B GIO DC V O TO VIN KHOA HC V CễNG NGH VIT NAM VIN HO HC
Trần Đức quân

Nghiên cứu
phản ứng quang hoá v ozon hoá của một số hợp
chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học

Chuyờn ngnh: Húa Hu c
Mó s: 62.44.27.01 TểM TT LUN N TIN S HO HC

Luận án sẽ đợc bảo vệ trớc Hội đồng chấm luận án cấp nhà nớc
họp tại tại: Phòng họp - Viện Hoá học, Viện Khoa học và Công nghệ
Việt Nam, 18 Đờng Hoàng Quốc Việt, Cầu Giấy, Hà Nội.

Vào hồi 09 giờ 00 ngày 08 tháng 01 năm 2010

Có thể tìm hiểu luận án tại: - Th viện Quốc gia
- Th viện Viện Hoá học, Viện Khoa học và
Công nghệ Việt Nam 1
A. GIớI THIệU LUậN áN
1. Đặt Vấn đề
Đất nớc ta có nguồn tài nguyên thực vật rất đa dạng và phong phú,
đặc biệt là nguồn cây thuốc quý hiếm. Việc khai thác và sử dụng nguồn
tài nguyên này trong các ngành công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và
dợc phẩm đã đem lại hiệu quả kinh tế rất lớn. Nổi bật trong số đó là cây
thanh hao hoa vàng (Artemisia annua L.), một loài thảo dợc mọc hoang
ở các tỉnh phía bắc và nay đã đợc gieo trồng trên diện rộng để chiết suất
artemisinin làm thuốc chữa sốt rét.
So với các loại thuốc trị bệnh sốt rét hiện đang đợc lu hành,
artemisinin có hoạt tính chống sốt rét tốt hơn, kể cả với các dòng ký sinh
trùng đã kháng thuốc. Một vài năm gần đây, ngời ta còn phát hiện thấy

- Tiến hành phản ứng ozon hoá của một số dẫn xuất của artemisinin
có chứa nối đôi, của

-pinen, limonen và iso-safrol.
- Nghiên cứu xác định cấu trúc của các sản phẩm phản ứng
4. NHữNG ĐóNG GóP MớI CủA LUậN áN
- Đã tiến hành khảo sát một cách có hệ thống các quá trình chuyển
hoá của các dẫn xuất của artemisinin dới điều kiện của phản ứng
quang hoá. Rất nhiều phản ứng quang hoá đợc thực hiện lần đầu
tiên ở Việt Nam và quốc tế.
- Đã tiến hành phản ứng ozon hoá một số dẫn xuất có chứa nối đôi
của artemisinin, phản ứng ozon hoá

-pinen, limonen và iso-safrol.
Trong đó phản ứng ozon hoá iso-safrol thành heliotropin cho hiệu
suất cao, ít gây ô nhiễm môi trờng, thời gian ngắn và có thể áp
dụng để sản xuất heliotropin với lợng lớn.
- Đã xây dựng đợc hệ thống thiết bị thí nghiệm dùng cho nghiên
cứu phản ứng quang hoá và ozon hoá các hợp chất hữu cơ. Hai
phơng pháp này còn ít đợc áp dụng trong lĩnh vực tổng hợp và
chuyển hoá các hợp chất hữu cơ tại Việt Nam.
- Đã tổng hợp và xác định đợc cấu trúc hoá học của hơn 40 dẫn xuất
của artemisinin,

-pinen, limonen và iso-safrol. Qua đó thu đợc 24
chất mới. Các chất này có cấu trúc rất lý thú.
5. ý nghĩa khoa học v thực tiễn của LUậN áN
Luận án đã đóng góp những kết quả mới vào lĩnh vực quang hoá và
ozon hoá của artemisinin cũng nh của một số hợp chất thiên nhiên phổ
biến của Việt Nam. Những hợp chất mới tổng hợp đợc sẽ là đối tợng

- Xác định đối tợng nghiên cứu của luận án là artemisinin và một số
hợp chất thiên nhiên sẵn có ở Việt Nam nh:

-pinen, limonen và
safrol
- Nhiệm vụ cụ thể của luận án là: Tổng hợp một số dẫn xuất của
artemisinin và nghiên cứu phản ứng quang hoá của artemisinin và
các dẫn xuất tổng hợp đợc. Nghiên cứu phản ứng ozon hoá một vài
dẫn xuất có chứa nối đôi của artemisinin, phản ứng ozon hoá của

-
pinen, limonen và iso-safrol.

4
Chơng 3: THựC NGHIệM
3.1. Tổng hợp nguyên liệu đầu:
3.1.1. Tổng hợp dihydroartemisinin
Tiến hành phản ứng khử hoá artemisinin (6) bằng NaBH
4
trong
MeOH ở nhiệt độ trong khoảng -10 đến - 7
o
C. Lọc, rửa sản phẩm bằng
axit axetic 5%, rửa lại bằng nớc, sấy khô ở áp suất thấp, thu đợc
dihydroartemisinin (
DHA, 63) ở dạng hỗn hợp của hai đồng phân 12

:
12



thu đợc dẫn xuất dihydroartemisinin este tơng ứng.
74: 12-dihydroartemisinin monosuccinat, hiệu suất: 97,6%.
77a: 12-dihydroartemisinin axetat, hiệu suất: 95,6 %.
77b: 12-dihydroartemisinin benzoat, hiệu suất: 95,8%.
3.1.3. Tổng hợp anhydrodihydroartemisinin (82)
Hoà tan 10 mmol DHA trong hỗn hợp CH
2
Cl
2
/ Et
2
O (1:1 v/v) đợc
làm lạnh tới 10
o
C. Vừa khuấy vừa cho thêm 0,1 ml BF
3
.Et
2
O, tiếp tục
khuấy cho tới khi
DHA đã phản ứng hết. Phản ứng diễn ra hoàn toàn sau
khoảng 2 giờ. Hỗn hợp phản ứng sau khi xử lý đợc cất loại dung môi
dới áp suất thấp. Kết tinh lại trong n-hexan/ EtOAc. Lọc, rửa, sấy khô
thu đợc anhydrodihydroartemisinin (
82).
82: Anhydrodihydroartemisinin; hiệu suất 91%; đnc: 162-164
o
C.
3.1.4. Tổng hợp 12

2
Cl
2
/ MeOH (40:15:1 v/v), thu đợc 2,48 g 12

-allyl-
deoxoartemisinin (
78b), hiệu suất 85% và 376 mg chất 148, hiệu suất
11%.
78b: C
18
H
28
O
4
. Hiệu suất 85%.
148: C
17
H
26
O
7
. Hiệu suất 11%.
FT-IR (CHCl
3
):

(max)
(cm
-1

/ EtOAc
(9:1 v/v). Rửa hỗn hợp phản ứng bằng nớc, làm khan bằng Na
2
SO
4
. Cất
kiệt dung môi dới áp suất thấp. Đồng phân 12-

và 12-

của sản phẩm
phản ứng đợc tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel.
149b: C
17
H
28
O
6
. Hiệu suất 63%, đnc: 91-92
0
C, [

]
D
24,6
= + 145,4
o
.
ESI-MS 351 [M+Na]
+

150b: C
18
H
30
O
6
. Hiệu suất 68,3%. đnc: 81-82
0
C, [

]
D
26
= + 147,3
o
.
151a: C
19
H
32
O
6
. Hiệu suất 9,5%. đnc: 96- 98
0
C, [

]
D
25
= +0,2

]
D
25
= -16,8
o
.
152b: C
18
H
28
O
6
. Hiệu suất 55,6%. đnc: 104-105
0
C, [

]
D
28
= +155,8
o
.
3.1.6. Tổng hợp các dẫn xuất có chứa nhóm chức cacbonyl của dihydro-
artemisinin
Quy trình chung: Hỗn hợp phản ứng gồm 0,1 ml oxalylchlorit trong
70 ml CH
2
Cl
2
đợc làm lạnh tới -35

26
= +152,8
o
(CHCl
3
, c = 0,1). ESI-MS: 349 [M+Na]
+
1
H NMR: (300 MHz, CDCl
3
): (

ppm) = 0,89 (d, J = 7,1 Hz, H
3
-13); 0,92
(d, J = 6,5 Hz, H
3
-14); 1,45 (s, H
3
-15); 4,34 (d, J = 17,5 Hz, H
2
-2'); 4,82
(d, J = 3,3 Hz, H-12

); 5,44 (s, H-5

); 9,76 (s, H-1).
154a: C
18
H

3.2.1. Phản ứng quang hoá artemisinin (6):

Dung dịch 1g (3,54 mmol) artemisinin trong 200 ml C
6
H
6
khan,
trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml, ở 25
o
C, dới khí
quyển N
2
, đợc chiếu sáng 1 giờ bằng đèn tử ngoại bớc sóng 254 nm.
Cất loại bớt dung môi, lọc, rửa tinh thể bằng MeOH lạnh. Thu đợc 960
mg (hiệu suất 96%) artemisinin (
6). Phần nớc cái đợc cô kiệt và tách
bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel với hệ dung môi n-hexan/
CH
2
Cl
2
/ axeton (40:15:1 v/v). Thu đợc 4 mg (0,4%) chất 19, 7 mg
(0,7%) chất
156, 9,3 mg (0,8%) chất 157 và 6 mg (0,7%) chất 158.
19: C
15
H
22
O
5

+
.
157: C
17
H
28
O
6
, M = 328, Hiệu suất 0,8%. ESI-MS: 351 [M+Na]
+
158: C
14
H
22
O
3
, M = 238; Hiệu suất 0,7% ESI-MS 261 [M+Na]
+
.
3.2.2. Phản ứng quang hoá của chất 152a và 152b:
Dung dịch chất 152b (hoặc 152a) trong C
6
H
6
khan, trong bình cầu
thuỷ tinh thạch anh, ở 25
o
C, dới khí quyển N
2
, đợc chiếu sáng bằng

O
4
, M = 266. Hiệu suất 1,7%. ESI-MS: 289 [M+Na]
+
.
3.2.4. Phản ứng quang hoá của 154b:
Phản ứng quang hoá của chất 154b đợc tiến hành tơng tự nh với
chất
153b. Thu đợc chất 161 với hiệu suất 0,7%.
161: C
18
H
28
O
6
, M = 340. Hiệu suất 34%. ESI-MS: 363 [M+Na]
+
.
1
H-NMR: (500 MHz,CDCl
3
): (

ppm) = 0.86 (d, J=7,0 Hz, H
3
-13); 0,93
(d, J=6,3 Hz, H
3
-14); 2,13 (s, H
3

, M = 354. Hiệu suất 0,7%. ESI-MS: 377 [M+Na]
+
.

8
163: C
19
H
30
O
6
, M = 354. Hiệu suất 0,4%. ESI-MS: 377 [M+Na]
+
.
3.2.6. Phản ứng quang hoá của DHA với I
2
, Pb(OAc)
4

150 ml dung dịch gồm 1 mmol DHA; 0,7 mmol Pb(OAc)
4
và 0,4
mmol I
2
trong hỗn hợp dung môi là CH
2
Cl
2
/ C
6

H
23
IO
5
, M = 410. Hiệu suất 48%. ESI-MS 433 [M+Na]
+
,
1
H-NMR: (500 MHz, CDCl
3
): (

ppm) = 0,97 (d, J=6,4 Hz, H
3
-14), 1,39
(s, H
3
-15); 2,19 (d, J=7,0 Hz, H
3
-13), 4,29 (dq, J=5,8; 7,0 Hz, H-11),
6,52 (s, H-5

); 8,30 (s, H-12).
ở 25
o
C, khi tiếp xúc với không khí khoảng 10 phút, dạng rắn của
164 tiếp tục bị chuyển hoá hoàn toàn. Hỗn hợp tự phân hủy của 164 đợc
tách bằng sắc ký cột nhanh, chất hấp phụ là silica gel. Thu đợc ba chất
gồm 11



Trong hỗn hợp dung môi là cyclohexan/ MeOH (5:1 v/v), ở 0
o
C
sau khoảng 1 giờ chất
164 bị khử hoá hoàn toàn bởi NaBH
4
cho sản phẩm
là
165 với hiệu suất > 90%.
3.2.7. Phản ứng quang hoá của các dihydroartemisinin este
Quy trình chung: Hoà tan 5 mmol dihydroartemisinin este bằng 100
ml CH
2
Cl
2
khan trong bình cầu thuỷ tinh thạch anh dung tích 250 ml.
Dới khí quyển N
2
hỗn hợp phản ứng đợc chiếu khoảng 1 giờ bằng đèn
fluorescent 15W bớc sóng 254 nm. Cất kiệt CH
2
Cl
2
dới áp suất thấp.
Kết tinh phân đoạn, lọc, thu chất rắn. Nớc cái đợc cất kiệt dung môi và
tách bằng sắc ký cột, chất hấp phụ là silica gel. Từ chất
74 thu đợc 4
chất sạch là
63, 72, 82 và axit succinic (168). Từ chất 77a thu đợc một

171.
171:
1
H-NMR (500 MHz, CDCl
3
): (

ppm) = 0,95 (d, J=6,7 Hz, 3H);
1,05 (d, J=6,3 Hz, 3H); 2,14 (s, 3H); 5,11-5,05 (m, 2H); 5,16 (dt, J=1,9;
6,9 Hz, 1H); 5,76-566 (m, 1H); 8,05 (s, 1H).
3.2.9. Phản ứng quang hoá của anhydrodihydroartemisinin (82)
Phản ứng quang hoá của anhydrodihydroartemisinin (82) đợc thực
hiện trong cùng một điều kiện nh ở phản ứng quang hoá của
78b. Hỗn
hợp phản ứng đợc tách bằng sắc ký cột trên silica gel, thu đợc
anhydrodihydroartemisinin G (
160) với hiệu suất 1,4%.
3.3. Phản ứng ozon hoá:
3.3.1. Phản ứng ozon hoá anhydrodihydroartemisinin (82):
Quy trình chung: Hoà tan 5 mmol 82 trong 100ml CH
2
Cl
2
. Hỗn
hợp đợc làm lạnh tới -10
o
C. Vừa khuấy vừa cho một luồng khí O
3
lội
qua dung dịch phản ứng cho tới khi xuất hiện màu xanh nhạt của khí

0,97 (d, J=6,2 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 2,8 (m, 2H); 4,97 (m, 1H); 5,3 (s,
1H); 9,8 (s, 1H).
174:
1
H-NMR: (500 MHz, CDCl
3
): (

ppm) = 0,87 (d, J=7,2 Hz, 3H);
0,97 (d, J =6,0 Hz, 3H); 1,41 (s, 3H); 3,8 (m, 2H); 4,5 (m, 1H); 5,4 (s,
1H).
3.3.3. Phản ứng ozon hoá các hợp chất thiên nhiên khác:

-pinen (175),
limonen (178) và iso-safrol (180)
Quy trình chung: Hoà tan 0,37 mol

-pinen (175) trong 750 ml
hỗn hợp dung môi CH
2
Cl
2
/ AcOH (3:2 v/v). Hỗn hợp phản ứng đợc làm
lạnh tới -16
o
C. Dòng khí ozon đợc dẫn vào phản ứng với tốc độ sao cho
nhiệt độ của phản ứng không vợt quá -12
o
C. Phản ứng ozon hoá diễn ra
trong khoảng 1 giờ. Cho thêm vào hỗn hợp phản ứng 60 ml DMS để phân

2
H
3
O]
+
; 58(21) [C
3
H
5
O]
+
;
181: đnc: 34-36
o
C, (MeOH/ CH
2
Cl
2
).
1
H-NMR: (400 MHz, CDCl
3
):
(

ppm) = 6,08 (s, 2H); 6,92 (d, J= 7,95 Hz, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,41 (dd,
J= 1,29; 7,91 Hz, 1H); 9,82 (s, 1H).
Chơng 4: KếT QUả V THảO LUậN
4.1. Chiết tách artemisinin và tổng hợp các chất đầu cho phản ứng
quang hoá (Hình 4.1)

O
O
O
RO
O
O
O
O
O
O
B
F
3
.
E
t
2
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
OH
O


hai đồng phân 12

-, 12

-dihydroartemisinin (DHA, 63). Hỗn hợp này
đợc sử dụng làm nguyên liệu đầu cho các chuyển hoá tiếp theo.
4.1.3. Tổng hợp các este của dihydroartemisinin
Khi cho DHA phản ứng với các anhydrit axit nh anhydrit succinic;
anhydrit axetic hoặc với clorua axit nh benzoyl clorua ở nhiệt độ phòng,
trong dung môi là diclometan, với sự có mặt của pyritin và DMAP làm
xúc tác chúng tôi đã thu đợc các dẫn xuất 12

-DHA este tơng ứng (74,
77a và 77b) với hiệu suất > 95%. Các dữ liệu phổ
1
H- và
13
C-NMR là
đồng nhất với tài liệu đã công bố. Hình 4.5: Phổ
1
H-NMR của artesunat
(
74); Hình 4.7: Phổ
1
H-NMR của 12

-dihydroartemisinin benzoat (77b).

12


78b đợc so
sánh với các tài liệu đã đợc công bố và cho sự phù hợp tốt.
Sản phẩm phụ
148 là một dẫn xuất triaxetal, một sản phẩm oxi hoá,
mở và đóng lại vòng D của 12

-dihydroartemisinin axetat (77a). Cấu
trúc của
148 đợc chứng minh bằng phổ NMR một và hai chiều nh H-
H-COSY, HSQC và HMBC. Các số liệu là phù hợp với cấu trúc đã đợc
đề nghị. Kết quả tra cứu trên t liệu Science Finder cho thấy triaxetal
148
là
chất mới, cha thấy mô tả trong tài liệu.
4.1.6. Tổng hợp các dẫn xuất của dihydroartemisinin với các hợp chất diol
và hydroxyxeton
ở nhiệt độ phòng, trong dung môi là CH
2
Cl
2
, với sự có mặt của
BF
3
.Et
2
O làm xúc tác, dihydroartemisinin phản ứng với một lợng d của
các diol cho sản phẩm là hỗn hợp của hai đồng phân 12

- và 12


hoá các dihydroartemisinin alcol
149-151 (a và b) thành các dihydro-
artemisinin andehit tơng ứng đòi hỏi phải đợc thực hiện trong một điều
kiện thật êm dịu tránh các tác động của môi trờng phản ứng, vì vậy
chúng tôi đã chọn phơng pháp oxi hoá của Swern, là phản ứng đặc biệt
thích hợp với các alcol kém bền. Kết quả là từ các chất
149b-150-151 (a
và
b) chúng tôi đã thu đợc các dẫn xuất andehit tơng ứng với hiệu suất
> 95%. Cấu trúc của các sản phẩm oxy hoá
153b; 154-155 (a và b) đợc
khảo sát bằng các phơng pháp phổ nh
1
H-,
13
C-NMR và MS. Trên phổ
1
H-NMR của nhóm chất này cho thấy, ngoài các tín hiệu của khung
artemisinin và của phần mạch nhánh gắn thêm vào còn xuất hiện tín hiệu
ở vùng đặc trng của nhóm andehit, phổ
13
C-NMR cũng cho tín hiệu phù
hợp. Hình 4.19; 4.20: Phổ
1
H- phổ APT và
13
C-NMR của chất 155b.

Hình 4.19 Hình 4.20


Chất
19 còn đợc biết đến dới tên gọi là artemisinin G, một hợp
chất thiên nhiên đã đợc phân lập từ cây thanh hao hoa vàng (Artemisia
annua L.). Cấu trúc của các sản phẩm quang hoá artemisinin đợc chứng
minh bằng các phơng pháp phổ MS, NMR một và hai chiều. Theo
chúng tôi, chất
156 là một sản phẩm chuyển hóa của artemisinin có cấu
trúc 3,4-epoxy-6-hydroxy đợc tạo thành bởi sự phá vỡ cầu peroxit, chất
158 là một dẫn xuất, có thể đợc hình thành do một chuỗi phản ứng bắt
đầu bằng sự phá vỡ cầu peroxit, tiếp theo là các phản ứng oxi hóa dẫn
đến sự decacboxyl hoá tại vị trí C-5 của khung artemisinin, còn sự tạo
thành chất
157 rất có thể là do trong hỗn hợp phản ứng có mặt của lợng
vết MeOH, trong điều kiện quang hóa lợng vết metanol này đã tham gia
phản ứng dẫn đến sự hình thành sản phẩm dung môi phân
157. Tuy nhiên
suy luận trên đây chỉ là giả thiết.
Trong khuôn khổ của luận án chúng tôi không có điều kiện đi sâu
nghiên cứu về cơ chế của phản ứng.

15

Hình 4.21: Sơ đồ phản ứng quang hoá của artemisinin
Kết quả tra cứu trên t liệu Science Finder cho thấy
157 và 158 là
các chất mới.
Các kết quả nêu trên cho thấy, dới tác động của ánh sáng tử ngoại
artemisinin chủ yếu bị chuyển hóa tại các nhóm chức gắn với các vị trí
C-3, C-4, C-5, C-6 với sự tham gia tích cực của nhóm peroxit, dẫn đến
những thay đổi lớn về cấu trúc của các vòng B, C và D. Trong khi đó


16

Hình 4.25: Sơ đồ phản ứng quang hoá của hai chất 152a và 152b
4.2.3. Phản ứng quang hoá của các dẫn xuất của dihydroartemisinin có
mạch nhánh mang nhóm chức andehit (153b, 154b và 155b)
Khi tiến hành phản ứng quang hoá của andehit 153b với cùng một
điều kiện nh ở phản ứng quang hoá của artemisinin, việc phân lập các
sản phẩm quang hoá đã không thu đợc kết quả. Khi thay thế dung môi
C
6
H
6
bằng tetrahydrofuran (THF) trong phản ứng quang hoá, từ hỗn hợp
phản ứng của andehit
153b chúng tôi đã phân lập đợc hai chất sạch là
andehit
159 (hiệu suất 0,7%) và chất 160 (hiệu suất 1,7%) Nh vậy, ở đây
chúng tôi đã không thu đợc sản phẩm của phản ứng quang hoá của
nhóm andehit theo cơ chế Norrish Type II.

Hình 4.27: Sơ đồ phản ứng quang hoá của andehit
153b
Tơng tự nh vậy, từ andehit
154b chúng tôi đã thu đợc sản phẩm
là dihydroartemisinin G-12

-O-(n-propanal-3-yl) (161).

17
Hình 4.31: Sơ đồ phản ứng quang hoá của chất
155b
Phản ứng quang hoá của andehit
155b trong dung môi là C
6
H
6
, với
cùng điều kiện và thời gian chiếu ánh sáng tử ngoại, Hỗn hợp phản ứng

18
đợc tách bằng sắc ký cột trên silica gel, chúng tôi đã thu đợc sản phẩm
là anhydrodihydroartemisinin G với hiệu suất 1,7%.
Kết quả tra cứu trên t liệu Science Finder cho thấy các chất
157,
158, 159, 160, 161, 162 và 163 đều là các chất mới.
Khó khăn rất lớn của chúng tôi khi tiến hành nghiên cứu các phản
ứng quang hoá của các dẫn xuất dihydroartemisinin có mạch nhánh
mang nhóm chức andehit là: Ngay cả ở điều kiện thờng các chất ban
đầu, cũng nh sản phẩm của phản ứng quang hoá đều không bền. Các
chất này rất dễ dàng tham gia vào các chuyển hoá tiếp theo để tạo thành
hỗn hợp của nhiều chất và gây nhiều khó khăn cho việc phân lập và tinh
chế sản phẩm. Đây cũng là lý do tại sao trong phản ứng quang hoá của
các dihydroartemisinin andehit hiệu suất thu hồi sản phẩm lại quá thấp
nh vậy.
4.2.4. Phản ứng quang hoá của dihydroartemisinin (63) với Pb(OAc)
4
và

Pb(OAc)
4
và I
2

Bằng phơng pháp sắc ký cột nhanh với chất hấp phụ là silica gel
của Merck cỡ hạt từ 25-40

m, chúng tôi đã thu đợc chất 164 với hiệu

19
suất thu hồi là 48%. Chất 164 là dẫn xuất iot hoá và mở vòng lacton của
dihydroartemisinin. Trong môi trờng không khí và ở nhiệt độ phòng chỉ
sau thời gian cha tới 10 phút, chất
164 đã bị phân huỷ hoàn toàn. Hỗn
hợp tự phân huỷ của
164 ở nhiệt độ phòng đợc tách trên cột silica gel và
chúng tôi thu đợc 3 chất sạch là
165 (hiệu suất 3%), 166 (hiệu suất 2%)
và
167 (hiệu suất 5%). Kết quả khảo sát cấu trúc bằng các phơng pháp
phổ NMR một chiều và hai chiều, phổ ESI-MS, kết hợp so sánh với t
liệu cho thấy, chất
165 và 166 là hai đồng phân của nhau tại vị trí C-11.
Phổ
1
H- NMR của chất 165 cho các tín hiệu ở

(ppm) = 3,93 (H-11


/ I
2
trong điều kiện quang hóa chủ yếu dẫn đến sự oxi hóa, phân
cắt liên kết C-C giữa cacbon C-11 và C-12, kèm theo iod hóa C-11, tạo ra
dẫn xuất
164, trong khi các vị trí khác không bị tác động. Các phản ứng
thứ cấp của
164 dẫn đến các sản phẩm 165, 166 và 167 có cấu trúc
tetrahydrofuran đặc trng ở vòng D. Kết quả tra cứu trên t liệu Science
Finder cho thấy
164 và 167 là các chất mới.
4.2.5. Phản ứng quang hoá các este của dihydroartemisinin
Phản ứng quang hoá các este của DHA đợc tiến hành tơng tự nh
ở các dẫn xuất andehit. Cấu trúc hoá học của các sản phẩm quang hoá
các dihydroartemisinin este đợc chứng minh bằng các phơng pháp phổ
nh
1
H-;
13
C-NMR kết hợp so sánh với các dữ liệu phổ đã đợc công bố
trong các t liệu. Nhìn chung trong điều kiện của phản ứng quang hoá, từ
các dẫn xuất dihydroartemisinin este ta đều nhận lại đợc dihydro-
artemisinin. Rất có thể là dới tác dụng của ánh sáng tử ngoại với sự có
mặt của lợng vết H
2
O đã xảy ra phản ứng thuỷ phân các este thành các
alcol và axit tự do.

20
Khuynh hớng tiến hành phản ứng deaxyl hóa ở các este 74 và 77a

Hình 4.44: Sơ đồ phản ứng quang hoá chất
78b và chất 82
Phản ứng quang hoá của anhydrodihydroartemisinin (82)
Khi chiếu ánh sáng tử ngoại có bớc sóng là 254 nm vào dung dịch
của anhydrodihydroartemisinin (82) trong CH
2
Cl
2
, chúng tôi đã phân lập
đợc một sản phẩm là anhydrodihydroartemisinin G (
160) với hiệu suất
12%.
Dới điều kiện của phản ứng quang hóa nh trên, hầu nh các nối
đôi trong các dẫn xuất của artemisinin không bị tác động. Phản ứng
quang hoá có tác động mạnh mẽ đến cấu trúc của các vòng B, C và D,
dẫn đến các sản phẩm thoái biến, phân cắt có cấu trúc thay đổi, ít sức
căng của hệ vòng hơn nh
171 và 160.
4.3. Phản ứng ozon hoá
4.3.1. Các nguyên liệu đầu cho phản ứng ozon hóa
Chúng tôi đã lựa chọn một số các hợp chất thiên nhiên có hàm
lợng lớn từ các tinh dầu của Việt Nam và các dẫn xuất chứa nối đôi của
artemisinin để nghiên cứu phản ứng ozon hoá nh: Anhydrodihydro-
artemisinin, 12

-allyldeoxoartemisinin,

-pinen, limonen, iso-safrol.
4.3.2. Phản ứng ozon hoá anhydrodihydroartemisinin (82) và 12


-pinen với hiệu suất 54%.

Hình 4.46: Sơ đồ phản ứng ozon hoá của

-pinen, limonen và iso-safrol
Khi khử hoá andehit
176 bằng NaBH
4
chúng tôi đã thu đợc ancol
177 tơng ứng với hiệu suất trên 70%.
Tơng tự nh vậy, khi ozon hoá limonen chúng tôi đã thu đợc
andehit
179 (sản phẩm ozon hoá vào cả hai nối đôi) với hiệu suất 65%.
Từ iso-safrol, chúng tôi đã thu đợc heliotropin (
181) dạng tinh thể
với hiệu suất trên 90%. Có thể áp dụng phơng pháp này để sản xuất
heliotropin phục vụ cho ngành công nghiệp hơng liệu và mỹ phẩm.

23
B¶ng 4.11: C«ng thøc cÊu t¹o cña 24 chÊt míi ®· tæng hîp ®−îc
O
O
O
O
148
O
O
H
O