bộ giáo dục và đào tạo
trờng đạI học nông nghiệp Hà NộI
Trần thị thu hơng
So sánh sự hấp thu, phân bố của Amoxycillin
và Amoxycillin LA trong huyết tơng, trong
cơ và một số cơ quan nội tạng thỏ. ứng dụng
điều trị bệnh viêm tử cung trên đàn lợn nái Luận văn thạc sĩ nông nghiệp

Chuyên ngành : Thú y

Mã số : 60.62.50

Ngời hớng dẫn khoa học : pgs.ts. bùi thị tho

nhn c s quan tâm v giúp đỡ của các thầy cô giáo Trờng ĐH Nông
Nghiệp Hà Nội, cán bộ công nhân viên của Công ty TNHH Thành Lộc - Việt
Yên - Bắc Giang cũng nh gia đình, ngời thân và bạn bè.
Nhân dịp này tôi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới PGS.TS Bùi Thị
Tho đ trực tiếp giúp đỡ, hớng dẫn cho tôi trong suốt quá trình thực hiện đề
tài và hoàn thành Luận văn.
Xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Nội Chẩn - Độc chất,
cùng cán bộ, công nhân viên của Công ty TNHH Thành Lộc Việt Yên Bắc
Giang đ tạo mọi điều kiện, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài.
Xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ của các thầy, các cô của khoa Thú y
và khoa Sau Đại học đ tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài cũng nh có
những đóng góp quý báu cho quá trình thực hiện đề tài.
Nhân đây cho tôi gửi lời biết ơn tới gia đình, ngời thân và bạn bè đ
luôn động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành Luận văn này. H Ni, tháng 9 năm 2011
Tác giả luận văn
Trần Thị Thu Hơng Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
iii
Mục lục


2.1.3. Quá trình chuyển hoá thuốc trong cơ thể 9

2.1.4. Quá trình thải trừ thuốc 9

2.2. Một số hiểu biết về thuốc kháng sinh 9

2.2.1. Định nghĩa kháng sinh 9

2.2.2. Phân loại kháng sinh 10

2.2.3. Cơ chế tác dụng của các chất kháng sinh 13

2.3. Một vài hiểu biết về nhóm lactamin 17

2.3.1. Cấu trúc hoá học: 17

2.3.2. Phân loại: 18

2.3.3. Hoạt phổ kháng sinh 19

Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
iv

2.3.4. Cơ chế tác dụng 19

2.3.5. Liều lợng 20

2.3.6. ứng dụng điều trị 20



3.1.2. Nghiên cứu sự phân bố Amoxycillin, Amoxycillin LA trong cơ và một
số cơ quan nội tạng thỏ cho theo đờng tiêm bắp liều 15mg/kgP 32

3.1.3. Điều trị thử nghiệm trên lợn nái bị viêm tử cung 32

3.2. Nguyên liệu 32

3.3 Địa điểm nghiên cứu 34

Phần IV. kết quả nghiên cứu và thảo luận 38

4.1. So sánh sự hấp thu của thuốc Amoxycillin, Amoxycillin LA trong huyết tơng
thỏ cho theo đờng tiêm bắp liều 15 mg/kgP 38

Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
v

4.1.1. Sự hấp thu của Amoxycillin trong huyết tơng thỏ theo đờng
tiêm bắp liều 15mg/kgP 38

4.1.2. Sự hấp thu của Amoxycillin LA trong huyết tơng thỏ cho theo
tiêm bắp liều 15mg/kgP. 43

4.1.3. So sánh sự hấp thu của Amoxycillin và Amoxycillin LA trong
huyết tơng thỏ sau khi tiêm liều 15mg/kgP 47

4.2.1. Sự phân bố Amoxycillin trong cơ và một số cơ quan nội tạng
thỏ cho thuốc theo đờng tiêm bắp liều 15 mg/kgP sau 24 giờ 52


3 Hàm lợng thuốc HLT
4 Kilogram Kg
5 Liên kết LK
6 Micromet
àm
7 Miligram Mg
8 Trọng lợng cơ thể P
9 Gía trị của mẫu quan sát X
i

10 Số trung bình
X

11 Tự do TD



Bảng 4.7: Kết quả điều trị bệnh viêm tử cung 69

Bảng 4.8 : Khả năng sinh sản ở đàn lợn nái sau khi khỏi bệnh 70
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
viii
Danh mục các hình
Hình 2.1: Mô hình khảm lỏng màng tế bào (Singer và Nicolson, 1972) 4

Hình 2.2: Sơ đồ quá trình phân bố thuốc trong cơ thể. 8

Hình 2.3: Cấu tạo hóa học Amoxycillin 21

Hình 4.1: Hàm lợng Amoxycillin trong huyết tơng thỏ cho theo đờng tiêm
bắp liều 15 mg/kgP 42

Hình 4.2: Hàm lợng thuốc Amoxycillin LA trong huyết tơng thỏ cho theo
đờng tiêm bắp liều 15 mg/kgP. 46

Hình 4.3: So sánh hàm lợng thuốc Amoxycillin, Amoxycillin LA trong huyết
tơng thỏ theo đờng tiêm bắp liều 15 mg/kgP 47

huyết tơng thỏ sau khi tiêm 1 giờ, liều 15 mg/kgP 50

ảnh 4.2: ĐKVVK thể hiện hàm lợng Amoxycillin và Amoxycillin LA trong
huyết tơng thỏ sau khi tiêm 4 giờ, liều 15 mg/kgP 50

ảnh 4.3: ĐKVVK thể hiện hàm lợng Amoxycillin trong gan thỏ sau khi tiêm
24 giờ, liều 15 mg/kgP 64

ảnh 4.4: ĐKVVK thể hiện hàm lợng Amoxycillin LA trong thận thỏ sau khi
tiêm 120 giờ, liều 15 mg/kgP 64

ảnh 4.5: Lợn nái bị viêm tử cung 67

Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
1

Kháng sinh Amoxycillin và Amoxycillin LA thuộc nhóm beta lactamin
đợc sử dụng rộng ri trong việc phòng trị bệnh cho gia súc và gia cầm ở nớc
ta. Song những nghiên cứu về ảnh hởng của nó đối với cơ thể động vật cung
nh sự hấp thu, phân bố và thải trừ của nó trong cơ thể cha đợc nghiên cứu
nhiều.
Xuất phát từ nhu cầu cấp thiết của sản xuất và điều trị học thú y, giúp ngời
làm công tác thú y trong thực hành tại cơ sở có đợc tài liệu tham khảo thích
hợp và bổ ích chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: "So sánh sự hấp thu, phân
bố của Amoxycillin và Amoxycillin LA trong huyết tơng, trong cơ và một số
cơ quan nội tạng thỏ. ứng dụng điều trị bệnh viêm tử cung trên đàn lợn nái"
1.2. ý nghĩa và giá trị khoa học của đề tài
Các chỉ số thu đợc trong nghiên cứu dợc động học của thuốc
kháng sinh Amoxycillin và Amoxycillin LA giúp cho ngời chăn nuôi hiểu biết
thêm về thuốc và cách sử dụng thuốc nh: liều lợng thuốc, con đờng đa
thuốc, liệu trình dùng thuốc nh thế nào để nâng cao hiệu quả điều trị.
Khi dùng thuốc kháng sinh Amoxycillin LA điều trị bệnh cho lợn nái bị
viêm tử cung, nếu có sự phối hợp với thuốc Hanprost và dung dịch Lugol thụt
rửa tử cung thì hiệu quả điều trị cao và rút ngắn thời gian điều trị, thời gian
động dục lại sẽ ngắn và số con đậu thai sau một chu kì nhiều.

Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
3

Phần II. Tổng quan tài liệu

2.1. Khái niệm về dợc động học
Dợc động học (Pharmcokinetics) nghiên cứu về tác động của cơ thể đến
thuốc, đó là động học của sự hấp thu, phân bố, chuyển hoá và thải trừ thuốc.
(Hoàng Tích Huyền và cộng sự (2001).
Trong nghiên cứu về thuốc cần phải nghiên cứu về dợc động học và

Hình 2.1: Mô hình khảm lỏng màng tế bào (Singer và Nicolson, 1972). 2.1.1.2 Sự hấp thu thuốc qua màng sinh học:
Thuốc đa vào cơ thể cần đợc hấp thu qua màng tế bào để tạo ra tác
dụng dợc lý. Thuốc đợc vận chuyển qua màng tế bào theo các phơng thức:
- Khuyếch tán thụ động
- Lọc qua khe dẫn
- Khuyếch tán thuận lợi
- Vận chuyển tích cực
a. Khuyếch tán thụ động:
Thuốc khuyếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp.
Tốc độ khuyếch tán của thuốc qua màng phụ thuộc vào các yếu tố : bản
chất cấu tạo màng, tính thấm của màng, chênh lệch nồng độ thuốc giữa 2 phía
của màng, sự khác nhau về áp suất qua màng, điện thế giữa 2 phía của màng
(đối với các ion). Đây là loại vận chuyển phổ biến vào cơ thể mà không đòi hỏi
cung cấp năng lợng.
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
5

Các chất tan trong lipit dễ khuyếch tán qua màng. Mức độ khuyếch tán


Đây là quá trình vận chuyển thuận lợi, thờng xảy ra với các chất chuyển
hoá của cơ thể nh: glucid, vitamin, acid amin và một số chất ngoại sinh nh
các chất đối kháng của cholin
d. Vận chuyển tích cực:
Một số chất thuốc không tan trong lipid, có trọng lợng phân tử lớn nhng
vẫn hấp thu đợc qua màng tế bào nhờ có chất vận chuyển. Chất này có thể là
một enzym hoặc một thành phần protein khác của màng. Chúng gắn với thuốc
thành một phức hợp, mặt khác kích thớc làm cho lỗ màng gin rộng ra, vận
chuyển thuốc qua màng. Sau đó chất vận chuyển đợc giải phóng.
Đây là phơng thức vận chuyển ngợc chiều gradien nồng độ (từ nơi có nồng
độ thấp đến nơi có nồng độ cao), đòi hỏi phải có năng lợng do ATP cung cấp
(ATP, ADP + P + E). Thuốc chỉ vận chuyển đến một mức độ nhất định (bo hoà).
Phơng thức vận chuyển này mang tính đặc hiệu, nếu hai thuốc cùng một chất
vận chuyển thì có thể cạnh tranh lẫn nhau. Quá trình vận chuyển này bị ức chế,
không cạnh tranh bởi những chất kìm hm chuyển hoá của tế bào.
2.1.1.3. Sự hấp thu thuốc theo đờng đa thuốc
a. Hấp thu thuốc qua đờng tiêu hoá
Một số thuốc có thể đợc hấp thu rất tốt qua niêm mạc miệng, vì ở đây có
hệ thống mạch quản rất phát triển. Tuy nhiên do đặc điểm sinh lý của miệng là
nhai nuốt nên thời gian thuốc ở trong xoang miệng thờng không lâu, do đó
lợng thuốc đợc hấp thu ở đây cũng không nhiều, trừ một số thuốc ngậm ở nhân
y. Còn trong thú y sự hấp thu thuốc ở miệng thờng ít có ý nghĩa.
Khi xuống đến dạ dày, các thuốc có hệ số phân bố mỡ/nớc lớn, có tính
acid yếu sẽ ít phân ly và tan tốt trong lipit nên đợc hấp thu tốt và ngợc lại.
Tuy nhiên sự hấp thu của thuốc trong dạ dày còn phụ thuộc vào hàm lợng chất
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
7

chứa có ở đó, nếu lợng chất chứa càng nhiều thì tốc độ hấp thu thuốc càng

TD: Tự do
LK: Liên kết

Trong máu, một phần thuốc ở dạng tự do, một phần kết hợp khả hồi với
protein huyết thanh, tạo thành những phức hợp không thấm qua đợc mạch
quản và tổ chức. Nó có vai trò nh một kho dự trữ lu động trong cơ thể. Quá
trình kết hợp và phân ly luôn là một quá trình động nó diễn ra theo chiều hớng
giảm dần hàm lợng thuốc, do thuốc không bị khử hoạt tính và thải trừ. Sự giảm
này nhanh hay chậm tuỳ thuộc vào bản chất của thuốc và các enzym chuyển
hoá thuốc. Nếu phức hợp thuốc - protein tồn tại lâu trong máu sẽ có tác dụng
phòng bệnh hoặc có nguy cơ gây ngộ độc cho cơ thể.
Phần thuốc tự do theo máu đi đến các cơ quan tổ chức của cơ thể. ở
đó một phần thuốc sẽ liên kết với receptor và gây ra tác dụng dợc lý. Hiệu
Nơi tác dụng


thụ cảm và tồn tại dới dạng dự trữ. Thuốc dự trữ ở các cơ quan và ở protein
huyết thanh sẽ đợc giải phóng dần trở lại máu. Qúa trình này nhanh hay
chậm tuỳ thuộc vào hoạt tính của các men chuyển hoá thuốc và khả năng
đào thải thuốc của cơ thể.
Tiếp theo hai quá trình hấp thu và phân bố thuốc là hai quá trình chuyển
hoá và thải trừ thuốc.
2.1.3. Quá trình chuyển hoá thuốc trong cơ thể
Chuyển hoá thuốc thực chất là các quá trình biến đổi thuốc sang các dạng
dễ đào thải ra khỏi cơ thể. Từ dạng không hoặc ít phân cực sang dạng phân cực
mạnh, không đợc tái hấp thu qua ống thận. Có thể xem đây là quá trình giải
độc của cơ thể, vì độc tính của thuốc bị giảm, hoặc mất tác dụng sinh học. Tuy
nhiên cũng có trờng hợp qua chuyển hoá lại tăng độc tính. (Lê Thị Ngọc Diệp
(1997); Hoàng Tích Huyền, Đào Văn Phan, Nguyễn Trọng Thông (2001)).
2.1.4. Quá trình thải trừ thuốc
Là quá trình đào thải thuốc ra khỏi cơ thể. Các thuốc có thể bị thải trừ ở
dạng không đổi hoặc ở dạng chuyển hoá (sản phẩm của các quá trình chuyển
hoá thuốc). Các cơ quan bài tiết (trừ phổi) dễ thải các chất phân cực. (Lâm
Hồng Tờng, và cộng sự (2000)).
Thuốc có thể đợc thải trừ qua thận, qua đờng tiêu hoá, qua phổi, qua sữa.
2.2. Một số hiểu biết về thuốc kháng sinh
2.2.1. Định nghĩa kháng sinh
Kháng sinh là thuật ngữ Việt Nam phiên âm từ danh từ tiếng Hán Việt
(kháng sinh tố). Danh pháp quốc tế là antibiotic. Theo Anbraham E.p (1981)
trớc kia, danh từ này dùng để chỉ một nhóm chất có nguồn gốc từ vi sinh vật,
có tác dụng tiêu diệt hoặc ít có hại cho vật chủ. Nh vậy, định nghĩa này đ loại
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
10

trừ các hợp chất tổng hợp nhân tạo (sulfamide, nitrofurane) mà ngời ta thờng
tập hợp dới thuật ngữ chất kháng khuẩn tổng hợp (hoặc kháng khuẩn hay

có một liên kết lactamin. Liên kết này rất yếu, dễ bị đứt và từ đó hoạt
tính kháng sinh cũng giảm theo. Nhóm này gồm hai phân nhóm chính là:
penicillin và cephalosporin. (Hoàng Tích Huyền (1997); Hoàng Thị Kim
Huyền và cộng sự (2001)).
2.2.2.2. Nhóm Aminoglycozit (Aminozit)
Gọi là Aminoglycozit vì trong phân tử của chúng có đờng đính theo
nhóm amin. Các phân tử của nhóm này khá lớn do đó khó đợc hấp thụ qua
niêm mạc ruột vào máu. Bởi vậy cho uống có tác dụng điều trị bệnh nhiễm
trùng đờng ruột rất tốt nhng nhiễm trùng máu hoặc các bộ phận khác trong cơ
thể thì phải tiêm. Thuốc đợc dùng nhiều nhất của nhóm này là Streptomycin,
Dihidro streptomycin, Gentamycin, Kanamycin.
2.2.2.3. Nhóm Cloramphenicol
Lần đầu tiên Cloramphenicol đợc chiết ra từ môi trờng nuôi cấy
Streptomyces venezuelae. Do có công thức tơng đối đơn giản, hiện nay đ
đợc tổng hợp toàn phần (Trơng Công Quyền và cộng sự (1994)). Nhóm này
gồm các thuốc có tính kìm khuẩn, hoạt phổ kháng sinh rộng, có tác dụng kìm
hm sự phát triển của cầu khuẩn, Rickesia và Mycoplasma.
2.2.2.4. Nhóm Tetracyclin
Là những chất có cấu tạo là 4 vòng 6 cạnh nối liền nhau (tetra là 4, cyclin là
vòng), chỉ khác nhau ở các gốc gắn vào vòng. Thuốc đầu tiên của nó đợc tìm ra từ
Streptomyces aureofaciens là Chlotetraciclin (1947). Sau đó là các loại:
+ Tác dụng ngắn: Tetracyclin, Oxytetracylin
+ Tác dụng trung bình: Dimethylchlotetracyclisn, Methacyclin
+ Tác dụng dài: Doxycyclin, Mynocyclin.
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
12

Nhóm này có tính kìm khuẩn, hoạt phổ kháng sinh rộng nhất trong các
nhóm kháng sinh đợc biết hiện nay, nhng là một chất khá độc với gan - thận
và thần kinh.


tác dụng tốt trên các loại nấm men: Candida, Histoplasma capsulatum,
Cryptococcus, Coccidioides. Thuốc gắn vào sterol của màng, làm rối loạn tính
thấm và huỷ hoại màng nên có tác dụng kìm và diệt nấm.
2.2.2.8. Các nhóm khác
Ngày nay dới sự phát triển mạnh mẽ của ngành khoa học phân tử, ngành
hóa dợc tổng hợp đợc rất nhiều chất mới có cấu trúc hoá học đa dạng nhng
chúng lại có tác dụng nh thuốc kháng sinh khác. Do đó chúng đợc sử dụng
nh các thuốc kháng sinh thông thờng hoặc làm bổ trợ cho các thuốc khác (Đỗ
Don Đại và cộng sự (1997), Hoàng Tích Huyền và cộng sự (2001)) nhóm này
gồm các thuốc sau:
- Các Quinolone gồm các Quinolone: thế hệ I, thế hệ II, thế hệ III và thế hệ IV.
- Các dẫn xuất của Sulfanilamide: các Sulfanilamide đợc đặc trng bởi một
cấu trúc đơn giản thuộc nhóm Sulfonammide. Dựa theo khả năng thải trừ đợc
chia thành: thải nhanh, thải hơi chậm, thải chậm, thải rất chậm.
- Các Nitro Imidazole: nhóm này có tác dụng tại chỗ (đờng tiêu hoá, da) hoặc
toàn thân thuốc nhóm này thờng ít tan trong nớc, không ion hoá ở pH sinh lý,
khuyếch tán rất nhanh qua màng sinh học.
- Các dẫn xuất Nitrofran : thuốc thuộc nhóm này không bị phá huỷ bởi pH của dịch
vị, nhng khi gặp ánh sáng sẽ giải phóng gốc nitrit (-NO
2
) gây độc. Cơ chế tác dụng
là: ức chế chu trình Krebs và quá trình sinh tổng hợp AND, ARN vi khuẩn.
2.2.3. Cơ chế tác dụng của các chất kháng sinh
Mỗi loại thuốc, tuỳ thuộc vào cấu trúc hoá học và tính chất lí, hoá mà
chúng có cơ chế khác nhau tác dụng lên các vi khuẩn gây bệnh. Bằng các con
đờng khác nhau, khi thuốc kháng sinh tác động vào các điểm tác dụng trên
tế bào vi khuẩn, chúng sẽ làm cho các quá trình sinh tổng hợp các axit nhân và
protein màng .v.v. của vi khuẩn bị ngng trệ hoặc đảo loạn. Từ đó thể hiện tác
dụng diệt khuẩn, kháng khuẩn hoặc tác dụng khác theo các cách sau:

Theo Hoàng Tích Huyền (1997), men tranpeptidaza là một enzym đích
đợc mọi - lactamin a chuộng, nên nó còn có tên là PBP (Penicillin Biding
- Protein). Tuỳ từng loại vi khuẩn có từ 3 đến 8 loại PBP đóng một vai trò riêng
trong quá trình tổng hợp vách penicillin và các dẫn xuất - lactamin hầu nh
chỉ ức chế việc tổng hợp nuclepeptid của thành tế bào, mà không ảnh hởng đến
Trng i hc Nụng nghip H Ni - Lun vn thc s khoa hc nụng nghip
15

các thành phần polysacarid, lipid, protein khác vì thế nên nó chỉ có tác dụng với
vi khuẩn Gram (-), vì thành tế bào vi khuẩn Gram (+) chứa từ 11-20% murcin,
còn của vi khuẩn Gram (-) chỉ có từ 0,5-5% (Đỗ Don Đại và cộng sự (1997)).
2.2.3.2. Kháng sinh ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn
Qúa trình ức chế tổng hợp protein có thể đợc xem xét dới hai góc độ:
Chất kháng sinh phong bế quá trình tổng hợp protein hoặc gây tổng hợp nên
một protein bất thờng. Thuộc nhóm này gồm khoảng 70 chất. Trong số này có
Streptomycin, Chloramphenycol, các Tetrecylin, Erythromycin.
a. Kháng sinh làm tổng hợp protein bất thờng
Đại diện cho nhóm này là Steptomycin. Bằng thực nghiệm tác giả: Hoàng
Tích Huyền (1997) đ nêu lên cơ chế tác dụng của Streptomycin nh sau:
Streptomycin ức chế sự tổng hợp protein của vi khuẩn ở mức ribosom. Cụ thể nó
gắn vào p (p = protein) của 30s.
Qúa trình đó làm đọc sai m di truyền dẫn tới việc tổng hợp và tích luỹ
những polipeptid sai lạc có tác dụng kìm hm sự phát triển của vi khuẩn.
steptomycin p
10
làm rối loạn tất cả các quá trình tổng hợp protein (từ khởi đầu,
kéo dài và kết thúc). Do bị rối loạn qúa trình tổng hợp protein, nên có thể
những protein khác của 30s (p
8
, p