ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN
SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan
virus C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi, đặc biệt là những tiến bộ về điều trị
trong hai thập niên gần đây. Nhưng gần 50% bệnh nhân không đáp ứng điều trị
hoặc tái phát sau điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những
lý do không đáp ứng của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ.
Do viêm gan virus C là một yếu tố lây nhiễm, nên tiêu chuẩn ưu tiên đầu tiên của
chúng tôi hướng tới là diệt tận gốc nó. Tuy nhiên một số trường hơp chúng ta có
thể giới hạn quá trình tiến triển xơ hóa trong khả năng có thể. Nhiều yếu tố ảnh
hưởng đến điều trị chẳng hạn chúng ta không thể thật sự tiên đoán được viễn cảnh
tương lai qua trình tiến triển xơ hóa. Nó sẽ phát triển nhanh như thế nào? Quá
trình diễn tiến xơ hóa của gan so sánh với sự tiến triển của những tình trạng bệnh
khác ảnh hưởng đến cuộc sống như đái tháo đường, bệnh mạch vành, hay suy thận
thì như thế nào?
Một vài thông tin mới liên quan đến việc điều trị đã được trình bày trong 3 đến 4
năm qua từ khi những nghiên cứu lâm sàng của peginterferon được công bố.
Trong bài này, sẽ thể hiện lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về những lý do
đối với người không đáp ứng và những phương pháp mới để điều trị một cách
thành công cho bệnh nhân. Kế đến, chúng tôi sẽ khảo sát việc dùng interferon như
là một điều trị duy trì khi việc diệt trừ virus hoàn toàn có trở ngại. Cuối cùng,
chúng tôi sẽ lược sơ qua những thuốc mới xung quanh vấn đề này và những
phương pháp mới có khả năng để chinh phục con virus khó trị và thường gặp này.
I. Nhìn tổng quát những bệnh nhân không đáp ứng:
Ở một bệnh nhân đã điều trị, những nguyên nhân cho việc không đáp ứng thì
thường nhiều. Chúng tôi đã phân những yếu tố này thành 4 nhóm: những yếu tố
liên quan đến virus, những yếu tố liên quan đến ký chủ, những yếu tố liên quan
đến điều trị, và những vấn đề về di truyền .
1.Yếu tố liên quan đến virus
Tự bản thân virus viêm gan C tồn tại trong ký chủ là do khả năng của virus làm sai

hưởng qua lại PKR.
Những chuỗi chuyên biệt với NS5A thì có liên quan đến sự tồn tại virus và thiếu
sự đáp ứng của interferon. Enomoto và các cộng sự đã so sánh trước điều trị
những chuỗi interferon đáp ứng và những chuỗi interferon không đáp ứng ở những
bệnh nhân genotype 1b. Ở những bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR) có
những đột biến ở một nửa carboxila của vùng NS5A trước điều trị, vùng tương
đương với chuỗi amino acid 2209- 2248 bên trong ISDR. Những nghiên cứu theo
sau ở những những thành phố phía tây đã không xác định sự liên quan như thế.
Tuy nhiên, nhiều phân tích sau đó gần đây hơn đã cho thấy một sự liên quan giữa
số lượng những đột biến ISDR và sự đáp ứng của interferon. Thông tin này đã
không được công nhận có giá trị lâm sàng ở Mỹ, nhưng những nghiên cứu sau này
nên được thực hiện để xác định những mẫu ISDR khác nhau có hay không liên hệ
đến việc đáp ứng hay không đáp ứng, đặc biệt ở những bệnh nhân genotype 1.
Sự liên hệ giữa việc đáp ứng virus và genotype của virus đã được xác định một
cách rõ ràng dựa vào những khác nhau đã được quan sát ở những thử nghiệm lâm
sàng giữa những tỉ lệ đáp ứng ở những bệnh nhân genotype 1 và không phải
genotype 1, mà chủ yếu là genotype 2 và genotype 3. Có những khác biệt trong
đáp ứng khác được thấy ở trong genotype 1 mà có thể do sự sắp xếp chi tiết hơn
của phần còn lại của bộ gen mà ta có thể quan sát dược.
2.Những yếu tố liên quan đến ký chủ
Những yếu tố khác liên quan đến một đáp ứng tốt đối với điều trị được coi như là
liên quan đến ký chủ và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với virus. Như đã được
quan sát ở trên, bởi vì HCV có khả năng ngăn cản những đáp ứng chống virus
bình thường của ký chủ, mối liên lạc giữa ký chủ và virus trở nên không liên tục.
Một số lượng virus thấp thì liên quan đến một đáp ứng virus có cải thiện ở nhiều
nghiên cứu. Điều đó có thể do ký chủ hoặc những yếu tố liên quan đến virus.
Chủng tộc cũng liên quan đến những đáp ứng: người da trắng cho thấy khả năng
đáp ứng cao hơn khi so sánh với những người Mỹ gốc Phi. Sự có mặt của việc gia
tăng lượng sắt có liên quan đến một hiệu quả xấu hơn, nhưng ý nghĩa của điều này
còn tranh cãi. Ở người lớn tuổi, sự tồn tại xơ gan và béo phì cũng làm thấp đi cơ

thời gian).
Bảng 1.Những yếu tố rõ ràng ảnh hưởng đến SVR ở trong giai đoạn đầu của
thử nghiệm HALT-C (N= 1050)
Những yếu tố ảnh hưởng đáp ứng Tỉ lệ đáp ứng
Điều trị trước đây với interferon so với
interferon/ ribavirin
28% so với 12%

Người da trắng so với người Mỹ gốc Phi 20% so với 6%
Tuổi < so với ≥ 60 tuổi 19% so với 6%
Không phải genotype 1 so với genotype 1 65% so với 14%

HCV RNA huyết thanh ≤ so với > 1,5 triệu IU/ ml

27% so với 15%

Không có so với có xơ gan 23% so với 11%

Tỉ lệ AST/ ALT ≤ so với > 1.0 21% so với 6%
Có so với không có đáp ứng virus học sớm 34% so với 1%
Những yếu tố không ảnh hưởng đến đáp ứng
Giới tính
Trọng lượng cơ thể
Chỉ số khối cơ thể (BMI)
Điểm hoạt động mô học
SVR: đáp ứng virus bền vững
Shiffman và cộng sự đã cho thấy trong một nghiên cứu về những người không đáp
ứng trước đây (thử nghiệm HALT-C) rằng việc đáp ứng phụ thuộc vào một số các
yếu tố như đề cập bên trên (Bảng 1). Tuy nhiên, quan trọng là việc duy trì liều
interferon và ribavirin tối thiểu 60% số lượng được yêu cầu trong 12 tuần đầu tiên

chính xác đối với động lực học HCV sau khi dùng interferon. Neumann và
Perelson cho thấy rằng interferon alfa- 2b gây nên một liều dữ dội- dựa vào việc
giảm số lượng RNA virus HCV trong 24 đến 48 giờ đầu tiên, được dự tính như
một tham số “hiệu quả”, mà nó chỉ ra tác động trực tiếp việc ức chế của interferon
đối với việc sao chép virus và khả năng làm giảm virus từ các tế bào.
Sự ước đoán hiệu quả của giai đoạn đầu tiên có thể được dự đoán dựa vào sự khác
biệt các giá trị log RNA HCV được đo lúc ban đầu và tại 24 giờ, và giá trị có thể
ước tính việc giảm virus ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, mô hình toán học có thể
dùng để ước tính việc độ dốc của giai đoạn dầu và giai đoạn thứ hai. Việc giảm
virus xảy ra như thế nào? Nếu nhiều chủng loại tồn tại từ ban đầu, thì loại nào sẽ
giảm nhanh nhất? Một cách rõ ràng, có vài biến đổi thì nhạy cảm nhiều hơn hay ít
hơn đối với tác động trước điều trị interferon. Sự cấp bách chọn lựa đưa đến
những thay đổi phức tạp và sự đa dạng gen giữa những thay đổi, thậm chí sớm vào
khoảng 24 giờ. Thêm vào đó, những nghiên cứu gần đây đã phân tích vai trò tích
cực của ribavirin trong giai đoạn này; ribavirin có khả năng làm giảm việc lây
nhiễm của virus, do đó giới hạn virus lây lan đến những tế bào bên cạnh. Những
nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tôi đã chứng minh rằng việc đáp ứng của
virus sớm nhất có thể thay đổi rất nhiều, không cần quan sát tình hình trước điều
trị. Ví dụ, một bệnh nhân có thể có một đáp ứng virus sớm với mức virus trở nên
không phát hiện được sớm vào 36 giờ sau khi dùng liều interferon đầu tiên.
Chúng tôi tin rằng đấy là thời gian tối ưu để kiểm tra sự khác biệt giữa các virus
bằng cách quan sát genotype ; ISDR và sự tiến triển của các chủng loại ở các
chủng khác nhau, có hay không có không nhiễm ; và những loại interferon khác
nhau.Số lượng và sự đa dạng của chủng loại có làm giảm trong vài ngày đầu
không? Những bệnh nhân có đáp ứng nhanh so sánh với những người sẽ trở nên
không đáp ứng như thế nào? Những phương thức này đưa ra khái niệm về những
yếu tố liên quan đến việc đáp ứng interferon. Chúng cũng cho phép chúng tôi dùng
những điểm thời gian ước đoán sớm hơn trong điều trị hơn là tuần thứ 12 như
ngưỡng hiện tại đang dùng. Như đã thể hiện ở bên dưới, những nghiên cứu dùng
thời gian điều trị lâu hơn hay ngắn hơn đã tận dụng những thời điểm sớm hơn, như

liều 1.5 hay 3.0 µg/ kg hằng tuần với ribavirin dựa vào cân nặng. Những bệnh
nhân thất bại hay tái phát được nhận liều 3.0 µg/ kg. Mặc dù những kết quả cuối
cùng thì chưa có, nhưng những phân tích hiện nay của chúng tối cho thấy rằng tỉ lệ
đáp ứng ban đầu đối với liều cao hơn (tại tuần 24) ở những bệnh nhân dung nạp thì
không cao hơn so với liều chuẩn, những điều này vẫn có thể đưa đến những tỉ lệ
SVR tốt hơn. Ngoại trừ ở những bệnh nhân này là bệnh nhân bị xơ gan. Ở nhóm
này dường như có một kết thúc điều trị tốt hơn đối với đáp ứng virus học khi dùng
liều cao hơn. Những tác dụng phụ thì không có khác biệt ở hai nhóm. Những việc
giảm liều thì thường xuyên hơn một ít ở nhóm liều cao nhưng điều này có thể
phản ánh do vấn đề tự nhiên không mù đôi của nghiên cứu. Một vài bệnh nhân
chọn lựa liều của họ thấp hơn ở một phần nào đó trong suốt quá trình điều trị- ví
dụ, từ 3 đến 2 µg/ kg- phụ thuộc vào những tác dụng phụ, vì họ biết rằng mình
vẫn đang nhân một liều cao hơn bình thường.
Việc điều trị kéo dài 48 tuần tiêu chuẩn là một kế hoạch khác đối với điều trị ở
những người không đáp ứng. Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha đã kiểm tra sự hiệu
quả bằng cách đo số lượng virus tại tuần thứ 4 của điều trị để xác định việc điều trị
kéo dài có thể cải thiện được tỉ lệ SVR hay không. Trong nghiên cứu này, tất cả
các bệnh nhân, những người vẫn có virus dương tính tại tuần thứ 4 được dùng một
phương pháp nhạy là được phân ngẫu nhiên để được nhận điều trị 48 hoặc 72 tuần,
bởi vì họ đã không cho thấy là những người đáp ứng sớm. Kết quả là 46% của
nhóm điều trị 72 tuần và 32% của nhóm điều trị 48 tuần đạt được SVR- một sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.Sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị
Rõ ràng sự tuân thủ điều trị là một điều quan trọng, nhưng có những quan điểm
khác nhau về việc làm thế nào để cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân với một chế
độ điều trị mà có thể làm cho bệnh nhân rất mệt mỏi. Việc dùng những yếu tố tăng
trưởng có thể ngăn ngừa được việc cần phải giảm liều và có thể gia tăng được cảm
giác dễ chịu của bệnh nhân nhưng không cho thấy tốt đến mức đem lại những kết
quả virus học tốt hơn.
III.Vai trò của duy trì điều trị là cái gì?

Những điểm kết thúc của nghiên cứu là cả mô học và lâm sàng. Những bệnh nhân
với những cầu xơ hóa thì coi như phải kết thúc nếu họ cho thấy một sự gia tăng
điểm Iskak ≥ 2 điểm tại một lần sinh thiết sau đó vào năm thứ hai hay thứ 4, và
những người bị xơ gan (những người không thể tiếp 2 giai đoạn) sẽ được coi là kết
thúc nếu họ xuất hiện bất kỳ biến chứng nào của xơ gan, ung thư gan, chết, hay
việc thay ghép được yêu cầu. Nghiên cứu không có mù đôi bởi vì nhóm kiểm
chứng không được nhận thuốc điều trị, nhưng những người điều tra thì không biết
gì trong tất cả quá trình của thử nghiệm. Hơn 1000 bệnh nhân đã tham gia trong
một nghiên cứu dày này tại 10 địa điểm khám của HALT-C. Bởi vì nghiên cứu
này đang tiến hành, chưa có kết quả có giá trị tại thời điểm này. Một phân tích tạm
thời bởi Hiệp hội kiểm soát thông tin và an toàn đã thực hiện dựa vào giá trị của
những kết quả và các sinh thiết của những bệnh nhân đã tham gia vào thử nghiệm
trong 2 năm. Một số các nghiên cứu đã thực hiện trên những bệnh nhân đã đáp
ứng với giai đoạn đầu, và những điều này đã được thảo luận từ trước.
Bổ sung thêm vào là hai thử nghiệm trong tương lai cố gắng xác định duy trì
interferon có thể có giá trị hay không. Afdhal và các cộng sự đã báo cáo những kết
quả sơ bộ từ thử nghiệm COPILOT: so sánh hiệu quả của peginterferon alfa- 2b
0.5 µg/ kg mỗi tuần một lần với colchicines ở những bệnh nhân bị xơ hóa bắc cầu
hay xơ gan. Khi phân tích giới hạn đối với những bệnh nhân đã xác định xơ gan,
thì thấy một điều có lợi sống còn ở nhóm dùng interferon. Thử nghiệm này cũng
như thử nghiệm EPIC (một thiết kế tương tự ở Châu Âu), đang tiến hành, và
chúng tôi chờ những kết quả từ những thử nghiệm này.
2.Tương lai của điều trị duy trì
Điều trị duy trì sẽ được coi là một nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thì vẫn còn phải
xem xét hay không. Mặc dù chúng tôi đóan rằng nhóm kiểm sóat của chúng tôi
trong thử nghiệm HALT-C có thể không sẵn lòng để điều trị tiếp mà họ không
được nhận tiếp tục việc điều trị trong 4 năm, thì số lượng không tiếp tục từ thử
nghiệm thể hiện xấp xỉ bằng nhau với cả nhóm điều trị và không điều trị, vì vậy
phát biểu cho rằng việc dùng interferon lâu dài thì liên quan đến vấn đề mệt mỏi.
IV.Những thuốc mới hiện nay thì ở đâu?

nên phải tạm dừng sự tiến hành của nghiên cứu này. Ức chế men protease VX-
950 thì đang ở những thử nghiệm của giai đọan 2 ở Châu Âu. Chưa có kết quả
được biết đến.
Những ức chế men Protease được thực hiện trong những hệ thống nuôi cấy tế bào
thì có những tác dụng có lợi khác, vì vậy điều quan trọng của chúng có thể không
chỉ duy nhất ở họat tính ức chế protease. Những ức chế polymerase thì cũng ở
trong đường ống này. Một phương pháp khác hướng tới đích là những con đường
cytokine trong tế bào. Nếu viêm gan virus C ức chế sự đáp ứng chống virus bẩm
sinh, thì có lẽ phương pháp này có thể kích thích bằng những con đường khác.
Tất cả những nghiên cứu trên phải chọn những nhóm bệnh nhân không đáp ứng
bởi vì đó là dân số bệnh nhân mà có sẵn sàng cho những thử nghiệm điều trị tương
lai. Tuy nhiên, đối tượng là những người không đáp ứng là một bất tiện nhất định
vì những bệnh nhân này là khó điều trị nhất. Dựa vào những tỉ lệ đáp ứng điều trị
cao có liên quan được quan sát hiện nay với việc dung peginterferon và ribavirin
và ít những tác dụng phụ nặng đối với việc dùng chúng trong hầu hết các bệnh
nhận được chẩn đóan mới, những người tự nguyện điều trị interferon thì không có
khả năng cho những chương trình thử nghiệm hiện nay.
Một số thuốc đang nghiên cứu:
-Telaprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase III, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-Boceprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase II, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-TMC435350: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp
Peg-IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
6. Ức chế polymerase
-R1626: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp Peg-
IFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
-R7128:
-VCH-759, GS-9190
7.Tương lai

mà đích là cytokine bên trong tế bào.
Tóm tắt- Những ảnh hưởng đối với thực tế lâm sàng
 Cơ hội tốt nhất để điều trị viêm gan virus C là lần đầu tiên bạn điều trị nó.
 Những khó khăn có thể thấy trước trong điều trị như sự tuân thủ điều trị-
Hãy hiểu bệnh nhân của bạn!
 Hãy nghĩ về giá trị có thể có của RNA HCV tại những thời điểm sớm.
 Hãy dùng việc tái điều trị tiết kiệm, bởi vì hầu hết tất cả những trở ngại đối
với điều trị sẽ vẫn có khả năng sẽ tồn tại.
 Điều trị lâu dài ở những bệnh nhân đã được lựa chọn hay việc dùng những
liều cao hơn đối với interferon (hay ribavirin ở một số trường hợp) ở những
hòan cảnh đặc biệt có thể cải thiện việc đáp ứng đối với điều trị.
 Giới hạn của điều trị duy trì đối với chỉ một vài bệnh nhân, bởi vì hiệu quả
chưa được xác định chắc chắn.
 Hãy chuyển những bệnh nhân không đáp ứng đến những trung tâm nghiên
cứu cho những thử nghiệm lâm sàng những phương thức mới.