Ừc chế chọn lọc tần số tim – Điều
trị bệnh mạch vành

ẢNH HƯỞNG CỦA TẦN SỐ TIM TRÊN NGUY CƠ TIM
MẠCH
Từ lâu y giới đã biết đến tầm quan trọng của tần số tim đối với cán
cân cung-cầu oxy của cơ tim. Tim càng chậm thì công của tim càng thấp, do
đó tiêu thụ oxy bởi cơ tim càng ít. Mặt khác, tim càng chậm thì thời gian
tưới máu tâm trương càng dài. Do đó tần số tim thấp có lợi đối với người
bệnh mạch vành 1.
Ở những người sống sót sau nhồi máu cơ tim, mối liên quan giữa tần
số tim và tử vong tim mạch cũng như tử vong do mọi nguyên nhân đã được
chứng minh bởi nhiều nghiên cứu cả trong kỷ nguyên trước thuốc tiêu huyết
khối lẫn trong kỷ nguyên thuốc tiêu huyết khối. Trong thử nghiệm lâm sàng
SPRINT (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) thực
hiện trên 1044 bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp, tần số tim lúc nhập viện là
một yếu tố dự báo độc lập tử vong trong bệnh viện và tử vong sau 1 năm :
Ứng với mỗi mức tăng 15 nhát/phút nguy cơ tử vong sau 1 năm tăng 1,36
lần 2. Trong thử nghiệm lâm sàng GUSTO-I (Global Utilization of
Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries-I) tần số tim lúc
nhập viện là một yếu tố dự báo tử vong sau 30 ngày 3. Kết quả của các
nghiên cứu này (và nhiều nghiên cứu khác) giải thích vì sao hiện nay các
thang điểm dùng để đánh giá dự hậu của bệnh nhân hội chứng mạch cấp như
GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events) hay TIMI
(Thrombolysis in Myocardial Infarction) đều có bao gồm một thành phần là
tần số tim lúc nhập viện 4,5.
Đối với người bệnh mạch vành mạn ổn định hiện cũng đã có nhiều
chứng cứ về ảnh hưởng bất lợi của tim nhanh. Trong nghiên cứu ASIS
(Angina and Silent Ischemia Study), 50 người bệnh mạch vành mạn ổn định
được theo dõi bằng Holter ECG 48 giờ. Các tác giả ASIS ghi nhận tần suất
các cơn thiếu máu cục bộ tim trên Holter ECG có liên quan chặt chẽ với tần

triệu chứng đau thắt ngực và ngăn ngừa các cơn thiếu máu cục bộ tim. Riêng
một số thuốc nhóm chẹn bêta như metoprolol, bisoprolol và carvedilol còn
giảm tử vong và biến cố tim mạch nặng ở những người bệnh mạch vành có
tiền sử nhồi máu cơ tim hoặc có suy tim. Tuy nhiên các thuốc nhóm chẹn
bêta, verapamil và diltiazem không chỉ gây giảm tần số tim mà còn có nhiều
tác dụng khác trên hệ tim mạch như ức chế co bóp cơ tim và gây dãn mạch
(diltiazem và verapamil). Các nhà nghiên cứu không thể xác định riêng tác
dụng giảm tần số tim của các thuốc này góp phần như thế nào vào lợi ích
được quan sát thấy trên lâm sàng.
Việc khám phá kênh If bởi DiFrancesco và cộng sự vào năm 1979
đánh dấu một cột mốc quan trọng trong quá trình nghiên cứu ảnh hưởng của
việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành. Chữ "f" là
viết tắt của "funny" (kỳ lạ) vì khi khám phá ra kênh ion này, các nhà nghiên
cứu nhận thấy nó có những đặc điểm rất khác với các kênh ion đã được biết
trước đó 9. Kênh If hiện diện trên các tế bào tạo nhịp của nút xoang, là một
kênh hỗn hợp cho phép cả Na+ và K+ đi vào tế bào. Điểm khác biệt của
kênh If so với các kênh ion khác là kênh này được hoạt hóa bởi sự tăng phân
cực (chứ không phải bởi sự khử cực như các kênh ion khác). Kênh If là một
trong những kênh ion quan trọng nhất điều hòa hoạt động tạo nhịp của nút
xoang 9.
Việc tìm ra phân tử ivabradine bởi Viện nghiên cứu dược phẩm
Servier đánh dấu cột mốc quan trọng thứ hai trong quá trình tìm hiểu lợi ích
của việc ức chế chọn lọc tần số tim đối với người bệnh mạch vành.
Ivabradine (tên thương mại là Procoralan) chẹn một cách chọn lọc kênh If,
do đó thuốc có tác dụng làm chậm nhịp xoang 10. Khác với các thuốc chẹn
bêta, verapamil và diltiazem, ivabradine hoàn toàn không ức chế co bóp cơ
tim. Thuốc không gây co thắt mạch vành như một số thuốc chẹn bêta không
chọn lọc và cũng không có ảnh hưởng trên huyết áp 11. Các nghiên cứu so
sánh ivabradine với thuốc chẹn bêta propranolol cho thấy ivabradine bảo tồn
rất tốt đáp ứng tăng lưu lượng mạch vành và tăng cung lượng tim khi gắng

nghiệm pháp gắng sức. Trong giai đoạn 1 bệnh nhân được cho dùng
ivabradine 10 mg x 2/ngày (đường trên cùng), ivabradine 5 mg x 2/ngày
(đường thứ 2 từ trên xuống), ivabradine 2,5 mg x 2/ngày (đường thứ 3 từ
trên xuống) hoặc placebo (đường dưới cùng). Trong giai đoạn 2 tất cả bệnh
nhân được cho dùng ivabradine 10 mg x 2/ngày.
Trong nghiên cứu INITIATIVE (International Trial of the Antianginal
Effects of Ivabradine) hiệu quả chống thiếu máu cục bộ tim của ivabradine
được so sánh với thuốc chẹn bêta atenolol. Đối tượng nghiên cứu là 939
người bệnh mạch vành có tiền sử đau thắt ngực ổn định ≥ 3 tháng và 2 điện
tim gắng sức dương tính (xuất hiện đau thắt ngực từ vừa đến nặng và ST
chênh xuống ≥ 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức) 15. Bệnh nhân được
phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm. Trong 4 tuần đầu nhóm 1 và nhóm 2
được cho dùng ivabradine 5 mg x 2/ngày và nhóm 3 được cho dùng atenolol
50 mg/ngày. Trong 12 tuần kế tiếp nhóm 1 (n = 315) được cho dùng
ivabradine 7,5 mg x 2/ngày, nhóm 2 (n = 317) được cho dùng ivabradine 10
mg x 2/ngày và nhóm 3 (n = 307) được cho dùng atenolol 100 mg/ngày. Lúc
bắt đầu nghiên cứu, sau 4 tuần và sau 16 tuần bệnh nhân được cho làm
nghiệm pháp gắng sức trên thảm lăn theo qui trình Bruce cải biên. Tiêu chí
đánh giá chính là thay đổi tổng thời gian gắng sức (sau 16 tuần so với lúc bắt
đầu nghiên cứu).
Kết quả nghiên cứu cho thấy sau 16 tuần tổng thời gian gắng sức trên
thảm lăn của nhóm 1 tăng 86,8 ± 129,0 giây, của nhóm 2 tăng 91,7 ± 118,8
giây và của nhóm 3 tăng 78,8 ± 133,4 giây (phép kiểm về sự không thua
kém, non-inferiority, cho trị số p < 0,001). Các tác giả INITIATIVE còn ghi
nhận thời gian đến khi xuất hiện đau thắt ngực và thời gian đến khi ST
chênh xuống 1 mm khi làm nghiệm pháp gắng sức của 3 nhóm tăng tương
đương nhau. Số cơn đau thắt ngực mỗi tuần cũng như số lần phải ngậm
nitroglycerin mỗi tuần để cắt cơn đau ngực của 3 nhóm giảm tương đương
nhau.
Kết quả khả quan của các nghiên cứu lâm sàng với ivabradine đã dẫn

đôi, đa trung tâm (thực hiện tại 781 trung tâm thuộc 33 quốc gia). Bệnh nhân
được chọn vào nghiên cứu là những người thuộc cả 2 giới nam và nữ, tuổi từ
55 trở lên (≥ 18 tuổi nếu có bệnh đái tháo đường), có bệnh mạch vành (có
tiền sử nhồi máu cơ tim, can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ bắc cầu mạch
vành, hoặc có hẹp ít nhất 50% các động mạch vành lớn trên phim chụp mạch
vành cản quang), có phân suất tống máu thất trái dưới 40% và kích thước
cuối tâm trương thất trái đo bằng siêu âm tim ở mặt cắt trục ngang lớn hơn
56 mm, có nhịp xoang và tần số tim lúc nghỉ ≥ 60/phút. Các triệu chứng đau
thắt ngực và suy tim phải ổn định ít nhất 3 tháng và bệnh nhân phải được
điều trị bằng các thuốc tim mạch phù hợp với liều ổn định ít nhất 1 tháng.
Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên cho dùng placebo hoặc ivabradine
(liều khởi đầu 5 mg x 2/ngày, tăng lên 7,5 mg x 2/ngày sau 2 tuần nếu tần số
tim vẫn ≥ 60/phút). Trong suốt thời gian nghiên cứu tất cả bệnh nhân được
tiếp tục cho dùng các thuốc tim mạch cần thiết như chẹn bêta, ức chế men
chuyển, chẹn thụ thể angiotensin, thuốc hạ lipid máu và aspirin hoặc
clopidogrel.
Tiêu chí đánh giá chính là phối hợp các biến cố chết do nguyên nhân
tim mạch, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp và nhập viện vì suy tim mới
xuất hiện hoặc suy tim tăng nặng. Các tiêu chí đánh giá phụ gồm : (1) tử
vong do mọi nguyên nhân ; (2) tử vong do tim ; (3) tử vong tim mạch hoặc
nhập viện vì suy tim ; (4) nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp hoặc đau thắt
ngực không ổn định ; (5) tái tưới máu mạch vành ; (6) tử vong tim mạch ;
(7) nhập viện vì suy tim ; (8) nhập viện vì nhồi máu cơ tim. Kết quả được
phân tích riêng cho 2 đối tượng bệnh nhân (được xác định ngay từ đầu) là
những người có tần số tim ≥ 70/phút và những người có tần số tim <
70/phút.
Tổng cộng có 10.917 bệnh nhân được tuyển vào nghiên cứu. Bệnh
nhân có tuổi trung bình là 65,2 ± 8,5, tỉ lệ nam là 83,2%. 88% có tiền sử
nhồi máu cơ tim, 52% đã từng được can thiệp mạch vành qua da hoặc mổ
bắc cầu mạch vành và 37% có đái tháo đường. Tần số tim ban đầu là 71,6 ±

bệnh nhân nhóm ivabradine và 16% bệnh nhân nhóm placebo ngưng thuốc
nghiên cứu. Tỉ lệ ngưng thuốc ở nhóm ivabradine cao hơn so với nhóm
placebo chủ yếu là do nhịp chậm (13% bệnh nhân nhóm ivabradine và 2%
bệnh nhân nhóm placebo bị nhịp chậm). Tuy nhiên trong số bệnh nhân phải
ngưng ivabradine vì nhịp chậm chỉ có 21% có triệu chứng. Các tác dụng phụ
khác đều rất hiếm gặp ở cả 2 nhóm.
Kết quả BEAUTIFUL cho thấy có 844 (15,4%) bệnh nhân nhóm
ivabradine và 832 (15,3%) bệnh nhân nhóm placebo bị một biến cố thuộc
tiêu chí đánh giá chính (khác biệt không có ý nghĩa thống kê, p = 0,94). Tần
suất các biến cố thuộc tiêu chí đánh giá phụ của 2 nhóm cũng khác biệt
không có ý nghĩa thống kê.
Tuy nhiên khi xét riêng những đối tượng bệnh nhân có tần số tim ban
đầu ≥ 70/phút, các tác giả BEAUTIFUL ghi nhận tần suất các biến cố mạch
vành như nhập viện vì nhồi máu cơ tim, nhập viện vì nhồi máu cơ tim cấp
hoặc đau thắt ngực không ổn định và tái tưới máu mạch vành của nhóm
ivabradine thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (hình 3 và bảng 2).

Hình 3: Tần suất dồn nhập viện vì nhồi máu cơ tim của 2 nhóm
placebo (đường trên) và ivabradine (đường dưới) trong nghiên cứu
BEAUTIFUL (bệnh nhân có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút).
Bảng 2: Các biến cố tim mạch nặng ở những bệnh nhân tham gia
BEAUTIFUL có tần số tim ban đầu ≥ 70/phút.
Nhóm
ivabradine
(n =
2699)
Nhóm
placebo
(n =
2693)

1,02
(0,87-1,19)
0,82
T
ử vong tim
mạch
269
(10,0%)
263
(9,8%)
1,02
(0,86-1,21)
0,82
T
ử vong do
tim
82
(3,0%)
97
(3,6%)
0,84
(0,62-1,12)
0,24
Nh
ập viện
vì suy tim
268
(9,9%)
271
(10,1%)

ới
máu mạch vành
76
(2,8%)
108
(4,0%)
0,70
(0,52-0,93)
0,016

Ghi chú: NMCT = nhồi máu cơ tim ; ĐTN = đau thắt ngực.
Nhánh placebo của BEAUTIFUL (n = 5438) được theo dõi như một
nghiên cứu đoàn hệ. Các tác giả dùng mô hình các nguy cơ tương xứng Cox
(Cox proportional hazard models) để xác định các yếu tố dự báo độc lập tử
vong tim mạch, nhập viện vì suy tim, nhập viện vì nhồi máu cơ tim và tái
tưới máu mạch vành 18. Trong số các biến được đưa vào phân tích trong mô
hình có tần số tim ban đầu (tần số tim được phân thành 2 mức là ≥ 70/phút
và < 70/phút). Kết quả phân tích cho thấy những bệnh nhân có tần số tim ≥
70/phút có nguy cơ tử vong tim mạch tăng 34% (p = 0,0041), nguy cơ nhập
viện vì suy tim tăng 53% (p < 0,0001), nguy cơ nhập viện vì nhồi máu cơ
tim tăng 46% (p = 0,0066) và nguy cơ tái tưới máu mạch vành tăng 38% (p
= 0,037) (đã hiệu chỉnh theo các đặc điểm ban đầu khác). Ứng với mỗi mức
tăng tần số tim 5 nhát/phút, tử vong tim mạch tăng 8% (p = 0,0005), nhập
viện vì suy tim tăng 16% (p < 0,0001), nhập viện vì nhồi máu cơ tim tăng
7% (p = 0,052) và tái tưới máu mạch vành tăng 8% (p = 0,034). Kết quả
nghiên cứu nhánh placebo của BEAUTIFUL đã khẳng định ý nghĩa tiên
lượng quan trọng của tim nhanh đối với người bệnh mạch vành. Hơn nữa, nó
còn cho phép xác định một ngưỡng tần số tim mà kể từ đó dự hậu của người
bệnh mạch vành có rối loạn chức năng thất trái trở nên xấu hơn một cách rõ
rệt (70/phút).