Sử dụng các thuốc chống viêm
không Steroid

1. Đại cương.
1.1. Khái niệm:
Các thuốc chống viêm không steroid là một nhóm gồm nhiều thuốc khác nhau về
cấu trúc hoá học, nhưng không có cấu trúc nhân 17 xeto-steroid và không có tác
dụng hormon.
Nhóm thuốc chống viêm không steroid có những đặc điểm chung.
. Tác dụng chống viêm không đặc hiệu, có khả năng ức chế bất kỳ quá trình viêm
nào mà không phụ thuộc vào nguyên nhân hoặc đặc điểm bệnh lí học của quá
trình viêm đó.
. Phối hợp tác dụng: chống viêm, giảm đau và hạ sốt.
. Khả năng dung nạp thuốc tốt.
. ức chế ngưng kết tiểu cầu.
. Thuốc có liên kết với albumin huyết tương, trong đó giữa các thuốc có sự cạnh
tranh vị trí liên kết.
1.2. Lợi ích của các thuốc chống viêm không steroid:
- Viêm-đau là các biểu hiện lâm sàng thường gặp trong nội-ngoại khoa, và trong
các chuyên khoa khác. Đặc biệt trong các bệnh xương khớp, đau-viêm là những
biểu hiện lâm sàng chủ yếu và thường gặp nhất.
- Dùng các thuốc chống viêm không steroid đã cải thiện chất lượng cuộc sống của
hàng triệu bệnh nhân bị bệnh khớp và các bệnh có đau-viêm mạn tính khác.
- Số người cần dùng thuốc chống viêm không steroid ngày càng tăng, viêm khớp
dạng thấp chiếm khoảng 1-2% dân số, thoái hoá khớp có biểu hiện đau chiếm
10% tổng số người bị thoái hoá. Nếu trên 60 tuổi có 60% số người bị thoái hoá
khớp ở các mức độ khác nhau.
- Trung bình cứ 3 người dân thì có một người có đau xương, khớp và 50% số
người này phải khám bệnh và phải dùng thuốc.
- Phạm vi sử dụng thuốc ngày càng mở rộng: trong các bệnh nội khoa, ngoại khoa,
và các trạng thái đau không do viêm khác như: đau cứng cơ, đau thắt lưng, đau

1,8
2,0-15
2,1
2,5
3,0
3,0-6,5
3,8
4
4,6
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4
3 - 4

Thời gian bán thải
trừ trung bình
Fenbufen
Diflunisal Naproxen Sulindac Meloxicam Nabumetone Tenidap
11
13
14

1-2 lần/ngày, ít có tích lũy thuốc.
* Nhóm thuốc có thời gian bán hủy dài, chỉ cần dùng thuốc một lần/ngày đủ duy
trì nồng độ có tác dụng của thuốc. Nhưng có nguy cơ tích lũy thuốc nhất là bệnh
nhân già, có hội chứng suy thận, hoặc suy gan.
2.2. Phân loại theo cấu trúc hoá học:
2.2.1. Dẫn chất axit carboxylic:
2.2.1.1. Salicylic axit và esters: aspirin, diflunisal.
2.2.1.2. Axit acetic:
Diclofenac
Tolmetil
Aceclofenac
Fentiazac
Edotolac
Fenbuen
Indomethacin
Nabumeton
Sulindac
Acemethacin
Ketorolac
2.2.1.3. Axit Propionic:
Flubiprofen
Naproxen
Ketoprofen
Fenoprofen
Oxaprorin
Indoprofen
Suproxen
Pirproxen
Tiaprofenic acid
Loxoproxen

- Thay đổi cơ chất của viêm: thuốc làm thay đổi cấu trúc phân tử của các thành
phần tổ
chức làm ngăn cản sự tham gia của chúng vào phản ứng viêm.
- Tác dụng lên các tế bào sợi non làm giảm sự tổng hợp các sợi collagen do đó hạn
chế
sự xơ hoá sau viêm.
3.2. ức chế sinh tổng hợp prostaglandin:
- Năm 1971, Sir-J.Vane cho rằng aspirin và các thuốc chống viêm không steroid
khác phát huy tác dụng thông qua việc ức chế quá trình sinh tổng hợp các
prostaglandin, cụ thể là ức chế men cyclooxygenase (COX) xúc tác quá trình
tổng hợp prostagalandin từ axit arachidonic. Hiệu quả của thuốc liên quan với mức
độ ức chế men COX.
Người ta đã chứng minh được rằng khi sốt và khi dùng các chất gây sốt thấy nồng
độ prostaglandin trong dịch não tủy tăng. Ngoài ra, khi tiêm prostaglandin vào não
thất III gây
được sốt, khi tiêm prostaglandin vào chân chuột gây được hiện tượng viêm. Khi
truyền
prostaglandin dưới da gây cảm giác đau. Do vậy tác dụng chống viêm, giảm đau,
hạ sốt là
do ức chế sự tổng hợp prostaglandin. Lý thuyết này được công nhận và năm
1982. J.Vane
được giải thưởng Nobel về y học về phát minh này.
Mặt khác prostaglandin có tác dụng sinh lý, bảo vệ niêm mạc dạ dày thông qua
việc ức chế bài tiết dịch vị, tăng dòng máu đến lớp dưới niêm mạc. Khi ức
chế tổng hợp prostaglandin sẽ làm giảm khả năng thích ứng bảo vệ, mất cân bằng
so với yếu tố tấn công dẫn đến viêm-loét hoặc chảy máu dạ dày, tá tràng. Ngoài
ra, tác dụng giảm dòng máu đến thận và ức chế ngưng kết tiểu cầu cũng có liên
quan đến cơ chế ức chế tổng hợp prostaglandin.
Giả thiết cho rằng: cơ chế tác dụng và cơ chế tác dụng phụ có thể cùng chung một
con

(theo quan niệm mới) từ 1991 đến nay.
- Các đại thực bào
- Các tế bào hoạt dịch
- Phản ứng viêm
- PGE2
- Thuốc có tác dụng ức chế chọn lọc COX2 có tác dụng chống viêm cao nhưng ít
có tai
biến, ngược lại thuốc ức chế COX1 là chủ yếu thì tỉ lệ, mức độ biến chứng nặng
hơn.
- Đánh giá mức độ chọn lọc của thuốc chống viêm trong phòng thí nghiệm dựa
vào tỉ lệ IC50 COX2/IC50 COX1 (IC50 là nồng độ cần để ức chế 50% tác dụng
của men COX). Khi tỉ lệ càng thấp chứng tỏ thuốc ức chế COX2 nhiều hơn, sẽ ít
gây biến chứng hơn.
- Tuy nhiên từ 1999 đến nay thấy rằng hoạt tính chống viêm cần phải có tỉ lệ ức
chế
COX1 và COX2 ở mức thích hợp nào đó. Tính chất chọn lọc COX2 không chỉ dựa
vào tỉ lệ IC50AX2/IC50 C0X mà còn phải chú ý đến tác dụng tại cơ quan đích và
cuối cùng là tác dụng trên lâm sàng: đảm bảo tác dụng chống viêm- đồng thời hạn
chế tác dụng phụ đến mức thấp nhất.
- Hiện nay, COX2 còn có thể có vai trò trong việc điều hoà muối, thể tích và
huyết áp qua việc kích thích hệ thống renin-angiotensin. Men này còn tham gia
vào qúa trình làm liền vết loét ở niêm mạc dạ dày, điều hoà chức năng tiểu cầu,
làm trung gian cho sự phóng noãn và rụng trứng.
- Ngoài ra còn thấy nồng độ cao của COX2 ở não người bị bệnh Alzheimer và ở tổ
chức polip đại tràng, nên liệu thuốc ức chế chọn lọc COX2 còn có vai trò gì với
các bệnh trên hiện đang được nghiên cứu.
- Hiện nay người ta hay dùng tỉ lệ % ức chế COX1 ở mức độ ức chế 80% COX2
để đánh giá mức độ tác dụng chọn lọc trên COX2 của một thuốc chống viêm nào
đó.
4. Biến chứng do thuốc chống viêm không steroid.

- Tự ý bệnh nhân dùng thuốc không có sự chỉ dẫn của bác sĩ.
4.2.3. Những yếu tố có thể được coi là nguy cơ:
- Dùng thuốc liên quan với thức ăn.
- Rượu.
- Nhiễm H. pylori.
- Thuốc lá.
- Phẫu thuật.
4.3. Cơ chế bệnh sinh tổn thương ống tiêu hoá do thuốc chống viêm không steroid:
Sơ đồ cơ chế bảo vệ niêm mạc dạ dày và vai trò của prostaglandin.

Sơ đồ cơ chế tổn thương ống tiêu hoá do thuốc chống viêm không steroid (
Schoen-vender 1989)
- Hầu hết các thuốc chống viêm không steroid đều là axit hữu cơ yếu, hoà tan
trong mỡ, độ pH giao động từ 3-5. Có ảnh hưởng đến sự hấp thu và phân bố
thuốc trong tổ chức viêm. Thuốc tập trung nhiều ở niêm mạc dạ dày, màng hoạt
dịch khớp.
- Theo Schoen-Vender tác dụng phụ có thể thông qua hai cơ chế.
. Tác dụng trực tiếp: các axit hữu cơ yếu, làm giảm tổng hợp chất nhầy bảo vệ,
tăng tính thấm thành mạch, màng tế bào.
. Tác dụng toàn thận: thuốc ức chế men COX, dẫn đến giảm tổng hợp
prostaglandin, làm giảm tác dụng chống bài tiết dịch vị.
Làm giảm dòng máu đến niêm mạc dạ dày. Giảm cơ chế thích ứng bảo vệ.
Do đó làm suy giảm yếu tố bảo vệ, các yếu tố tân công chiếm ưu thế gây ra các
biến chứng ống tiêu hoá.
4.4. Biến chứng thận:
Thuốc chống viêm không steroid có thể làm giảm mức lọc creatinin, tăng nồng độ
creatinin máu. ở những bệnh nhân có suy chức năng thận, sẽ gây giảm thể tích,
giảm dòng máu đến thận do ức chế tác dụng co mạch thận của prostaglandin,
creatinin đôi khi trở về mức bình thường ngay cả khi vẫn tiếp tục dùng thuốc. Vì
vậy các thuốc chống viêm không steroid phải cân nhắc thận trọng ở những bệnh

oxygenase có hồi phục. Nên các tác dụng trên tiểu cầu chỉ tồn tại khi còn duy trì
nồng độ thuốc trong máu.
- Loại tác dụng khác xuất hiện khi các thuốc chống viêm không steroid chiếm chỗ
gắn warfarin vào vị trí trên protein huyết tương vận chuyển. Do đó làm tăng tác
dụng chống
đông của warfarin. Tác dụng này rõ nhất khi dùng phenylbutazone và salicylat ở
liều gây
độc. Đề phòng chảy máu khi mổ cần phải ngừng aspirin trước 2 tuần, nhưng các
thuốc khác chỉ cần ngừng trước mổ bằng khoảng thời gian để thuốc đào thải hết
khỏi cơ thể. Ví dụ: tolmotil, ibuprofen có thời gian bán hủy cần ngưng thuốc trước
mổ 24 giờ vì thuốc đã đào thải hết và không còn tác dụng chống ngưng kết tiểu
cầu.
4.7. Các tác dụng phụ khác:
Những tác dụng phụ ít gặp hơn đó là các dạng phản ứng da, các dạng ban, hội
chứng tăng nhậy cảm với aspirin như viêm mũi, polyp mũi, hen. Phản ứng quá
mẫn có thể liên quan với tolimetin, zomepirac nhưng cũng có thể xảy ra với các
thuốc chống viêm khác. Thiếu máu, giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu ít gặp khi
dùng các thuốc chống viêm không steroid nhưng phenylbutazon hay gây ra tác
dụng phụ này.
Những biến chứng này đôi khi dẫn đến tử vong nhất là ở người già trên 60 tuổi.
Dùng salicylate có thể gây ù tai, điếc, khi quá liều có nhiều triệu chứng thần kinh,
nặng hơn dẫn
đến hôn mê và tử vong. Quá liều của các thuốc chống viêm không steroid khác ít
độc hơn so với tình trạng quá liều do saylicylate hoặc acetaminophen. Đau đầu có
thể gặp khi dùng indomethacin, co giật xảy ra ở người già khi dùng indomethacin,
naproxen, hoặc ibuprofen.
- Viêm màng não vô khuẩn có thể gặp ở bệnh nhân luput ban đỏ hệ thống được
điều trị bằng ibuprofen hoặc các thuốc chống viêm khác.
5. Một số thuốc chống viêm mới (thuốc ức chế chọn lọc COX2).
- Dựa trên lý thuyết COX2-các thuốc ức chế chọn lọc COX2 đã được nghiên cứu