1
MỞ ĐẦU
Các hợp chất vòng bé như aziridin, azetidin và β-lactam có hoạt tính
sinh học lý thú như kháng khuẩn, kháng nấm. Ngoài ra, các hợp chất vòng
bé có sức căng vòng lớn, có khả năng phản ứng lớn nên chúng là các
synthon quan trọng trong tổng hợp hữu cơ và hóa dược.
Các hợp chất aziridin, azetidin khi có chứa nhóm triflometyl (do flo
có độ âm điện lớn và bán kính Van der Waals nhỏ) làm thay đổi tính chất
lý, hóa và hoạt tính sinh học của chúng, ví dụ thay đổi tính kiềm, tính ưa
mỡ, tăng độ ổn định trong chuyển hóa trong quá trình trao đổi chất
Mục tiêu của Luận án là nghiên cứu các phương pháp tổng hợp chọn
lọc lập thể các hợp chất CF
3
-aziridin, CF
3
-azetidin và β-lactam, đồng thời
nghiên cứu khả năng phản ứng của chúng, đặc biệt là khả năng mở vòng
chọn lọc các hợp chất này bằng nhiều tác nhân nucleophin có cấu trúc và
tính chất hóa lý khác nhau nhằm phát hiện các phương pháp mới tổng hợp
các dị vòng mới và các hợp chất khác có chứa CF
3
và nitơ với cấu trúc đa
dạng ứng dụng trong hóa dược hoặc làm các synthon quan trọng trong tổng
hợp hữu cơ. Đây là hướng nghiên cứu còn rất mới trong lĩnh vực hóa học dị
vòng bé.
Trong công trình này, chúng tôi nghiên cứu các phương pháp tổng
hợp lập thể các hợp chất triflometylaziridin, triflometylazetidin; nghiên cứu
điều khiển phản ứng tỏng hợp lập thể các hợp chất β-lactam bằng tác nhân
phản ứng có hiệu ứng điện tử lớn; nghiên cứu tổng hợp các hợp chất dị
vòng mới có cấu trúc đa dạng, có chứa CF
3

Mitomycin C: X=NH
2
, Y=Me, Z=H
Por:firomycin: X=NH
2
, Y=Me, Z=Me
MeO
O
O
O
H
O
N
H
O
N
H
R
O
N
H
HO
AcO
Azinomycin A: R=H; Azinomycin B: R=CHO
Các chất aziridin tổng hợp có hoạt tính sinh học lý thú như axit 2-(4-
amino-4-cacboxibutyl)aziridin-2-cacboxylic (3) và axit 2-(3-
cacboxipropyl) aziridin-2-cacboxylic (4) là các chất kháng khuẩn kháng
nấm mạnh [2,3].
Vì vậy việc nghiên cứu tổng hợp các hợp chất aziridin được rất nhiều
nhà khoa học quan tâm và là một vấn đề có ý nghĩa khoa học và thực tiễn.

ancol qua phản ứng clo hóa với sự đổi cấu hình sản phẩm(sơ đồ 1.4).
4
Sơ đồ 1.4
1.1.2 Tổng hợp aziridin từ epoxit
Tổng hợp aziridin từ epoxit thường thông qua phản ứng mở vòng
epoxit [8]. Tác nhân azit tạo azido ancol. Sau đó, azido ancol phản ứng với
triphenylphotphin theo phản ứng Staudinger [9] tạo oxazaphotphin sau đó
chuyển hóa thành aziridin (sơ đồ 1.5).
Sơ đồ 1.5
Tương tự, Williams và cộng sự [10] đã tổng hợp aziridin 27-33 với
độ chọn lọc lập thể cao theo phản ứng đã đề cập ở trên (sơ đồ 1.6).
5
Sơ đồ 1.6
1.1.3 Tổng hợp aziridin từ imin
a) Tổng hợp aziridin từ imin có sử dụng xúc tác
Cacbenoit là cacbon có sáu điện tử, có khả năng phản ứng rất cao, dễ
dàng tham gia phản ứng với imin tạo thành aziridin. Ví dụ, phản ứng tổng
hợp cis-aziridin 36: cacbenoit được tạo ra từ etyl diazoxetat 35 phản ứng
với imin 34 có mặt xúc tác axit Lewis (sơ đồ 1.7) [11].
Sơ đồ 1.7
Nagayama và cộng sự đã tổng hợp thành công cis-aziridin 40 qua
phản ứng một giai đoạn (one-pot) nhờ phản ứng của etyl diazoaxetat,
andehit và amin bậc 1 khi có mặt xúc tác Ytterbi triflat (sơ đồ 1.8) [12].
Sơ đồ 1.8
6
Trimetylsilyldiazometan 41 dễ dàng phản ứng êm dịu với N-
sunfonylaldimin 42 tạo thành sản phẩm thế 2-N-sunfonyl-3-
trimetylsilyaziridin 43 với độ chọn lọc lập thể cis cao [13].
Sơ đồ 1.10
Etyl diazoaxetat tham gia phản ứng đóng vòng [2+1] với N-ankyl

tạo thành aziridin 55 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao (sơ đồ 1.14)
[17].
Sơ đồ 1.14
Muối sunfoni 56 là dẫn xuất được tạo ra từ oxatian Eliel, được sử
dụng để cung cấp trung tâm benzylic cho tosylimin, sau đó phản ứng với
imin 57 khi có mặt của Et
3
P, tạo sản phẩm phenylaziridin 58 với độ chọn
lọc lập thể ee rất cao. Tỉ lệ hỗn hợp cis/trans thu được phụ thuộc vào án
ngữ không gian của dẫn xuất thế ở imin (sơ đồ 1.16)[18].
8
Sơ đồ 1.16
1.1.4 Tổng hợp aziridin từ anken
Phản ứng aziridin hóa olefin sử dụng tác nhân chuyển hóa nitren.
Nguồn nitơ cho phản ứng này là các nitren hoặc nitrenoit. Hiệu suất phản
ứng phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như: độ bền của olefin; bản chất của
nguồn nitrơ; nhóm anken và arensunfonylimino hoặc aryl iot trong [N-
(ankan/arensunfonyl)imino]aryliodan; xúc tác kim loại chuyển tiếp; những
ligan tạo phức với kim loại, dung môi và các yếu tố khác [19].
Mezzetti và cộng sự [20] đã sử dụng xúc tác phức Cu 59a-c cho phản
ứng aziridin hóa anken 60 với PhI=NTs tạo thành aziridin 61. Kết quả cho
thấy bản chất của anken và xúc tác ảnh hưởng quan trọng đến hiệu suất
phản ứng.
Sơ đồ 1.17
Hạn chế lớn nhất của phản ứng aziridin hóa olefin là iminoiodan kém
bền, dễ bị đồng phân hóa và đắt [21]. Nitơ được chuyển từ sunfoamit như
p-toluensunfonamit 62a, 4-metoxybenzensunfonamit 62b và 2-
(trimetylsilyl)etansunfonamit 62c tạo trạng thái trung gian với nguồn oxi
của iodosylbenzen (PhI=O) trong phản ứng của anken 63 tạo aziridin 64
qua một bước [22].

tranh tạo vòng xiclopropan và vòng azetidin. De Kimpe và cộng sự [26] đã
nghiên cứu ảnh hưởng của môi trường đến sự hình thành hai loại sản phẩm
này (sơ đồ 1.23).
Sơ đồ 1.23
11
Concellón và cộng sự [27] đã nghiên cứu tổng hợp lập thể của muối
azetidin 82a-c từ 81a-c nhờ xúc tác AgBF
4
(sơ đồ 1.24).
Sơ đồ 1.24
Tiếp tục theo hướng này, Concellón và cộng sự [27(c)] đã tổng hợp
thành công muối azetidin axetat 87 với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể cao
nhờ phản ứng vòng hóa γ-halogen amin 85a-d khi có mặt của bazơ (sơ đồ
1.25).
Sơ đồ 1.25
Azetidin gắn thêm monosaccarit 90 được tổng hợp nhờ phản ứng
vòng hóa dẫn xuất 3-amino-3-deoxi furanozơ (sơ đồ 1.26)[28].
Sơ đồ 1.26
1.2.2 Mở vòng epoxit
Gartner đã nghiên cứu phản ứng mở vòng epoxit 91 bằng amin bậc
1 92 tạo thành epiclohydrin 93, sau đó tiếp tục vòng hóa nội phân tử nhận
được dẫn chất azetidin-3-ol 95 với hiệu suất cao [29] (sơ đồ 1.27).
12
Sơ đồ 1.27
Tương tự, các hợp chất azetidin 97 và 101 có thể nhận được nhờ
phản ứng mở vòng các aminoankyl oxiran 96 hoặc 100 [30 (a), (b)] khi đun
hồi lưu hoặc sử dụng xúc tác MgBr
2
(sơ đồ 1.28).
Sơ đồ 1.28

3
ở nhiệt độ phòng tạo sản phẩm là hỗn
hợp gồm azetidin 110 và pyrrolidin 111 là sản phẩm của vòng hóa 4-exo-
trig và 5-endo-trig tương ứng (sơ đồ 1.32).
14
NHBn
R
1
R
2
PhSeX, MeCN
Na
2
CO
3
, 16h, rt
N
BnR
2
R
1
SePh
N
Bn
SePr
R
2
R
1
+

2
R
1
10%mol Pd(0)
RI, K
2
CO
3
DMF, 70
o
C
N
R
1
R
CH
2
R
2
112
113
Sơ đồ 1.33
1.2.6. Vòng hóa có sự hình thành liên kết C-C
Azetidin-2-cacboxylic axit có nhóm bảo vệ Boc được tổng hợp từ N-
(ω-cloetyl)-Boc-glyxin 114 qua xử lí với 2 đương lượng LDA ở nhiệt độ
phòng nhận được azetidin 115 (sơ đồ 1.34) [36].
Cl
N CO
2
H

năng tổng hợp penicillin và cephalosporin từ các amino axit như sơ đồ
1.41b [39].
Sơ đồ 1.41b
Các vi sinh vật tổng hợp penicillin và cephalosporin qua nhiều bước.
Bước đầu tiên là kết hợp các amino axit L-α-aminoadipic 128, L-cesteins
129 và D- valine 130 để chuyển thành ACV peptit còn được gọi là
“Arnstein” tripeptit 131 dưới tác dụng của enzym ACV synthase. Sau đó,
17
nhờ enzym IPN synthase, ACV peptit chuyển thành isopenicillin N 132.
Isopenicillin N 132 có thể chuyển thành penicillin G 133 nhờ enzym
transacylase hoặc chuyển thành cephalosporin 136 thông qua các enzym
epimerase, expandase, hydroxylase và acylase.
1.3.2 Các phương pháp tổng hợp β-lactam trong hóa học
a) Vòng hóa β-amino axit và β-amino este
Phương pháp tổng hợp β-lacatam từ phản ứng vòng hóa các β-amino
axit và β-amino este đã được nghiên cứu từ rất lâu. Có rất nhiều β-amino
axit đã được vòng hóa để tổng hợp β-lactam. Phân tích tổng hợp ngược
penicillin V 137 cho thấy penicillin V có thể được tổng hợp từ phản ứng
vòng hóa β-amino axit 138 (sơ đồ 1.42) [40].
Sơ đồ 1.42
Vòng hóa β-amino este được thực hiện với tác nhân Grignard (phản
ứng Breckpot). Amino este 139 chuyển thành β-lactam 140 khi có mặt các
tác nhân thích hợp (sơ đồ 1. 43) [41].
Sơ đồ 1.43
b) Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp
Tổng hợp β-lactam qua phức kim loại chuyển tiếp là phương pháp
tương đối phức tạp [42]. Một số phức của cacben với crom đã được sử
dụng để tổng hợp β-lactam theo sơ đồ 1.46 (sơ đồ 1.44) [42 (b)].
18
Sơ đồ 1.44

thể. Nó được áp dụng để tổng hợp một loạt các cấu trúc β-lactam. Hiện nay
phản ứng này vẫn là một trong những phương pháp tốt nhất cho quá trình
tổng hợp β-lactam (sơ đồ 1.47).
Sơ đồ 1.47
Phản ứng Staudinger qua hai giai đoạn với các phức chuyển tiếp
(phức π và phức σ) (sơ đồ 1.48)[45].
C
O
HR
1'
+
N
R
3'
R
2'
H
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
H
R
1'

O
R
3'
N
H
O R
3'
R
1'
H
R
2'
H
R
1'
N
H
R
2'
O
R
3'
a
b
Sơ đồ 1.49
Mật độ electron của nhóm thế R
1’
của xeten đóng vai trò chính trong
việc hình thành các cis-β-lactam hay trans-β-lactam [45].
20

N
R
2
O
R
1
R
3
R
3
X
Ag
2
CO
3
, K
2
CO
3
or AgBF
4
DMSO, 100
o
C N
R
1
R
2
O
O

2.1.1. Hóa chất và dung môi
Các hóa chất phục vụ cho việc tổng hợp hữu cơ và dung môi được
mua của hãng Merck (Đức) và Aldrich (Mỹ).
Silica gel cho sắc ký cột 100 - 200 mesh (Merck), bản mỏng sắc ký
silica gel (Merck).
2.1.2. Thiết bị nghiên cứu
Để xác định cấu trúc các chất hữu cơ tổng hợp được, chúng tôi tiến
hành các phương pháp sau:
- Xác định nhiệt độ nóng chảy
Nhiệt độ nóng chảy của các chất tổng hợp được đo trên máy
Gallenkamp của Anh tại phòng thí nghiệm Tổng hợp Hữu cơ - Viện Hoá
học - Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.
- Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ IR của các chất nghiên cứu được ghi trên máy Impact 410-
Nicolet, tại phòng Phổ hồng ngoại Viện Hoá học - Viện Hàn Lâm Khoa
học & Công nghệ Việt Nam, đo ở dạng ép viên với KBr rắn hoặc film.
- Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR)
Phổ
1
H-NMR (500MHz) và
13
C-NMR (125MHz) của các chất
nghiên cứu được đo trên máy Bruker XL-500 với dung môi CDCl
3
và TMS
là chất chuẩn, tại phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân - Viện Hoá Học -
Viện Hàn Lâm Khoa học & Công nghệ Việt Nam.
Phổ
1
H-NMR (300MHz) và

Sắc kí lớp mỏng (SKLM) được sử dụng để định tính chất đầu và sản
phẩm. Thông thường chất đầu và sản phẩm có giá trị R
f
khác nhau, màu sắc
và sự phát quang khác nhau. Dùng sắc kí lớp mỏng để biết được phản ứng
đã xảy ra hay không xảy ra, phản ứng đã kết thúc hay chưa kết thúc là dựa
vào các vết trên bản mỏng, cùng các giá trị R
f
tương ứng. Giá trị R
f
của các
chất phụ thuộc vào bản chất và phụ thuộc vào dung môi làm pha động. Dựa
trên tính chất đó, có thể tìm được dung môi hay hỗn hợp dung môi để tách
các chất ra xa nhau (R
f
khác xa nhau) hay tìm được hệ dung môi cần thiết
để tinh chế các chất.
2.2 Tổng hợp aziridin
2.2.1 Nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất 1-ankyl-2-(triflometyl)aziridin
a) Tổng hợp các dẫn xuất N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)ankylamin
187
*Tổng hợp N-(1-metyl-2,2,2-trifloetyliden)-(4-clobenzyl)amin 187a