác nhau và sau đó kiểm soát đáp ứng của phản ứng viêm bằng cách xác

thể của hệ miễn dịch tự nhiên, tuy nhiên kết quả này cũng đã cho thấy sự phù hợp với
những khám phá mới đây về cơ chế kiểm soát sự hoạt động của interleukin-1ß (IL-1ß)
lên thụ thể IL-1R. IL-1ß là một cytokin tiền viêm. Kết hợp với các kết quả nghiên cứu
gần đây cho thấy là khi bị tác động bởi tinh thể urat, đại thực bào hoặc bạch cầu đơn
nhân sẽ sản xuất ra IL-1ß, IL-1ß sẽ kích hoạt phản ứng viêm thông qua con đường phụ
thuộc vào IL-1R/MyD88. Thêm vào đó, nhóm nghiên cứu cũng chứng minh là quá
trình gây viêm của tinh thể urat không cần các thụ thể IL-1R và MyD88 trong các tế
bào có nguồn gốc từ tủy xương (bạch cầu) mà các tế bào khác đã đáp ứng với IL-1ß và
chuyển thành tín hiệu viêm. Kết quả là các chất tiền viêm phụ thuộc vào IL-
1R/MyD88 được khuếch đại lên. Các chất tiền viêm này kích thích sự gia tăng các
dòng bạch cầu trung tính, khởi phát quá trình viêm và đồng thời các chất này lại quay
lại kích thích sự sản sinh ra IL-1ß và làm phản ứng viêm thêm trầm trọng.
Vai trò trung tâm của IL-1R/MyD88 và IL-1 trong phản ứng viêm kích thích
bởi tinh thể urat của gout đã được làm sáng tỏ dù vẫn còn các giai đoạn khác của phản
ứng viêm chưa được xác định. Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với
cơ chế gây viêm của vi sinh vật. Khám phá cơ chế gây viêm của tinh thể urat này có
thể giúp cho việc tìm ra thuốc mới có tác dụng tốt hơn trong điều trị bệnh gout.

Hình 1. Cơ chế phản ứng viêm gout do các tinh thể urat.
Cơ chế gây viêm của tinh thể urat hoàn toàn khác với cơ chế gây viêm của vi
sinh vật. Khi cơ thể tiếp nhận các vật lạ phát tín hiệu ‘nguy hiểm’ thì hệ miễn dịch tự
nhiên của cơ thể tiếp nhận các tín hiệu ‘nguy hiểm’ này thông qua tác động lên thụ thể
TLR. TLR là thụ thể thông thường của các phản ứng viêm trong cơ chế miễn dịch tự
nhiên. Thành phần quyết định trong phản ứng viêm mãnh liệt khởi sự bởi các tinh thể
urat chính là interleukin-1 (IL-1), thụ thể interleukin-1 (IL-1R) và tín hiệu của thụ thể
IL-1R, MyD88 (protein đáp ứng tế bào tủy biệt hóa sơ cấp 88 - myeloid differentiation
primary response protein 88 ). Cấu trúc chủ yếu liên quan đến tín hiệu của thụ thể TLR
và IL-1R là thụ thể Toll/IL-1 (TIR). TIR có thể tìm thấy ở khoảng gian bào gần kề với
tất cả các thụ thể TLR và IL-R. MyD88 là adaptor protein của thụ thể TIR. Phản ứng
viêm của gout được chia làm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1 là giai đoạn sản xuất ra IL-1ß.

hóa tính hiệu. Các protein này tự bản thân của nó không có tính enzym nhưng khi liên
kết với protein chuyên biệt bằng phản ứng protein-protein thì có thể dẫn đến sự hình
thành một phức hợp protein. Phức hợp này có các hoạt tính hoá sinh và hoạt tính
enzym thực hiện các chức năng trao đổi chất và chuyển hoá tín hiệu.