Website: Email : Tel (:
0918.775.368
LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn PGS.TS.
Nguyễn Đình Thành đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian
thực hiện đề tài.
Em xin chân thành cảm ơn GS.TSKH. Đặng Như Tại, các thầy, cô trong bộ
môn hữu cơ, trong khoa đã tạo điều kiện và giúp đỡ em thực hiện đề tài.
Em xin cảm ơn các thầy cô, các bạn đồng nghiệp làm việc tại Bộ môn Hóa –
Khoa Tài nguyên và Môi trường – Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội đã tạo mọi
điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thực hiện luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn Đề tài nghiên cứu Trọng điểm QGTĐ.08.03 của Đại
học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành tốt luận
văn này.
Em xin cảm ơn các chị phòng hoạt tính sinh học –Viện hóa học – Viện Khoa
học & Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện giúp đỡ và chỉ bảo cho em trong quá
trình thực hiện đề tài.
Tôi xin cảm ơn các anh chị, các bạn học viên, các em sinh viên phòng Tổng
Hợp Hữu Cơ 1, các bạn học viên lớp K18- lớp Cao học Hóa đã trao đổi và giúp đỡ
tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lòng mình, tôi xin cảm ơn gia đình tôi - những
người đã luôn bên cạnh tôi động viên và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian học tập và
thực hiện luận văn này.
Hà Nội, ngày 5 tháng 11 năm 2009
Học viên: Bùi Thị Thu Trang
Website: Email : Tel (:
0918.775.368
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU..................................................................................................1
CHƯƠNG 1..............................................................................................2
TỔNG QUAN............................................................................................2

i
2.3. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
THIOSEMICARBAZID.........................................................................................20
2.3.1. Phương pháp 1.........................................................................................................20
2.3.2. Phương pháp 2.........................................................................................................20
2.4. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRA-NOSYL
THIOSEMICACZON BENZALDEHYD THẾ .............................................................21
2.4.1. Tổng hợp 3-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................21
2.4.2. Tổng hợp 4-clobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)-
thiosemicarbazon ...............................................................................................................22
2.4.3. Tổng hợp 2-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................23
2.4.4. Tổng hợp 4-nitrobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto-
pyranosyl)thiosemicarbazon .............................................................................................24
2.4.5. Tổng hợp 4-dimethylaminobenzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................25
2.4.6. Tổng hợp 3,4-dioximethylen benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) –thiosemicarbazon ...............................................................................26
2.4.7. Tổng hợp 5-brom-2-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................27
2.4.8. Tổng hợp 3-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................28
2.4.9. Tổng hợp 2-metoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon...................................................................................28
2.4.10. Tổng hợp 3,4-dimetoxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................29
2.4.11. Tổng hợp 3-metoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl)thiosemicarbazon ..................................................................................30
2.4.12. Tổng hợp 3-etoxi- 4-hidroxi benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

dương Staphylococcus epidermidis, và nấm men Candida abbicans ...............................59
3.5.2 Tác dụng chống oxi hóa............................................................................................61
KẾT LUẬN..............................................................................................66
TÀI LIỆU THAM KHẢO...........................................................................67
iii
MỤC LỤC HÌNH VẼ
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl isothiocyanat............................................................38
Hình 3.2. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl thiosemicarbazid......................................................40
Bảng 3.1 Các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-
galactopyranosyl) thiosemicarbazon được tổng hợp...........................43
Bảng 3.2 Dữ kiện phổ IR đặc trưng của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......45
Hình 3.3. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa hằng số nhóm thế và
độ chuyển dịch hóa học của H trong nhóm CH=N................................47
Bảng 3.3 Dữ kiện phổ 1H NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon .....48
Bảng 3.4 Dữ kiện phổ 13C NMR của các dẫn xuất benzaldehyd N-
(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl) thiosemicarbazon......55
Bảng 3.5. Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất benzaldehyd N-(2,3,4,6-
tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon ....................60
Hình 3.4 Các giếng thí nghiệm sau khi ủ ở 25oC trong 30 phút...........63
Bảng 3.6 Giá trị hiệu quả bắt giữ 50% gốc tự do (IC50) của các dẫn
xuất galactosylthiosemicacbazon........................................................63
Hình 3.5 Sự phụ thuộc của giá trị hiệu quả bắt giữ gốc tự do DPPH vào
nồng độ của một số hợp chất thiosemicacbazon.................................65
iv
MỤC LỤC BẢNG
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-

: Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đ
nc
: Điểm nóng chảy
Đ
s
: Điểm sôi
1
H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
HMBC: Phổ tương tác xa
13
C-
1
H (Hetheronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS: Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC: Phổ tương tác gần
13
C-
1
H (Hetheronuclear Single Quantum Correlation)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
MS: Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
Me: Nhóm metyl
δ: Độ chuyển dịch hoá học
σ: Hằng số nhóm thế Hammett
vi
Website: Email : Tel (:
0918.775.368
MỞ ĐẦU

N C SR
+
HX
NHR C
S
X
Ngược lại, sự cộng hợp vòng của isothiocyanat trong phản ứng với một tác nhân
thích hợp sẽ tạo thành các vòng 1,2-, 1,3-, 1,4-. Do cấu trúc cộng hưởng của nhóm NCS
nên sự ghép vòng bị ảnh hưởng lớn và chúng có thể phản ứng ở liên kết C=S hoặc C=N.
R N
C
S
R N C S
R
N C
S
Chính nhờ khả năng đó của nhóm isothiocyanat mà đã mở ra một hướng nghiên
cứu về loại hợp chất dị vòng nitơ, dị vòng lưu huỳnh hay xa hơn là những hợp chất
tương tự như nucleozid [1]. Để tổng hợp được những hợp chất đó, các glycosyl
2
isothiocyanat được sử dụng như là chất khởi đầu và bằng hàng loạt những phương pháp
khác nhau, người ta đã tổng hợp được những dẫn xuất thio và đeoxi của monosaccarid.
Bên cạnh đó, người ta cũng nghiên cứu được sự chuyển hóa qua lại giữa
isothiocyanat và thiocyanat [1].

S C
N
S C N
Cơ chế phản ứng của anion thiocyanat với một hợp chất hữu cơ đã chỉ ra rằng sự
tấn công nucleophin của thiocyanat là bởi nguyên tử lưu huỳnh còn của isothiocyanat là

AcO
OAc
H OAc
NH
AcO
C
NH
2
S
N
NH
S
CH
3
O
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
AcO
NH
3
NH
4
OH
Cl

H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
N
N
CH
3
NH
2
O
CH
3
N
N
N
H
O
(CH
2
)
4
CH
3
O
H
OAc
H

H
H
H
OAc
AcO
AcO
OAc
O
H
OAc
H
H
H
H
NH
AcO
AcO
OAc
N
N
N
S
O
O
CH
3
CH
3
Sự cộng hợp vòng này có thể được giải thích chi tiết qua sự tạo thành các sản
phẩm trung gian của dẫn xuất thioure. Ví dụ như:

Hai ông đã tổng hợp D-glucosylhydantoin và dẫn xuất thio của nó khi xử lí isothiocyanat
với glycin ethyl este trong pyridin:
O
H
H
H
H
AcO
OAc
H OAc
N=C=S
AcO
NH
2
CH
2
COOH
C
5
H
5
N
NH
N
SO
O
H
H
H
H

β
-D-glucopirannozyl
5
R N C S
+
C
6
H
6
ZnCl
2
g l y c o s y l p y r a z o l - 4 - t h i o p y r i m i d i n - 6 - o n
N
H
N
NH
2
COOH
N
NH
S O
N NH
R
R= 2,3,4,6-tetra-O-axetyl-
β
-D-glucopirannozyl
1.1.2.4. Phản ứng với enamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với các enamin thường cho nhiều sản
phẩm khác nhau do tính electrophin của nhóm isothiocyanat. Tùy điều kiện phản ứng mà
chúng có thể phản ứng vào nhóm amin hay vào nguyên tử cacbon không no. Tuy nhiên

NHR
N
O
O
NH
C NHR
S
Me
N
MeN
O
Me
O
N
H
S
R = 2 , 3 , 4 , 6 - t e t r a - O - a c e t y l - - D - g l u c o p y r a n o s y l -
β

1.1.2.5. Phản ứng với diamin
Phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với điamin thường tạo thành sản phẩm
thioure tương ứng, đồng thời xảy ra sự đềsunfua hóa đóng vòng bằng methyl iođua trong
THF [6]
6
R N C S
N
NH
2
NH
2

N
NH
N
O
O
NHR
Me
Cơ chế của phản ứng này đã được Takahashi giải thích qua quá trình S-ankyl hóa
ngay lập tức thioure với methyl iodua cho sản phẩm S-methyl-thiopseudoure. Tiếp sau
đó là sự tách loại nucleophin nội phân tử metanthiol cho sản phẩm glycosylimidazol.
1.1.2.6. Phản ứng với diazometan
Khi thực hiện phản ứng của monosaccarid isothiocyanat với diazometan, sản
phẩm tạo thành là glycosyl amino-1,2,3-thiadiazol hoặc semicacbazid tương ứng tùy
thuộc vào điều kiện phản ứng [6]
R N C S
+
R
1
CH
-
N
+
N
N
N
S
R
1
RHN
R

H OAc
H OAc
H
H OAc
O NH
S
N
2
+
OAc
CH
2
OAc
AcO H
H OAc
H OAc
H
H OAc
N
O
S
OAc
1.1.2.7. Phản ứng khử hóa nhóm isothiocyanat
Dưới những tác nhân khử hóa như triethyl photphin, triethyl photphit, hay
triphenyl thiếc hydrit, các monosaccarid isothiocyanat tạo thành các sản phẩm isonitrin
(isoxianua). Tuy nhiên, khi khử hóa monosaccarid isothiocyanat bằng tributyl thiếc
hydrit trong benzen với sự có mặt của azobis(isobutanonitril) (AIBN) cho ta sản phẩm là
isonitrin và dẫn xuất 1,5-anhydro-D-gluxitol tương ứng [5, 6]:
O
H

H
+
Bu
3
SnH
C
6
H
6
, AIBN
R : - O A c , - N H A c
1.1.3. Phương pháp tổng hợp monosaccarid isothiocyanat [7-9]
1.1.3.1. Bằng phản ứng của dẫn xuất halogen monosaccarid với thiocyanat vô cơ
Lần đầu tiên E.Fischer đã tổng hợp dẫn xuất isothiocyanat của monosaccarid
bằng cách xử lí acetylglycosyl halogenua với thiocyanat vô cơ trong dung môi phân cực.
Tuỳ theo khả năng hoạt động của halogen X và điều kiện phản ứng mà sản phẩm tạo
thành là thiocyanat hoặc isothiocyanat, trong đó glucosyl thiocyanat có thể đồng phân
hoá ở mức độ nào đó thành isothiocyanat tương ứng.
8
R X SCN
R SCN
R NCS
+
t
Chẳng hạn như sản phẩm 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat đã được E.Fisher tổng hợp bằng cách cho dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-
α-D-glucopyranosyl bromua tương tác với bạc thiocyanat trong xilen khan hoặc với kali
thiocyanat trong aceton, sản phẩm tạo thành là dẫn xuất isothiocyanat tương ứng.
Điều khá thú vị ở đây là sản phẩm 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-
glucopyranosyl isothiocyanat cũng được tạo thành khi cho 1,3,4,6,-tetra-O-acetyl-2-

H
H
H
AcO
OAc
H NHAc
H
CH
2
OAc
AgSCN
AgSCN
Về cơ chế, đầu tiên oxazolin được tạo thành ngay lập tức khi đehydrat hóa sản
phẩm 1,2-(orthoacetyl)amit. Sau đó là sự tấn công của ion thiocyanat vào C-1 với sự đảo
ngược cấu hình Walden.
O
O
H
H
H
AcO
OAc
H HN
H
CH
2
OAc
C
OH
CH

O NCS
Gần đây một số nhà khoa học đã đề xuất một phương pháp tổng hợp mới với qui
trình đơn giản, hiệu quả kinh tế cao. Theo phương pháp này các dẫn xuất glycosyl
isothiocyanat được tổng hợp bằng phản ứng của glycosyl halogenua với KSCN trong
9
môi trường phi proton với sự có mặt của chất xúc tác chuyển pha (C
4
H
9
)
4
NHSO
4
. Đầu
tiên phương pháp được áp dụng điều chế 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl-
isothiocyanat và 2-acetamido-3,4,6-tri-O-acetyl-2-deoxy-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat.
O
Br
OAc
H
H
H
H
H
AcO
AcO
OAc
O
H

CH
3
CN
O
H
NHAc
H
H
H
H
NCS
AcO
AcO
OAc
(C
4
H
9
)
4
NHSO
4
KSCN
CH
3
CN
+
Sau đó phương pháp được mở rộng để tổng hợp một số các dẫn xuất
isothiocyanat khác như: β-ribofuranosyl isothiocyanat, α-arabinopyranosyl
isothiocyanat....và nhiều loại xúc tác chuyển pha khác nhau đã được sử dụng như TBA

OAc
O
OAc
O
OAc
NCS
O
OAc
OAc
AcO
N
3
AcO
N
3
AcO
AcO
Ph
3
P
CS
2
KSCN, MeCN
BF
3
, Et
2
O
Tiến trình của phản ứng này có thể được giải thích qua sự tạo thành
oxocacbonium kết hợp với một tác nhân nucleophin ở C-3 trong sự có mặt của acid.

isothiocyanat-D-glucopyranozơ khi xử lí dẫn xuất 6-deoxy-6-amino tương ứng với
cacbondisunfua trong sự có mặt của dixiyclo hexyl cabodiimit (DCC) [14-16]
O
O
H
OH
O
CH
CH
2
NH
2
O
Me
2
C
CMe
2
O
O
H
OH
O
CH
CMe
2
CH
2
NCS
O

H
OAc
O
OAc
H
H
H
AcO
OAc
H NCS
H
OAc
CSCl
2
, CaCO
3
CH
2
Cl
2
, H
2
O
12
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid carbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh thể màu
trắng, có nhiệt độ nóng chảy khoảng 183
0
C và độ tan trong nước khoảng 10%.
Thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các hợp chất dị

R
1
N C S
Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid, nhưng
hợp chất isothiocyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản.
1.2.1.2. Phản ứng khử thiosemicarbazon bằng NaBH
4

N
H
R
4
N
R
3
S
N
R
1
H
R
4
N
N
S
NH
R
1
R
3

S
+
R
5
N
R
4
NH
R
3
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S
1.2.1.4. Phản ứng của cyanohydrazin với hydrosunfua

N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
H
H
R
5
N

5
R
4
N
R
5
R
4
N
R
3
S
N
R
1
R
2
X= Cl; OAnk; SAnk; NH
2
(C=S)S; (ROOC)S
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1.2.2.1. Phản ứng với các aldehyd
Thiosemicarbazid có thể dễ dàng ngưng tụ với hợp chất cacbonyl. Sản phẩm
ngưng tụ sinh ra được gọi là thiosemicarbazon.
14
H
2
N-CS-NH-NH
2
+

C
2
H
5
OH
CH
3
COOH
1.2.2.2. Phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid tạo thiadiazole
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vòng của thiosemicarbazid và
dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazole là CS
2
và TMTD (Tetramethylthiuram
đisunfua).
Với CS
2
, phản ứng này đã được nghiên cứu vào năm 1956 [22]. Đây là phương
pháp cổ điển nhất để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazole. Phản ứng được thực
hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80
0
C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản ứng diễn ra trong môi
trường kiềm yếu thì chỉ 50% tạo sản phẩm mong muốn. Sản phẩm trung gian được tạo
thành là (H
2
N-NH-CS)
2
S cần có acid mạnh mới chuyển hoá tạo thành dẫn xuất
thiadiazole. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra qua một bước.
Phương trình phản ứng như sau:
R NH C

muối natri của acid N-ankyl dithiocarbamic với các chất oxi hoá như hyđropeoxit, natri
nitrit.... Sơ đồ phản ứng như sau:

R NH C
S
SNa
R NH C
S
S S
C
S
R
oxi ho¸
Phản ứng của các thiosemicarbazid và TMTD xảy ra theo phương trình sau:

R NH C
S
NH NH
2
+
TMTD
S
NN
NHR
SH
+
+
S
H
2

OH
1, Ac
2
O/ HClO
4
O
Br
OAc
H
H
AcO
H
H
AcO
H
OAc
2, Br
2
/ P
®á
/ H
2
O
17
Pb(SCN)
2
toluen
O
H
OAc

O
H
OAc
H
H
AcO
H
NHCSNH-N=CH-Ar
AcO
H
OAc
2.1. TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-α-D-GALACTOPYRA-
NOSYL BROMUA

O
OH
OH
H
H
OH
H
H
OH
H
OH
1, Ac
2
O/ HClO
4
O