DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN- CHẨN ĐOÁN- ĐIỀU TRỊ
BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN TÍNH

Hơn 400 triệu ngưiời trên thế giới nhiễm siêu vi B, đây là một trong những bệnh
gan phổ biến , và khả năng đưa đến xơ gan , ung thư gan rất cao. Vì vậy vấn đề
tìm hiểu diễn tiến bệnh , chẩn đoán và điều trị là điều đáng quan tâm. Trong những
năm qua nhờ tiến bộ của khoa học , nhất là sinh học phân tử đã giúp cho việc chẩn
đoán và điều trị viêm gan B mãn tính rất hiệu quả
I.DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN CỦA NHIỄM HBV MẠN TÍNH
Diễn tíên tự nhiên của những người nhiễm virus viêm gan B mạn tính (HBV) đựơc
chia làm 3 giai đoạn: giai đoạn dung nạp miễn dịch, giai đoạn có phản ứng miễn
dịch, giai đoạn người mang mang mầm bệnh không hoạt động . Đối với những cá
thể đã tiếp xúc với HBV ở lúc bé, giai đoạn dung nạp miễn dịch có thể kéo dài
nhiều thập niên, trong khi ở những người bị nhiễm khi lớn, giai đoạn này thường
thì không có. Trong giai đoạn dung nạp miễn dịch, người bị nhiễm có men gan
bình thường hay tăng nhẹ và sự viêm hoại tử tế bào gan thường không hay ít thấy
ở sinh thiết gan. Những người như vậy có HBVDNA cao (> 10
5
copies/ml) và
HBeAg được phát hiện nhưng họ không triệu chứng lâm sàng. Sau nhiều năm hay
thập niên, những người này sẽ tiến tới một giai đoạn hoạt động hơn của bệnh,
được chuyển sang giai đoạn hoạt động miễn dịch. Ở giai đoạn hoạt động miễn dịch,
bệnh nhân có ALT tăng và có sự viêm hoại tử tế bào gan thấy ở sinh thiết gan.
Bệnh nặng và kéo dài trong giai đoạn hoạt động miễn dịch (ALT tăng và tăng
viêm và hoại tử tế bào gan) quyết định nguy cơ những biến chứng gan. Việc đảo
ngược huyết thanh từ HBeAg thành anti – HBe, tự nhiên hay do điều trị thì đều
liên quan cụ thể với việc giảm HBVDNA đến mức thấp ( < 10
5
copies/ml), bình
thường hoá men gan, sự tiêu tan hoạt động viêm hoại tử trên mô gan. Sau cùng
của những sự kiện này là biểu hiện của thời kỳ chuyển tiếp tới giai đoạn không

Những cá thể với việc đồng nhiễm HBV/ HIV có một nguy cơ gia tăng tử vong
liên quan đến gan. trong khi việc ức chế miễn dịch của việc nhiễm HIV có thể
được ước đoán là sẽ tăng cao sự nhân đôi của HBV.

2.ẢNH HƯỞNG QUAN TRỌNG CỦA VIỆC ĐIỀU TRỊ KHÁNG VIRUS
THÀNH CÔNG TRÊN HIỆU QUẢ LÂM SÀNG ĐÃ ĐƯỢC XÁC NHẬN Ở
HAI NGHIÊN CỨU CỘNG ĐỒNG GẦY ĐÂY
165 bệnh nhân HBeAg (+) từ Netherland được điều trị với interferon, 52% đáp
ứng làm mất HBsAg được so sánh với 9% những người không đáp ứng
(P < .001), với vịêc giảm quá trình xơ hóa ở những người đáp ứng. Những phân
tích với nhiều thông số đã cho thấy sự sống còn được cải thiện có ý nghĩa thống kê
và giảm nguy cơ phát triên HCC ở những người đáp ứng.
Tương tự, qua một thời gian theo dõi 101 bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-)
được điều trị interferon 24 tháng, bệnh gan tiến triển không gặp ở bệnh nhân nào
có đáp ứng điều trị trong khi đó có xảy ra 22% ở những người thất bại điều trị;
HCC phát triển với tần xuất tương tự ở cả hai nhóm (7%).

3.SỐ LƯỢNG VIRUS CAO BIỂU HIỆN MỘT YẾU TỐ NGUY CƠ HCC
Trong một nghiên cứu gần đây của 73 bệnh nhân HBV mạn tính (chẩn đoán bởi
sinh thiết và những xét nghiệm chức năng gan bị tăng), 64% số những người này
là HBeAg (+), DNA HBV > 106 gEq/ml là một tiên đoán nguy cơ HCC.

4.TỈ LỆ NHIỄM HBV MẠN TÍNH HBeAg (-) ĐANG GIA TĂNG
Tỉ lệ của những thay đổi tiền nhân và BCP HBV ở những HBV mạn tính HBeAg
(-) ở MỸ đã hơn tăng qua một nghiên cứu toàn quốc gia gần đây. Giữa những
ngừơi với HBV mạn tính HBeAg (-), những bị virus biến đổi tiền nhân và BCP đã
được phát hiện là 37% và 48%, đặc biệt là 19% bệnh nhân có cả hai sự thay đổi.
Sự liên hệ giữa đột biến tiền nhân và BCP với đáp ứng điều trị lamivudine đãlà
trọng điểm của những nghiên cứu. Sự chuyển đổi của đột biến precore/ core
promoter A 1762T/ G176A và G1896A đối với điều trị lamivudine đã được báo

4-5
thì hữu ích trong việc phân biệt những người
mang HBeAg (-) không hoạt động và viêm gan B mạn tính HBeAg (-), mặc dù
vậy sự thay đổi bình thường của những mức DNA HBV ở một cá nhân gợi ý rằng
virus hoạt động và có giá trị để xác định chính xác hoạt động của bệnh
Số lượng trong những nghiên cứu đầu tiên của việc dùng interferon và lamivudine
tiêu chuẩn phân tích với một độ nhạy cảm 10
5
-10
6
copies/ml, trong khi những
nghiên cứu lâmsàng gần đây hơn của HBV, những chất được dùng làm xét nghiệm
PCR số lượng, có khả năng phát hiện giới hạn 10
2
– 10
3
copies/ml. Những xét
nghiệm virus để xác định genotype và những thay đổi virus thông thường (tiền
nhân, basic core promoter) và những đột biến liên quan đến điều trị (YMDD) đã
được phát triển.Một vài phòng xét nghiệm thương mại cung cấp những xét nghiệm
này cho sử dụng lâm sàng. Chưa có một điều gì được chứng minh bởi FDA Mỹ
(the US Food and Drug Administration), nhưng có nhiều nghiên cứu để đánh giá
sự liên quan giữa những genotype HBV và hiệu quả lâm sàng, bao gồm sự nổi lên
của những thay đổi ở virus.
Có 8 genotype của HBV, được chia từ A đến H, dựa vào sự khác biệt nhiều hơn
8% của nulceoide trên toàn bộ gen. Sự phân bổ genotype HBV khác nhau theo địa
lý (bảng 1). Ở Mỹ, genotype A và C là hay gặp nhất; genotype A thì hay gặp ở
người da trắng và người Mỹ gốc phi, và genotype C và C thì thường gặp hơn ở
người Mỹ gốc châu á. Có một mối liên quan gần gũi giữa genotype và sự hiện diện
của những thay đổi ở tiền nhân và core promoter. Genotype B HBV thì liên quan

soát trong suốt 1 năm, giới tính, giới hạn chỉ số khối lượng cơ thể (BMI), và giới
hạn mức DNA HBV thì có liên quan tới việc xuất hiện những thay đổi YMDD.
Genotype HBV đã không được đánh giá trong những phân tích.
Mức DNA HBV trước điều trị cao (> 100 mEq/ml bằng xét nghiệm Quantiplex
bDNA) thì có liên quan tới nguy cơ cao hơn của việc đột biến ở những bệnh nhân
HBeAg (+).

4.NHỮNG THAY ĐỔI CỦA MỨC DNA HBV TRONG QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ
NHƯ LÀ MỘT TIÊN ĐOÁN CHO VIỆC ĐIỀU TRỊ ĐÁP ỨNG HAY KHÔNG
ĐÁP ỨNG.
Ở một phân tích của những bệnh nhân HBeAg (+) được điều trị với adefovir trong
48 tuần, mẫu đầu tiên trong huyết thanh DNA HBV ở tuần 12 có liên quan tới khả
năng thu được sự đảo ngược huyết thanh HBeAg (P = .06).

5.LƯỢNG DNA HBV CỦA CUỐI ĐIỀU TRỊ NHƯ MỘT TIÊN ĐOÁN SỰ TÁI
PHÁT
Giữa 49 bệnh nhân đạt được chuyển đổi huyết thanh HBeAg trong suốt 12 tháng
dùng lamivudine và điều trị thêm từ 6 -12 tháng, tuổi, khoảng thời gian để mất/
chuyển đổi huyết thanh HBeAg, mức DNA HBV huyết thanh tại thời điểm ngừng
điều trị là những yếu tố tiên đoán không phụ thuộc cho việc tái phát sau điều trị. Tỉ
lệ tái phát sau điều trị là 37% ở những bệnh nhân với mức DNA HBV huyết thanh
< 20 copies/ml nhưng là 73% ở những bệnh nhân với mức DNA > = 1000
copies/ml, gợi ý là việc kiểm tra DNA HBV huyết thanh bằng phương pháp PCR
định lượng có thể hữu ích trong việc tiên đoán tái phát sau điều trị.

6.GENOTYPE HBV VÀ LIÊN QUAN BỆNH /ĐIỀU TRỊ
Khi những genotype HBV được xem là yếu tố tiên đoán tình trạng bệnh hay hiệu
quả điều trị là không rõ ràng nhưng nó là một vùng rất thiết thực cho nghiên cứu.
Từ sự phân bổ genotype khác nhau theo địa lý, những nghiên cứu ở bắc Mỹ có
một cách điển hình những cỡ mẫu thích hợp cho việc so sánh giữa genotype A và

III.SƠ LƯỢC VỀ ĐÌÊU TRỊ HBV – BỆNH NHÂN NÀO THÌ NÊN ĐIỀU TRỊ
Tại hội thảo NIH về việc quản lý viêm gan virus B vào năm 2000 những định
nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán cho nhiễm HBV đã được đề ra (bảng 2). Những
điều này đã được thông qua rộng rãi trong những hướng dẫn về sau và những
thống nhất trong điều trị HBV mạn tính (bảng 3). Sự trầm trọng của bệnh được
xác định bởi mức aminotransferase huyết thanh và mô học gan, dù vậy một sinh
thiết thì được coi là không bắt buộc trong việc đánh giá những cá nhân HBV mạn
tính.
Nhìn chung, dân số của những cá thể nhiễm HBV mạn tính với tăng men gan và/
hay viêm hoại tử tế bào gan trên sinh thiết gan có 2 loại: những người có HBeAg
và không có HBeAg. Cả hai nhóm này đều có nguy cơ cho bệnh gan tiến triển và
là những ứng cử viên tiềm năng cho việc điều trị kháng virus.
HBV mạn tính với HbeAg (+). Đây là một kiểu hay gặp nhất. Những người có
DNA HBV huyết thanh > 10
5
copies/ml. Chuyển đổi huyết thanh từ HBeAg thành
anti –HBe là một điểm quan trọng trong diễn tiến của bệnh này, việc mất HBeAg
có liên quan cụ thể với sự bình thường men gan và mô học gan và sự giảm ở mức
thấp DNA HBV.
HBV mạn tính có HBeAg (-). Đây là bệnh với đặc điểm vắng mat HBeAg, nhưng
với HBV DNA trong huyết thanh > 10
4
copies/ml. Ba kiểu tăng ALT được mô tả ở
những bệnh nhân HBV mạn tính HBeAg (-): ALT tiếp tục tăng ở xấp xỉ 24%, mức
ALT dao động lên xuống ở 48%, và thể hoạt động tái phát hay từng đợt ở 28%.
IV.SO SÁNH NHỮNG HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ GẦN
ĐÂY
Cả AASLD và AGA đều có những hướng dẫn điều trị HBV được công bố gần đây
(bảng 3).
Có 3 phần đặc biệt mà hướng dẫn khác nhau:

đột biến tiền nhân và BCP.
• Sơ lược lâm sàng HBV theo điều trị chống virus nói chung có thể chia làm hai :
HBV mạn có HbeAg (+) và (-). Những người mang mầm bệnh không hoạt động
thì không được đề nghị điều trị. Những hướng dẫn thực hành được công bố khác
nhau ở những mức ALT nào thì cân nhắc điều trị, mức DNA HBV nào thì điều trị
ở những bệnh nhân HbeAg (-), và khi nào thì bắt đầu điều trị ở bệnh nhân xơ gan
mất bù.
Bảng 1- Phân bố và đặc điểm HBV genotype
HBV
genotype
Vùng địa lý Đột biến
Precore
Đột biến
BCP
A Bắc Au , Bắc Mỹ, châu Phi + +++
B Đông Nam Á, Trung Quốc , Nhật,
Đài Loan
+++ ++
C Đông Nam Á, Trung quốc, Nhật +++ +++
D Địa Trung Hải, Trung Đông, An Độ +++ +
E Châu Phi + +
F Mỹ, Trung và Nam Mỹ +++ Chưa xác
định
G Hoa Kỳ, Pháp ++++ Chưa xác
định
H Mỹ gốc Ấn Chưa xác định Chưa xác
định
Bảng 2. Những kiểu lâm sàng của HBV mạn tính
Định nghĩa Tiêu chuẩn chẩn đoán
Viêm gan mạn, hoạt động

Sơ lược lâm sàng Hướng dẫn thự
c hành
của AASLD
(Hiệp hội nghiên cứu
bệnh gan Hoa Kỳ)
Những khuyến cáo của hội thảo
bệnh gan AGA
(Hiệp hội tiêu hóa-gan mật Hoa
Kỳ)
HBeAg + / -
DNA HBV > 10
5

copies/ml
ALT bình thường
Không điều trị nhưng
theo dõi sinh hoá về
hoạt động bệnh.
Không điều trị nhưng kiểm tra sinh
thiết có thể và điều trị nếu bệnh ở
mức độ mô học có ý nghĩa thống kê.

HBeAg +
DNA HBV > 10
5

copies/ml
ALT < 2 x giới hạn
bt và mô học nhẹ
Không điều trị, điều trị

copies/ml
ALT > 2 x giới hạn
bt và mô học trung
bình / nặng
Điều trị Điều trị
DNA HBV < 10
5

copies/ml: không điều
trị
DNA HBV < 10
4
copies/ml: không
điều trị
HBeAg +/ -
Xơ gan còn bù

DNA HBV → 10
5

copies/ml: cần điều trị
DNA HBV → 10
4
copies/ml:
cần điều trị
Xơ gan mất bù Điều trị nế
u DNA HBV
> 10
5
copies/ml