BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BÉ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THỊ VÂN ANH
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SỸ
CÁC THUỐC CÓ TÁC DỤNG KÍCH THÍCH
TRÊN HỆ THỐNG MIỄN DỊCH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH VÀ CHỐNG OXY HÓA
CỦA CAO QUẢ NHÀU TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
HÀ NỘI - 2009
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BÉ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SỸ
CÁC THUỐC CÓ TÁC DỤNG KÍCH THÍCH
TRÊN HỆ THỐNG MIỄN DỊCH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU TÁC DỤNG KÍCH THÍCH MIỄN DỊCH VÀ CHỐNG OXY HÓA
CỦA CAO QUẢ NHÀU TRÊN ĐỘNG VẬT THỰC NGHIỆM
Người thực hiện:
PHẠM THỊ VÂN ANH
(NCS khóa 24 - Chuyên ngành Dược lý)
Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. NGUYỄN TRỌNG THÔNG
HÀ NỘI - 2009
Các chữ viết tắt
CD : Cluter of differentiation
DTH : Delayed hypersensitivity
Elisa : Enzyme linked immunosorbent assay
GM-CSF : Granulocyte monocyte colony stimulating factor
ICAM : Intercellular adhesion molucule
INF : Interferon

* Các y u t kích thích t o c m (CSF) [15, 41]:ế ố ạ ụ 33
4Các ch t kích thích mi n d ch có ngu n g c hoá ch t:ấ ễ ị ồ ố ấ 37
Các ch t n y c t ng h p ho c bán t ng h p d a v o công th c hoá h c ấ à đượ ổ ợ ặ ổ ợ ự à ứ ọ
c a m t s ch t kích thích mi n d ch ã bi t.ủ ộ ố ấ ễ ị đ ế 37
5. Các ch t kích thích mi n d ch có ngu n g c vi sinh v tấ ễ ị ồ ố ậ 38
6. Các ch t kích thích mi n d ch có ngu n g c th c v tấ ễ ị ồ ố ự ậ 39
K t lu nế ậ 39
T i li u tham kh oà ệ ả 1
1
I. Đại cương
Trong mấy thập kỷ gần đây, sự phát triển mạnh mẽ của miễn dịch học,
gen học và sinh học phân tử đã giúp cho việc chẩn đoán, điều trị và phòng
bệnh các bệnh lý miễn dịch thu được nhiều thành tựu đáng kể [1, 7, 9].
Những tiến bộ này đã mở ra nhiều môn khoa học mới như điều trị miễn
dịch (immunotherapy), tìm ra các thuốc điều trị các bệnh lý miễn dịch gọi là
dược lý học miễn dịch (immunopharmacology), tìm ra các độc chất có đáp
ứng trên miễn dịch gọi là độc chất học miễn dịch (immunotoxicology) [1, 11,
22, 41].
Hệ thống miễn dịch trong trường hợp bệnh lý có thể tăng hay giảm, có
thể tạo ra các sản phẩm bất thường gây rối loạn sự cân bằng tự nhiên của hệ
thống miễn dịch. Vì vậy, mục đích của điều trị miễn dịch là lập lại sự cân
bằng đó. Dựa vào mục đích phòng bệnh và điều trị, các thuốc tác dụng trên hệ
thống miễn dịch được chia thành 3 nhóm:
Nhóm 1: Thuốc làm tăng cường đáp ứng miễn dịch (immunostimulating)
khi có suy giảm hay chưa đủ.
Nhóm 2: Thuốc làm giảm đáp ứng miễn dịch (immunosuppressing) khi
có đáp ứng quá mức hay rối loạn.
Nhóm 3: Hệ thống miễn dịch có sự tương tác và điều hòa ở rất nhiều
khâu khác nhau, tác dụng của các thuốc sử dụng chưa thật rõ vào khâu
nào nên được gọi là thuốc điều biến miễn dịch (immunomodulating) [1,

Đại thực bào có vị trí đặc biệt vì nó là cầu nối giữa đáp ứng miễn dịch
không đặc hiệu với miễn dịch đặc hiệu.
4
Hình 3: Sự tương tác giữa đại thực bào và tế bào lympho T
Hình4: Các tế bào tham gia ĐƯMD tự nhiên và miễn dịch đặc hiệu
MiÔn dÞch tù nhiªn MiÔn dÞch ®Æc hiÖu
Bæ thÓ
5
Tất cả các tế bào miễn dịch trên đều được sinh ra từ tế bào gốc đa năng
của tủy xương. Sau đó các tế bào gốc tủy xương được biệt hóa và phân nhánh
thành ra nhiều loại tế bào đa năng định hướng là tế bào gốc của từng dòng tế
bào miễn dịch.
Từ tế bào gốc đa năng của tủy xương ban đầu đã phát triển và biệt hóa
Ýt nhất thành ba dòng tế bào là: dòng hồng cầu, dòng tủy và dòng lympho.
Từ dòng tủy lại được biệt hóa và chia thành nhiều nhánh các tế bào bạch
cầu từ dòng tủy thuộc hệ miễn dịch không đặc hiệu.
Các tế bào dòng lympho chủ yếu phụ trách miễn dịch đặc hiệu (trừ
nhiễm khuẩn).
III. Các thuốc kích thích miễn dịch
Hình 5: Đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào của cơ thể
Khi đáp ứng miễn dịch chưa đủ so với nhu cầu hay có suy giảm thì cần
phải tăng cường đáp ứng bằng nhiều biện pháp khác nhau, đó là: vacxin,
huyết thanh và các chất kích thích miễn dịch.
3.1. Các vacxin
3.1.1. Nguyên lý
MiÔn dÞch
dÞch thÓ
MiÔn dÞch tÕ bµo
6
Sử dông vacxin là đưa vào cơ thể kháng nguyên có nguồn gốc từ vi sinh

nhớ có vai trò to lớn tăng cường miễn dịch trong những lần tái nhiễn vi khuẩn
đó [1, 19, 30, 31, 37]. Đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò
chính là các lympho bào T vô cùng quan trọng, giúp cơ thể chống lại các tác
nhân như virus, nấm , lao hay các tế bào ung thư [27, 29, 36, 39, 40, 41]. Vì
vậy, tính sinh kháng nguyên giúp tăng cường được số lượng và chức năng các
tế bào T là mục tiêu lớn của vacxin. Từ đây mở ra một hướng mới sản xuất
vacxin chống ung thư [22, 41].
Rất nhiều vacxin, bản thân chúng giống nh mét hapten (phân tử nhỏ),
một mình không có khả năng gây ra đáp ứng miễn dịch. Tuy nhiên, các
hapten này nếu được kết hợp với các chất mang và các vacxin có cấu trúc
kiểu hapten thường được kết hợp với một protein mang tải vô hại, nhờ sự kết
hợp này sẽ sinh ra kháng thể đặc hiệu.
Trên thực tế, người ta hay dùng các tá dược (giống nh loại protein mang
tải) hoặc có thể kết hợp một vacxin hapten với một vacxin khác, ví dụ nh
vacxin đậu mùa được trộn nhiều với vacxin khác, hoặc kết hợp vacxin: bạch
hầu - uốn ván - ho gà với nhau
* Tính hiệu lực:
Các kháng thể tạo ra không phải tất cả đều có tác dụng tiêu diệt yếu tố
gây bệnh. Yếu tố gây bệnh có nhiều loại kháng nguyên khác nhau nên khi bào
chế vacxin phải tạo ra được loại vacxin có khả năng sinh ra kháng thể đặc
hiệu chống lại được những nhóm kháng nguyên "sinh tử" của yếu tố gây
bệnh. Nghĩa là kháng thể do vacxin đó sinh ra phải tiêu diệt được yếu tố gây
8
bệnh hay Ýt nhất cũng làm cho yếu tố gây bệnh không còn khả năng gây hại
nữa.
Ví dô: Trong các loại kháng thể do virus viêm gan B sinh ra, chỉ có
kháng thể chống kháng nguyên bề mặt HBs có tác dụng chống lại virus viêm
gan B, còn kháng thể chống vỏ nhân HBc không có tác dụng chống lại virus
viêm gan B [1, 3, 7, 41].
Tính hiệu lực có thể được đánh giá trên từng người (cá thể) hoặc đánh

ĐTB kích thích
Th
Lympho B
Lympho B biệt
hoá
Tương bào tiết KT
đặc hiệu chống virus
Tương bào
Th kích thích
Tc, và B
Th
Tc
Tc phá huỷ
các TB nhiễm
virus
TB nhiễm virus
Kháng thể
Kháng thể tấn công virus và
các TB nhiễm virus
10
* Vacxin sống giảm độc lực:
Là loại vacxin được làm từ những chủng virus hay vi khuẩn không có
hay không còn độc lực nhưng vẫn còn sống, nói cách khác là virus hoặc vi
khuẩn vẫn còn khả năng sinh trưởng trong cơ thể vật chủ.
- Loại xưa nhất là vacxin chống đậu mùa bằng đậu bò. Virus đậu bò
cũng sinh ra bệnh ở người nhưng nhẹ và không gây nguy hiểm.
- BCG (Bacille Calmette và Guerin) là chủng trực khuẩn lao ở bò, sau
nuôi cấy nhiều lần trong mật đã không còn độc lực nhưng vẫn giữ được tính
kháng nguyên và được dùng nh vacxin phòng lao.
Hiện nay có rất nhiều loại vacxin sống giảm độc lực được ứng dụng nh:

3.2. Huyết thanh miễn dịch (serotherapy)
3.2.1. Nguyên lý
Là dùng huyết thanh có chứa kháng thể đặc hiệu để chống lại tác nhân
gây bệnh [1, 11, 41].
Khi cơ thể mắc bệnh cấp mà chưa có miễn dịch, có thể dùng kháng thể
có trong huyết thanh của vật chủ khác đưa vào cơ thể người bệnh. Đây là biện
pháp thụ động nhưng có hiệu quả đáng kể, tuy nhiên cũng gặp phải những tác
dụng không mong muốn nguy hiểm [5, 6].
12
Hình 7: Đáp ứng miễn dịch dịch thể
3.2.2. Phân loại huyết thanh miễn dịch
3.2.2.1. Huyết thanh khác loài
Hay dùng là huyết thanh chống uốn ván, chống bạch hầu, chống hoại thư
sinh hơi, chống nọc các loài rắn độc
Đây là phương pháp điều trị huyết thanh dị loài vì hầu hết người ta dùng
huyết thanh ngựa, cừu đã được siêu mẫn cảm với tác nhân gây bệnh. Phương
pháp dùng huyết thanh khác loài đã giúp cứu sống được nhiều ca bệnh nguy
kịch. Tuy nhiên, hạn chế lớn nhất của phương pháp này là hay sinh ra biến
chứng sốc phản vệ (do tạo thành IgE) hay bệnh huyết thanh (do hình thành
phức hợp kháng nguyên - kháng thể lắng đọng trong các tổ chức ).
Để hạn chế tác dụng không mong muốn này, người ta chỉ chiết tách lấy
phần γ-globulin [1, 3, 41].
Khi sử dụng phải hỏi kỹ tiền sử sử dụng huyết thanh khác loài trên bệnh
nhân vì tỷ lệ sốc phản vệ rất cao nhất là khi dùng từ lần thứ hai trên bệnh
MD dịch thể
Vi khuẩn ngoại bào
TB lympho B
Kháng thể
Ly giải (bổ thể)
13

14
Kháng thể do tiêm huyết thanh sẽ phát huy hiệu lực ngay sau khi tiêm
nhưng chỉ tồn tại trong thời gian ngắn. Hiệu giá kháng thể sẽ giảm nhanh
trong mấy ngày sau khi tiêm, sau đó giảm chậm hơn và sẽ bị loại trừ hết sau
khoảng 10 - 15 ngày (do kháng thể kết hợp với vi sinh vật và một phần lại
chuyển hóa giống như số phận của các thuốc khi vào cơ thể).
Vì vậy, nhất thiết phải tiêm vacxin phối hợp nhằm kích thích cơ thể tạo ra
miễn dịch chủ động thay thế cho miễn dịch thụ động khi γ-globulin hết hiệu lực
[5, 6, 22, 41].
* Globulin miễn dịch chống uốn ván:
- Tác dụng và cơ chế tác dụng:
Globulin miễn dịch chống uốn ván là dung dịch đậm đặc, vô khuẩn,
không có chí nhiệt tố, điều chế từ người trưởng thành đã được tăng cường
miễn dịch bằng giải độc tố uốn ván [1, 3, 5].
Globulin miễn dịch chống uốn ván được dùng để tạo miễn dịch thụ động
chống lại bệnh uốn ván, chứa các kháng thể kháng độc tố uốn ván để trung
hòa các ngoại độc tố do vi khuẩn Clostridium tetani gây nên. Thuốc không
trung hòa được độc tố đã tác động lên hệ thần kinh trung ương mà chỉ có khả
năng gắn vào độc tố lưu hành tự do trong máu.
- Dược động học:
Tiêm bắp 250 đơn vị đã tạo được nồng độ kháng thể trong huyết
thanh 0,01 đơn vị (là nồng độ được coi là đáp ứng miễn dịch thích hợp đối
với uốn ván) và duy trì được tới 32 ngày. Thời gian bán thải của thuốc là
khoảng 28 ngày.
- Chỉ định:
+ Dự phòng ngay sau khi bị thương: thuốc thường được dùng kết hợp
với tạo miễn dịch chủ động bằng giải độc tố uốn ván. Đặc biệt trong các vết
15
thương có nguy cơ cao bị uốn ván như: vết thương nhiễm bụi bẩn, phân, đất;
vết thương do châm chích, giập nát, gãy xương hở (ở những người bệnh

* Globulin miễn dịch kháng dại (RIG - Rabies immune globulin):
Globulin miễn dịch kháng dại là dung dịch tiêm đậm đặc vô khuẩn
không có chí nhiệt tố. Dung dịch chứa 10 - 18% protein trong đó lượng IgG
đơn phân tử có Ýt nhất 80%. Sản phẩm được chiết xuất từ huyết thanh người
khỏe mạnh đã được tạo miễn dịch bằng vacxin dại [1, 5].
- Tác dụng và cơ chế tác dụng:
Dùng globulin miễn dịch kháng dại để tạo miễn dịch thụ động trong thời
gian ngắn cho những người tiếp xúc với virus dại. Thuốc có tác dụng trung
hòa và làm chậm sự lan tỏa của virus dại, do đó virus dại mất khả năng gây
bệnh. RIG bảo vệ được người bệnh cho tới khi các kháng thể kháng dại chủ
động được sinh ra nh đã tiêm vacxin kháng dại [1, 3, 5].
- Dược động học:
Hiệu giá kháng thể thụ động xuất hiện 24 giê sau khi tiêm. Thời gian tác
dụng bảo vệ ngắn, thời gian bán thải khoảng 21 ngày.
- Chỉ định:
RIG được chỉ định để tạo miễn dịch thụ động kháng dại cho người bị
nhiễm virus dại mà trước đó chưa được tiêm vacxin dại.
- Chống chỉ định:
17
+ Ở người bị suy giảm miễn dịch đặc biệt suy giảm globulin miễn dịch A
(IgA) do có kháng thể kháng IgA, mÉn cảm với RIG hoặc chất thimerosal có
trong RIG.
- Thận trọng:
+ Nguy cơ nghiêm trọng có thể xảy ra khi tiêm RIG vào đường tĩnh
mạch (như sốc phản vệ), người có tiền sử dị ứng với globulin miễn dịch,
người bị suy giảm IgA, người giảm tiểu cầu hoặc rối loạn về chảy máu, phụ nữ
mang thai và cho con bó.
- Tác dụng không mong muốn:
+ Thường gặp: tổn thương loét hoặc căng cứng cơ có thể xảy ra ở vị trí
tiêm, tồn tại nhiều giờ sau khi tiêm.

hiện trong huyết thanh trong vòng 1 - 6 ngày, nồng độ đỉnh đạt được trong
khoảng 3 - 11 ngày và tồn tại trong khoảng 2 - 6 tháng. Thời gian bán thải của
HBIG khoảng 21 ngày.
- Chỉ định:
Chỉ dùng trong điều trị viêm gan B cấp tính.
HBIG dùng để tạo miễn dịch thụ động chống virus viêm gan B trong
điều trị dự phòng cho người tiếp xúc với virus hoặc tiếp xúc với các chế phẩm
máu, huyết thanh, huyết tương dương tính với HBsAg.
- Chống chỉ định:
19
Không dùng trong viêm gan B mạn tính thể đang tiến triển hoặc viêm
gan B tối cấp.
- Thận trọng:
+ Thận trọng với người có tiền sử dị ứng toàn thân với globulin miễn
dịch (đặc biệt khi tiêm vào tĩnh mạch).Thận trọng với người thiếu hụt IgA,
người giảm tiểu cầu hoặc rối loạn cầm máu, những người có HBsAg dương
tính, phụ nữ mang thai và cho con bó.
- Tác dụng không mong muốn:
Các tác dụng không mong muốn Ýt gặp, nhẹ và thoáng qua nh:
+ Tác dụng tại chỗ: đau, sưng nề, nổi ban đỏ tại nơi tiêm.
+ Tác dụng toàn thân: mày đay, ngứa, phù mạch, buồn nôn, ngất xỉu, sốt,
đau khớp, chóng mặt, chuột rút, mệt mỏi , có thể xảy ra sốc phản vệ nhưng
rất hiếm.
- Liều lượng và cách dùng:
HBIG chỉ được tiêm bắp, không được tiêm vào tĩnh mạch. Để tránh khả
năng trung hòa, không được trộn HBIG và vacxin virus viêm gan B vào cùng
một bơm tiêm và không được tiêm vào cùng một vị trí.
20
Bảng 1: Một sè globulin miễn dịch tiêm bắp hiện được dùng nhiều trên lâm
sàng (bản chất là các IgG)

ml/kg.
4) Bệnh lý suy
giảm miễn dịch
Dự phòng nhiễm khuẩn cho
những người thiếu hụt IgG
và các kháng thể khác.
- Liều khởi đầu 1,2 ml/kg
- Liều duy trì 0,6 ml/kg
Cách 2-4 tuần tiêm 1 lần.
5) Nhiễm virus
Cytomegalo
Dự phòng nhiễm virus này
cho trẻ mới sinh.
Biệt dược: Cytogam.
6) Nhiễm virus
Syneytial đường
hô hấp
Dự phòng để làm giảm nguy
cơ mắc bệnh tại đường hô
hấp do virus này ở trẻ sơ sinh.
Biệt dược: Respigam.
7) Rh globulin
miễn dịch Rho
(D) chứa IgG
kháng thể kháng
nguyên Rh(D)
trên bề mặt của tế
bào hồng cầu
Dùng khi mẹ Rh (-) sinh con
có Rh (+), để làm giảm nguy

natriclorid 9%0
- Venoglobulin-I
2) Ban xuất huyết giảm
tiểu cầu tự phát (thường
dùng cho trẻ dưới 13
tuổi)
Liều dùng
400 mg/kg/ngày hoặc
1 g/kg/ngày trong 1-2 ngày
Duy trì 10-21 ngày lại dùng
nhắc lại (đảm bảo số lượng tiểu
cầu thích hợp).
3) Ghép tủy xương Liều 500 mg/kg, truyền một lần
trong ngày. Dùng vào ngày thứ
7 và thứ 2 trước khi ghép tủy.
Sau đó truyền mỗi tuần một lần
đến ngày thứ 90 sau ghép tủy.
4) Hội chứng Kawasaki
(hội chứng hạch bạch
huyết niêm mạc - da)
Dùng 400 mg/kg/ngày trong
4 ngày hoặc dùng liều duy nhất
2 g/kg
5) Bệnh bạch cầu mạn
dòng lympho B
Dùng liều 400 mg/kg/lần, mỗi
lần cách nhau 3-4 tuần.
6) Người nhiễm HIV đề
phòng nhiễm khuẩn và
cải thiện các thông số