BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN ĐỖ THỊ THÙY DƯƠNG

XÁC ĐỊNH KIỂU GEN CỦA VIRUS GÂY VIÊM
GAN SIÊU VI B (HEPATITIS B VIRUS-HBV) VÀ
MỐI LIÊN QUAN GIỮA KIỂU GEN VỚI MỘT
SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM
SÀNGTRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM HBV TẠI
ĐẮK LẮK

LUẬN VĂN THẠC SĨ SINH HỌC
BUÔN MA THUỘT, NĂM 2010

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY NGUYÊN


Châu Á, Trung quốc và Châu Phi là những nơi có tỷ lệ người nhiễm HBV cao
nhất trên thế giới [10], [44], [42]. Tại Việt Nam có khoảng 15% - 20% người
nhiễm HBV, trong ñó có khoảng 80- 92% bệnh nhân xơ gan và ung thư gan
nguyên phát có nhiễm HBV [4].
Có ñến 8 kiểu gen (genotype) HBV, từ kiểu gen A ñến H và 4 kiểu gen
phụ là adw, adr, ayw và ayr. Sự hiểu biết về sự phân bố giữa các kiểu gen của
virus HBV có vai trò rất quan trọng trong công việc ñiều trị và theo dõi diễn tiến
của bệnh, phòng ngừa ñược các biến chứng của bệnh. Đặc biệt ñiều này cũng rất
có ý nghĩa trong công tác quản lý và giám sát về mặt dịch tễ học phục vụ cho
công tác phòng chống bệnh viêm gan siêu vi B. Xuất phát từ thực tế trên chúng
tôi tiến hành ñề tài “Xác ñịnh kiểu gen của virus gây viêm gan siêu vi B (HBV)
và mối liên quan giữa kiểu gen với một số ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng
trên bệnh nhân nhiễm HBV tại Đắk Lắk ”.
2
2. Mục tiêu nghiên cứu của ñề tài
- Xác ñịnh các kiểu gen (genotype) của virus gây viêm gan siêu vi B trên
các bệnh nhân nhiễm virus gây viêm gan siêu vi B (HBV) tại khu vực tỉnh Đắk
Lắk.
- Xác ñịnh mối liên quan giữa các kiểu gen của virus HBV với một số ñặc
ñiểm lâm sàng và cận lâm sàng trên bệnh nhân.
3. Ý nghĩa khoa học
Bằng việc hỗ trợ của các kỹ thuật sinh học phân tử trong chẩn ñoán y
khoa, có thể ñịnh danh ñược ñến kiểu gen của virus HBV với ñộ nhạy cao và ñộ
ñặc hiệu tuyệt ñối. Kết quả nghiên cứu giúp chúng ta hiểu rõ hơn về bệnh, các
ñặc thù nhiễm virus HBV của công ñồng dân cư khu vực tỉnh Đắk Lắk. Đây
cũng là tiền ñề ñể phát triển nghiên cứu ở mức cao hơn, mang tầm vóc của một
nghiên cứu dịch tễ học phân tử bệnh nhiễm virus HBV ở khu vực Tây nguyên.
4. Ý nghĩa thực tiễn
Kết quả nghiên cứu sẽ chỉ ra ñược các kiểu gen của HBV ở những bệnh
nhân nhiễm HBV khu vực tỉnh Đắk Lắk, ñiều này rất quan trọng trong công tác

enzyme reverse transcriptase có ái tính ñặc biệt với tế bào gan [8].
1.1.2. Tình hình nhiễm HBV trên thế giới và ở Việt Nam
1.1.2.1. Trên thế giới
Theo tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trên thế giới có khoảng 2 tỷ người bị
nhiễm HBV và 350 triệu người bị nhiễm mạn tính. Ước lượng có khoảng
600.000 người chết mỗi năm do nhiễm HBV cấp tính [46].

4
1.1.2.2. Ở Việt Nam
Ở Việt Nam, cứ 5-7 người dân thì có một người nhiễm. Virus B xâm
nhập tế bào gan, biến chúng thành nơi sản xuất virus mới. Khi phát hiện ra sự bất
thường này, hệ miễn dịch sẽ tấn công kẻ xâm lược. Nếu “cuộc chiến” thắng lợi,
tế bào gan tổn thương sẽ ñược thay thế bằng những tế bào khỏe mạnh và bệnh
nhân sẽ phục hồi. Nhưng ở một số người hệ miễn dịch không loại trừ ñược virus
và họ trở thành người mang virus viêm gan B mạn tính. Khoảng 10% số người
nhiễm virus B rơi vào trường hợp này. Trong các trường hợp xấu nhất, các tế
bào gan bị virus phá hoại bị thay thế bằng các mô sợi bất thường, dẫn ñến ung
thư gan và xơ gan.
Trên bản ñồ dịch tễ của tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ dân số Việt Nam
mang kháng nguyên HBsAg (chứng tỏ nhiễm HBV) là trên 8%, xếp vào hàng
quốc gia có tỷ lệ nhiễm HBV cao nhất thế giới. Nhận ñịnh này cũng ñược một số
công trình nghiên cứu về dịch tễ học trong và ngoài nước xác nhận. Tuy rằng
không phải tất cả các trường hợp nhiễm HBV ñều cần phải ñặt ra vấn ñề phải
ñiều trị vì ña số bệnh nhân ñều có thể tự khỏi nhờ cơ thể có thể tạo ra ñáp ứng
miễn dịch bằng kháng thể bảo vệ là kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt của
virus. Tuy nhiên vẫn có một tỷ lệ người nhiễm HBV cần phải ñược ñiều trị ñặc
hiệu bằng thuốc kháng virus một khi có dấu hiệu viêm gan mạn tính và lượng
virus tăng cao [6].
1.1.3. Dịch tễ học của bệnh viêm gan siêu vi B
Hiện nay, theo thống kê của các tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ước tính

1.2. Cấu trúc của HBV(Hepatitis B virus)
Chỉ vài năm sau khi phát hiện rất quan trọng dẫn ñến giải Nobel Y học
của Blumberg và cộng sự về kháng nguyên Australia (1964), các nhà nghiên
6
cứu ñã xác ñịnh ñược mối liên quan giữa kháng nguyên này với bệnh viêm gan
B. Tiếp theo ñó, kháng nguyên Australia ñã ñược chứng minh là ñại diện cho các
quyết ñịnh kháng nguyên bề mặt của HBV, vì vậy ñược thay thế bằng thuật ngữ
“kháng nguyên bề mặt virus viêm gan virus B” (Hepatitis B surface Antigen), ký
hiệu HBsAg. Năm 1970, nghiên cứu dưới kính hiển vi ñiện tử Dane ñã mô tả hạt
virus HBV hoàn chỉnh, ñược gọi là hạt Dane.
HBV thuộc họ Hepadnaviridae. Cấu trúc của lõi (core) của HBV là một
DNA mạch ñôi không khép kín, với trọng lượng phân tử 2×10
6
dalton, ñược cấu
tạo bởi 3200 nucleotide. Vỏ capsid hình hộp có kích thước khoảng 27 nm, vỏ
bao ngoài (precore) cấu tạo bởi 3 protein cấu trúc là prôtêin lớn, prôtêin trung
bình và prôtêin nhỏ dày khoảng 7 nm. Vỏ bao tạo cho virus có hình cầu ñường
kính 42 nm (hạt Dane) [5],[10].

Hình 1.1. Sơ ñồ cấu trúc của hạt Dane [10] 7
1.2.1. Thành phần cấu trúc kháng nguyên
HBV có 2 loại kháng nguyên chính: kháng nguyên bề mặt là HBsAg,
kháng nguyên lõi là HBcAg và HBeAg.
HBsAg: ñược tìm thấy ở huyết thanh và trong tế bào gan của người bị
nhiễm HBV dưới dạng hoàn chỉnh hay không hoàn chỉnh. Kháng nguyên bề mặt
này có hai dạng hình cầu và hình ống. Ống phần cấu tạo của hai dạng này gồm
prôtêin, lipid, cacbohidrat, nhưng không có acid nucleic nên ñược xem là dạng

vùng: pre S
1
(108 aa) và pre S
2
(55 aa); hai vùng này mã hóa cho kháng nguyên
bề mặt HBsAg, vùng S (226 aa) mã hóa các kiểu gen.
- Gen C mã hóa cho các cấu trúc lõi bao gồm hai vùng: pre C (29 aa) mã
hóa cho HBeAg và vùng C (183 aa) mã hóa cho HBcAg.
- Gen P (832 aa) là gen dài nhất mã hóa cho DNA polymerase và cùng với
RNA trung gian tham gia vào quá trình sao chép ngược của virus.
- Gen X gồm 154 aa mã hóa cho hai protein của HBV mà chức năng của
chúng là tham gia vào các giai ñoạn phiên mã và sao chép trong quá trình nhân
9
ñôi của HBV, cũng như ñóng một vai trò chủ yếu trong sự phát triển thành ung
thư gan trên bệnh nhân [10], [42].
Sự thay ñổi trình tự của các nucleotide trên gen S dẫn ñến sự thay ñổi
trong quá trình dịch mã và sao chép trong gen của HBV, dẫn ñến có các sự khác
biệt về cấu trúc tại vùng vỏ và bề mặt của HBV là nguyên nhân tạo thành 8 kiểu
gen khác nhau của virus này.
1.2.3. Sự ñột biến trên gen của HBV
Sự thay ñổi trình tự các nuclêotide trên gen S dẫn ñến sự thay ñổi trong
quá trình dịch mã và sao chép trong gen của HBV, dẫn ñến có sự khác biệt về
cấu trúc tại vùng vỏ và bề mặt của HBV là nguyên nhân tạo thành 8 kiểu gen
(genotype) khác nhau (ñược ký hiệu từ A- H) của virus này. Đặc biệt hai vùng
gen Pre S
1
và PreS
2
mã hóa cho sự tạo thành kháng nguyên bề mặt HBsAg, nếu
sự ñột biến xảy ra ở ñây có thể dẫn ñến sự vắng mặt của HBsAg trong huyết

khi xuất hiện các biểu hiện lâm sàng. Theo GS. Lê Đăng Hà và cộng sự, các triệu
chứng lâm sàng thời kỳ này hay gặp nhất là sốt nhẹ (51,1-55,6%), mệt mỏi
(89,4-98,1%), nước tiểu vàng (89,488,9%), chán ăn (89,4-92,6%).
Thời kỳ toàn phát (thời kỳ hoàn ñản) : Mức ñộ nặng nhẹ rất thay ñổi ở
từng cá thể. Các triệu chứng của viêm gan siêu vi B có thể nhẹ và không vàng da
hoặc nặng hơn kết hợp với vàng da. Trong trường hợp ñiển hình, gồm ñau ñầu,
mệt mỏi, chán ăn, buồn nôn và nôn, sốt nhẹ (37,5-39
0
C) là những dấu hiệu sớm
xuất hiện 2-7 ngày trước khi vàng da trong các trường hợp có vàng da. Đầy bụng
hoặc ñau cư trú ở hạ sườn phải hay gặp. Nước tiểu trở nên sẩm màu và phân thì
lại nhạt màu hơn. Ngứa nhẹ gặp ở những ngày sau và chỉ có trong ít ngày ở 50%
trường hợp, ñau khớp 10-20% số bệnh nhân.
11
Gan to (tới 15cm ño theo ñường vú), nhu mô ñều, ít khi thấy gan rất to.
Lách có thể sờ ñược ở 15% số bệnh nhân.
Có thể sờ thấy hạch to, nhất là vùng sau cổ. Dấu sao mạch sưng vú nhất
thời. Trong thời gian toàn phát, dấu hiệu rối loạn tiêu hóa vẫn tồn tại. Tuy nhiên
các biểu hiện nặng như mệt lả, gan nhỏ, lách to, phù chi và hôn mê chỉ gặp ở một
số trường hợp ở thể kéo dài. Đây cũng là các dấu hiệu giúp thầy thuốc thực hành
có những dự ñoán về tiên lượng viêm gan siêu vi B cấp.
Khi bắt ñầu thấy ăn ngon, tiểu nhiều, vàng da, vàng mắt giảm dần là lui
bệnh. Trẻ nhỏ hồi phục sau 2 tuần còn người lớn từ 4-6 tuần. Trong thời kỳ hồi
phục, dấu hiệu mệt mỏi và chán ăn có thể kéo dài nhiều tháng sau.
Với các dấu hiệu lâm sàng không ñặc hiệu, các dấu hiệu sinh học mang
tính hướng dẫn, muốn xác ñịnh chắc chắn viêm gan siêu vi B phải dựa vào các
chỉ ñiểm huyết thanh học và chẩn ñoán virus học.
* Các thể lâm sàng của viêm gan siêu vi B
- Thể không triệu chứng: 80-90% các trường hợp nhiễm trùng HBV là
không có triệu chứng.

- Thể viêm gan ở phụ nữ có thai: không có biểu hiện lâm sàng gì ñặc biệt
ngoại trừ nguy cơ gây sảy thai và sự truyền HBV cho con.
- Thể viêm gan ở trẻ em: các dấu hiệu toàn trạng thường rõ ràng, ñôi khi
thấy ngay từ ñầu.
- Thể viêm gan ở người có suy giảm miễn dịch: những bệnh suy giảm
miễn dịch (ADIS, bệnh máu ác tính, hóa trị liệu chống ung thư) nói chung có
những biểu hiện không ñiển hình, thường không có vàng da, nhưng nguy cơ
mang HBV mạn và bị viêm gan rất cao[5]. 13
1.3.2. Viêm gan siêu vi B mạn
* Viêm gan mạn tồn tại:
Thường không có triệu chứng, có thể ñi kèm với mệt mỏi, chán ăn, ñau
tức nhẹ vùng hạ sườn phải.
Thăm khám bình thường hoặc có vẻ thấy gan to nhẹ. Tiên lượng nói
chung tốt, với những thương tổn tồn tại không tiến triển. Tuy nhiên, có thể tiến
triển thành viêm gan mạn hoạt ñộng, nhất là nếu vẫn có sự nhân lên của virus.
* Viêm gan mạn hoạt ñộng:
Thường có mối tương ứng giữa các biểu hiện lâm sàng, dấu sinh học và tổ
chức học.
Các dấu hiệu lâm sàng gồm mệt mỏi, ñau hạ sườn phải, vàng da và ngứa
khi có ứ mật nhiều. Biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (cổ trướng, xuất huyết
tiêu hóa) xuất hiện ngay khi không có xơ gan. Khám thấy gan chỉ có to vừa, ñôi
khi ñau, có thể thấy lách to.
Tiến triển theo hướng nặng lên, hoặc thành ñợt dẫn tới xơ gan sau nhiều
năm tiến triển [5].
1.4. Chu kỳ sinh sản của HBV trong cơ thể
Thông thường DNA của những virus ñược sao chép trực tiếp ñể trở thành
những phân tử DNA mới, nhưng ñối với virus viêm gan B, có bước sao chép

do ñộ tập trung cao của virus trong máu (1010 hạt virus/ml). Rất hiếm khi phát
hiện ñược HBcAg tự do trong huyết thanh.
Sự tăng nồng ñộ IgM Anti-HBc xuất hiện ñồng thời với sự tăng Amino
alanin transferase (ALT). Do kháng thể này ñược sản xuất khi có sự tổng hợp
của Nucleocapside của virus, sự xuất hiện của Anti-HBcIgM trong huyết thanh
phản ánh ñang có sự nhân lên của virus và bệnh ñang ở giai ñoạn cấp. Kháng thể
15
Anti-HBcIgM mất ñi trong giai ñoạn hồi phục, kháng thể HBc IgG nói chung tồn
tại rất lâu dài. Trong giai ñoạn sớm của thời kỳ hồi phục và trước khi HBsAg
biến mất, Anti-HBe xuất hiện thay thế HBeAg mất ñi, chỉ ra sự tiến triển tốt của
bệnh.
Dưới 5% trường hợp viêm gan siêu vi B cấp có biểu hiện nặng như hoại
tử gan cấp, HBsAg có thể không phát hiện ñược. Xét nghiệm huyết thanh có thể
thấy Anti-HBc IgM (có hoặc không có Anti-HBe) như một chỉ ñiểm về sự hoạt
ñộng nhân lên của virus.
Kết thúc của nhiễm HBV là sự biến mất của HBsAg và xuất hiện Anti-
HBs (chuyển ñổi huyết thanh). Kháng thể Anti-HBs thường ñược phát hiện sau
HBsAg 2-8 tuần.
Khoảng 30-50% bệnh nhân không phát hiện ñược Anti-HBe sau 6 tháng.
Sự xuất hiện của các dấu ấn HBeAg, DNA của HBV (ñược xác ñịnh bằng kỹ
thuật PCR) tùy thuộc vào giai ñoạn nhân lên của virus.
Trong quá trình nhân lên của virus-giai ñoạn hoạt ñộng : HBeAg và DNA
của HBV(HBV-DNA) xuất hiện, không có Anti-HBe. Ở giai ñoạn sau, HBV-
DNA giảm xuống và biến mất khi có sự chuyển ñổi huyết thanh ñối với HBe
(xuất hiện Anti- HBe và biến mất HBeAg).
Trong giai ñoạn viêm gan không hoạt ñộng, Anti- HBe xuất hiện và các
dấu ấn khác biến mất.
Giai ñoạn tái hoạt ñộng có sự xuất hiện trở lại trong huyết thanh của
HBeAg và HBV-DNA, thường xuyên ñi kèm với sự có mặt của Anti-HBc IgM
[5].


38,8%

53,8%
Bùi Hữu Hoàng (2002) 56% 44%
Đông Thị Hoài An (2003) 0,8% 63,6% 17,4%
Yang J. (2002,Trung quốc)

45% 38,7% 16,7%
Lui C. J. (2002, Đài loan) 1% 81% 12% 6%
Kato H. (2002,Uzbekistan)

13% 87%

Mức ñộ nặng của bệnh cũng như sự tiến triển sang viêm gan B mạn tính
trong các nghiên cứu trên cho thấy có sự giống nhau ở kiểu gen B và C. Theo tác
giả Norio Akuta thì sự tiến triển sang xơ gan và ung thư gan trên bệnh nhân
nhiễm HBV chiếm tỷ lệ 63% ñối với kiểu gen C và 16% ở kiểu gen D và cũng
theo tác giả này thì tại Tokyo trong 57 trường hợp viêm gan B cấp thì kiểu gen A
chiếm 22,8%, B là 14%, C là 43,9% , D và F chỉ chiếm 1,8%, trong ñó có 15,8%
17
không xác ñịnh ñược kiểu gen, còn trong 1.077 trường hợp viêm gan B mạn tính
kiểu gen C chiếm một tỷ lệ cao là 87,7%. Tiếp theo là B với 9,4% còn A là
1,9%, kiểu gen D và F chỉ chiếm 0,2%, có 0,6% không xác ñịnh ñược kiểu gen.
Cũng theo tác giả này thì biến chứng nặng trên các bệnh nhân viêm gan mạn
thường hay gặp trên các bệnh nhân mang HBV kiểu gen B và C, ñặc biệt xơ gan
và ung thư gan gặp trên các bệnh nhân mang HBV kiểu gen C hơn kiểu gen B

Kháng thuốc ñiều trị
Lamivudine
Gặp kiểu gen B & C
Nhật
Kháng thuốc ñiều trị
Lamivudine
Gặp kiểu gen B & C
Đài Loan Đáp ứng Lamivudine Kiểu gen B nhiều hơn C

18
Một nghiên cứu khác của Xin Ding tại Trung quốc thì kiểu gen C chiếm
tỷ lệ cao nhất lên ñến 80% các kiểu gen còn lại lần lượt là: kiểu gen A (3%).
Kiểu gen B (5,5%), kiểu gen D (0,5%) và kiểu gen B + C là 4,4% còn 3,3 %
không xác ñịnh ñược kiểu gen [43].
Mối tương quan giữa kiểu gen và mức ñộ trầm trọng của bệnh cũng ñã
ñược nhiều báo cáo ñề cập trong những năm gần ñây. Kiểu gen nhiễm ñược cho
là gắn mật thiết với tình trạng âm ỷ của bệnh (thông qua việc ñánh giá hai chỉ
tiêu HBcAg, HBeAg); quá trình bệnh sinh của gan, sự trốn thoát khỏi hệ thống
miễn dịch, sự ñáp ứng thuốc ñiều trị và kháng thuốc ñiều trị virus [29].
Một nghiên cứu ở Nhật chỉ ra rằng sự bất thường trong chức năng gan
(mức aminotransferase trong huyết thanh bất thường) thường xuyên ñược ghi
nhận ñối với nhiễm kiểu gen B hơn kiểu gen C; kiểu gen B có chỉ số hoạt tính
mô học (histological activity score – HAI score) thấp hơn [35].
Một nghiên cứu khác ở Nhật bản thực hiện trên 585 bệnh nhân viêm gan
mạn cũng chỉ ra rằng những người nhiễm kiểu gen B có sự tiến triển sang xơ gan
chậm hơn kiểu gen C [36]. Kiểu gen B cũng ñược cho là có liên quan một cách
tự nhiên với sự tồn tại của HBeAg trong huyết thanh ở những người nhiễm ở ñộ
tuổi trẻ hơn và bệnh lý gan cũng ít trầm trọng so với kiểu gen C [16].
Ba nghiên cứu khác thực hiện trên 490 người Trung quốc và 155 người
Nhật cũng ñánh giá kiểu gen C phổ biến ở bệnh nhân xơ gan hơn kiểu gen B

tốc ñộ chuyển sang xơ gan và ung thư gan giữa tám kiểu gen là chưa thực sự ñầy
ñủ, nhưng một nghiên cứu trên 694 bệnh nhân ở Mỹ ñã thống kê kiểu gen A liên
quan với sự tồn tại của HBeAg hơn kiểu gen B và D, kiểu gen A, C và D liên
quan ñến tình trạng phân hủy tế bào gan hơn kiểu gen B [15].
20
Mối liên quan giữa mức HBV DNA và kiểu gen ở các nghiên cứu khác
nhau cũng cho thấy có các kết qua trái ngược nhau. Một nghiên cứu chỉ ra rằng
HBV DNA trong máu cao ở người nhiễm kiểu gen C hơn B [26].
Một nghiên cứu khác trên 694 bệnh nhân giai ñoạn III ñiều trị bằng
adefovir dipivoxil cho thấy HBV DNA cao hơn ở những người nhiễm kiểu gen
C (lúc này chỉ số HBeAg dương tính). Ngược lại, ở những bệnh nhân HBeAg âm
tính, mức HBV DNA ở những người nhiễm kiểu gen D cao hơn [15].
Ngược lại, một số hồi cứu thì lại thất bại trong việc chứng minh sự tương
quan giữa mức ñộ HBV DNA và các kiểu gen nhiễm [14], [36], [44].
Nghiên cứu trên 694 bệnh nhân ở Mỹ cũng không cho thấy có sự khác
biệt nào giữa HBV DNA và các kiểu gen A, B, C và D [15]. Tuy nhiên, cũng cần
phải lưu ý rằng, các nghiên cứu nói trên ñều thực hiện việc kiểm tra mức HBV
DNA tại một thời ñiểm cho nên kết quả công bố chưa thuyết phục.
Ở châu Á, sự lưu hành của HBeAg ở những người nhiễm kiểu gen C cao
hơn kiểu gen B [14], [15], [35], [36]. Các nghiên cứu này cũng chỉ ra sự lưu
hành HBeAg trong huyết thanh xảy ra sớm và ở mức cao ñối với bệnh nhân
nhiễm kiểu gen B. Hơn nữa, kiểu gen B dường như có ALT biểu hiện trước
HBeAg lưu hành, sự mất các tính chất sinh hóa xảy ra sau khi HBeAg lưu hành
[14]. Mối tương quan giữa sự lưu hành HBeAg và kiểu gen HBV cũng là vấn ñề
chưa ñược nghiên cứu ñầy ñủ.
Sự thay ñổi trong cấu trúc vỏ bao ngoài (precore) của HBV dường như
ñộc lập với kiểu gen. Đột biến chiếm ưu thế tại vỏ bao ngoài là G  A tại vị trí
1896 (G1896A), chỉ khi nucleotide tại vị trí cuống (stem) ñối diện 1858 là T
(thay vì A). HBV kiểu gen A hầu hết mang nucleotide C tại vị trí 1858. Điều này
giải thích tại sao hầu hết các thay ñổi vỏ bao ngoài G1896A là không thường

22
quan giữa kiểu gen HBV với các liệu pháp dùng lamivudine và adevofir
dipivoxil.
Một nghiên cứu gần ñây nhất cho thấy trên 78 bệnh nhân Đức, ñột biến
kháng lamivudine bùng nổ nhanh chóng ñối với kiểu gen A hơn D [45]. Nghiên
cứu trên 31 bệnh nhân Đài loan cho thấy (kiểu gen B chiếm 13 và C chiếm 18)
sau khi ñiều trị bằng lamivudine, sự tái phát của kiểu gen C là cao hơn B [13].
Mặc dù nghiên cứu trên 24 bệnh nhân Ý (kiểu gen A chiếm 15 và D chiếm 9),
chỉ ra tính chất sinh hóa và virus học không thay ñổi giữa hai kiểu gen A và D
trong ñáp ứng ñiều trị bằng lamivudine [12], nhưng trên một nghiên cứu khác ở
người Ấn (76 bệnh nhân, 28 kiểu gen A, 48 bệnh nhân kiểu gen D) lại cho thấy
kiểu gen D duy trì tính chất virus học ñáp ứng với lamivudine hơn kiểu gen A
[37]. Nghiên cứu ở Đài loan cũng cho thấy lưu hành HBeAg của kiểu gen B là
hơn C trong ñiều trị bằng lamivudine [26]. Đáp ứng lâm sàng giai ñoạn III trong
ñiều trị bằng adevofir dipivoxil trên 694 bệnh nhân cho thấy ở kiểu gen A, B, C
và D có sự giảm HBV DNA tương tự nhau sau 48 tuần ñiều trị [42].
Công trình của Norio Akuta và cộng sự [31] chỉ ra rằng: ñáp ứng với hai
loại thuốc interferon và lamivudine ở những bệnh nhân viêm gan mạn, kiểu gen
B tốt hơn kiểu gen C. Đối với những bệnh nhân nhiễm kiểu gen B (kiểu gen có
sự tái tổ hợp với kiểu gen C), ñáp ứng với lamivudine nghèo nàn hơn so với
trường hợp kiểu gen B không tái tổ hợp. Nhóm nghiên cứu cũng ñề nghị mở
rộng nghiên cứu này trên các trường hợp nhiễm các kiểu gen khác, A hoặc D.
Trong mối tương quan giữa kiểu kiểu gen và sự nhiễm sau ghép gan, một
nghiên cứu khác cũng chỉ ra rằng sự nhiễm kiểu gen D là cao hơn ở những bệnh
nhân ghép gan [18]. Mặt khác các nghiên cứu [11], [22] lại cho thấy không có
mối liên hệ nào giữa sự nhiễm sau ghép với tất cả các kiểu gen A, B, C và D.
Tóm lại, vẫn còn nhiều câu hỏi về vai trò của kiểu gen HBV ñã ñược ñặt
ra và các nhà chuyên môn vẫn ñang cố gắng ñể trả lời:
23
(1) Có hay không sự liên quan giữa kiểu gen HBV và khả năng tái bản của