1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính
gặp ở mọi quốc gia trên thế giới với tỷ lệ bệnh vào khoảng 0,1–1% dân số
(tùy nước), bệnh chiếm tỷ lệ 15,4% trong các bệnh nhân khớp điều trị nội trú
tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai [1].
Viêm cột sống dính khớp thường khởi phát ở nam giới trẻ tuổi là lực
lượng lao động chính trong gia đình và xã hội. Mặc dù, bệnh ít gây tử vong
song ảnh hưởng nhiều đến chức năng vận động khớp làm giảm khả năng
lao động và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [2].
Theo khuyến cáo của hội viêm CSDK quốc tế (ASAS) và hội khớp học
Châu ÂU (EULAR) năm 2006 [3] nguyên tắc chung trong điều trị bệnh ngoài
các biện pháp không dùng thuốc thì các thuốc được lựa chọn đầu tay bao
gồm: thuốc chống viêm không steroid và thuốc giảm đau. Tuy nhiên nhiều bệnh
nhân vẫn không kiểm soát được tình trạng hoạt động của bệnh dù đã dùng các
loại thuốc trên với liều tối đa cho phép ngoài ra các thuốc này cũng có tác dụng
phụ trên nhiều hệ cơ quan như tiêu hóa, thận.
Dựa trên sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử cụ thể với
việc phát hiện và chứng minh TNF-α giữ vai trò then chốt trong việc hoạt hóa
hàng loạt phản ứng viêm của nhiều bệnh khớp khác nhau trong đó có VSCDK
[4]. Sự hiểu biết trên là cơ sở cho sự ra đời một loại thuốc mới: thuốc ức chế
TNF–α. Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu khẳng định hiệu quả và tính an
toàn của thuốc ức chế TNF-α, kể cả khi chỉ định dùng lâu dài [5]. Năm 2003
tổ chức ASAS (Assessment of spondyloArthritis International Society) lần
đầu tiên đưa ra khuyến cáo về việc sử dụng thuốc ức chế TNF- α trong điều trị
bệnh VCSDK [6]. Hiện có 3 loại thuốc ức chế TNF-α được FDA chứng minh
2
trong điều trị VCSDK là: infliximab, adalimumab và etanercept. Tại nước ta
do khó khăn về kinh tế nên gần đây nhóm thuốc này mới được đưa vào sử
dụng và hiện vẫn chưa có nhiều nghiên cứu về việc sử dụng thuốc ức chế
TNF-α trong điều trị VCSDK. Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

20 tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [9], tuy
4
nhiên giống chuột này chưa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở người. Mới đây
giống chuột được chuyển gen HLA B27 như trên cùng với loại protein có tên
là β2microglobulin cho thấy tỷ lệ bị viêm cột sống cao hơn và xảy ra chủ yếu
ở chuột đực, loại chuột này biểu hiện bệnh gần giống với người hơn [10].
1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thường của bệnh
Có vài giống chuột biểu hiện viêm cột sống và khớp cùng chậu đã được
phát triển dựa trên việc gây ra đáp ứng miễn dịch với tự kháng nguyên có ở
mô sụn và mô xơ như agrecan và versican [11] [12]. Những nghiên cứu trên
người cũng nhận thấy bệnh thường xảy ra ở những vị trí giàu sụn xơ như
khớp cùng chậu, đĩa đệm ở cột sống, khớp lớn ở ngoại vi, một số điểm bám
gân như gân Achille. Sụn xơ còn có ở những vị trí ngoài khớp như màng bồ
đào trước, thành động mạch chủ.
1.1.3. Vai trò của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh
Những giống chuột chuyển gen HLA B27 (mục 1.1.1) nếu được nuôi
trong môi trường vô khuẩn sẽ không có biểu hiện viêm khớp cho đến khi
chúng đựơc tiếp xúc với môi trường phòng thí nghiệm [13]. Nghiên cứu trên
bệnh nhân VCSDK cũng cho thấy có sự tăng nồng độ kháng thể IG A đối với
một số loại vi khuẩn như E.Coli, Klebsiella pneumonia. Ngoài ra, kháng
nguyên lipopolysaccharide của vi khuẩn đường ruột gây đáp ứng miễn dịch
làm đại thực bào tăng bài tiết TNF-α, IL-1 được tìm thấy ở màng hoạt dịch
của bệnh nhân VCSDK[14].
1.1.4. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh
TNF-α (tumor necrosis factor alpha) là một trong số nhiều cytokin sinh
lý của cơ thể, bình thường ở người khỏe mạnh TNF-α được sản xuất bởi nhiều
loại tế bào miễn dịch hoặc không có chức năng miễn dịch (đại thực bào,
lympho T, NK, nguyên bào sợi ) dưới sự kích thích của nhiều yếu tố khác
5
nhau như: kháng nguyên vi khuẩn, virus, phức hợp kháng nguyên – kháng

đốt sống, vòng xơ đĩa đệm, dây chằng cạnh cột sống [21] làm các đốt sống
nối liền với nhau gây hạn chế vận động, trên phim x quang chúng ta quan sát
được đó là hình ảnh đường ray, cầu xương, cột sống hình cây tre.
7
Sơ đồ tóm tắt cơ chế bệnh sinh
Yếu tố thuận lợi (HLAB27, nhiễm một số loại vi khuẩn)

(Tăng nguy cơ)

Đáp ứng miễn dịch bất thường với sự sản xuất quá mức TNF–α Viêm, tăng sinh màng hoạt dịch
Viêm bao khớp, dây chằng,điểm bám gân

Xơ hoá, canxi hoá dây chằng cạnh khớp, hủy sụn khớp

Hạn chế vận động khớp do dính khớp
8
1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK
Viêm cột sống dính khớp là một bệnh mạn tính tiến triển, thường khởi
phát ở nam giới trẻ tuổi (trước 40 tuổi). Bệnh diễn biến từ từ tăng dần.
1.2.1. Biểu hiện tại khớp
Vị trí: các khớp trung tâm (khớp cùng chậu, cột sống), khớp ngoại vi
(thường gặp ở các khớp chi dưới như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân)
Tính chất:
- Đối với cột sống: đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống
vào buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện
khi vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống
các tư thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lưng bị tổn thương sớm

10
Hình ảnh X quang
X quang khớp cùng chậu: rất có giá trị cho chẩn đoán bệnh. Phân
loại tổn thương khớp cùng chậu trên X quang gồm bốn giai đoạn [1] như sau:
Giai đoạn 1: nghi ngờ viêm khớp cùng chậu, biểu hiện bằng hình ảnh
khớp cùng chậu dường như rộng ra ( rộng và mờ khe khớp cùng chậu)
Giai đoạn 2: bờ khớp không đều, có hình ảnh bào mòn ở cả hai diện khớp
Giai đoạn 3: đặc xương dưới sụn hai bên, dính khớp một phần.
Giai đoạn 4: dính toàn bộ khớp cùng chậu.
Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu [22]
X quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh
cầu xương do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đường
ray do xơ hóa dây chằng dọc sau
Hình 1.4: Hình ảnh cầu xương ở cột sống [22]
11
Cộng hưởng từ khớp cùng chậu: Cho phép phát hiện viêm khớp cùng
chậu ở giai đoạn sớm khi hình ảnh tổn thương trên phim Xquang chưa rõ
ràng với biểu hiện phù tủy xương tại khớp cùng chậu (giảm tín hiệu trên T1
và tăng tín hiệu trên T2)
1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK
Tiêu chuẩn ACR 1984 [23]:
- Đau cột sống thắt lưng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập,
không giảm khi nghỉ ngơi.
- Hạn chế vận động cột sống thắt lưng ở 3 tư thế: cúi, ngửa, nghiêng
và quay.
- Giảm độ giãn lồng ngực ( nhỏ hơn hoặc bằng 2,5 cm)
- Viêm khớp cùng chậu giai đoạn 2 cả hai bên hoặc giai đoạn 3, 4 ở một
bên.
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn viêm khớp cùng chậu trên phim
X quang và có ít nhất một yếu tố lâm sàng.

1.4.2. Biến chứng
Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gây
giảm chức năng vận động của khớp. Hiện nay, chỉ số BASFI được sử dụng
để đánh giá khả năng hoạt động chức năng của bệnh nhân VCSDK [25].
13
1.5. Các phương pháp điều trị bệnh VCSDK
1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2006 [3]
1. Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp.
2. Ngăn ngừa sự phá hủy các cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng vận
động của khớp.
1.5.2. Điều trị nội khoa
1.5.2.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2006 [3], NSAIDs là nhóm thuốc
được lựa chọn đầu tiên trong điều trị VCSDK vì tác dụng làm giảm nhanh các
dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền. Do được sử dụng từ lâu, đã có nhiều
nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc cho điều trị bệnh VCSDK như
Barkhuizen A et al [26], Dougalos M et al [27], Mathilde Benhamou et al [28]
Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không có bằng chứng cho thấy có một
loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác [27]. Song để giảm tác dụng phụ
nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc có thời gian bán thải kéo
dài để tránh đau vào ban đêm. Tuy nhiên cho đến nay NSAIDs vẫn được coi
là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chưa có bằng chứng khẳng định
NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh, tổn thương cấu trúc
vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệu chứng [29] hơn nữa
sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanh chóng quay trở
lại. Hiện tại chưa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùng thuốc trong điều
trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc có thể duy trì lâu
dài [3]. Thuốc gây tác dụng không mong muốn trên nhiều cơ quan hay gặp
nhất là hệ tiêu hóa (viêm, loét dạ dày – tá tràng, xuất huyết tiêu hóa), ngoài ra
còn gây viêm thận kẽ, làm nặng thêm các bệnh tim mạch như tăng huyết áp,

chứng minh. Cho đến nay vẫn chưa có một phân tích gộp nào về hiệu quả
điều trị của MTX, các nghiên cứu còn hạn chế ở số lượng bệnh nhân và thời
gian dùng thuốc ngắn với liều 7,5 mg đến 15 mg một tuần. Thử nghiệm lâm
sàng ngẫu nhiên có đối chứng của Atlan L et al [34], Daniel O. Clegg et al
[35], Chen J, Veras M et al [36] kết luận rằng không có bằng chứng về hiệu
quả của thuốc so với placebo. Tuy nhiên theo nghiên cứu của Gonzalez –
lopez, L et al [37] cho thấy MTX có hiệu quả tốt hơn so với nhóm chứng
dùng placebo, hạn chế của nghiên cứu này là có số lượng bệnh nhân ít (17
BN) trong thời gian ngắn 24 tuần nên chưa thể khẳng định rõ ràng hiệu quả
điều trị bệnh VCSDK của MTX. Một nghiên cứu khác đánh giá hiệu quả trên
khớp ngoại biên của B Roychowdhury et al [38] cũng cho thấy chưa có bằng
chứng về hiệu quả của Methotrexat. Như vậy, cần những nghiên với chất
lượng hơn, cỡ mẫu lớn hơn, thời gian lâu hơn và có thể liều cao hơn trước khi
có bất kì quyết định rõ ràng nào được đưa ra. Trong thực hành lâm sàng
Methotrexat liều nhỏ 7,5 – 15 mg/tuần có chỉ định với thể có tổn thương khớp
ngoại vi khi không dung nạp với Sulfasalazine.
1.5.2.4. Điều trị tại chỗ
Corticoid: tiêm corticoid nội khớp hoặc tại các điểm bám tận của gân.
Chỉ định với các vị trí: viêm khớp cùng chậu, khớp liên mỏm sau, khớp sườn
cột sống, ức – đòn, sườn - ức, khớp ngoại biên, gân gót.
Corticoid đường toàn thân vẫn chưa được chứng minh là có hiệu quả
trong điều trị bệnh. Nói chung, không có chỉ định dùng trong VCSDK trừ
trường hợp viêm mống mắt có chỉ định. Ngoài ra, trong một số trường hợp
đau nhiều, kháng với các điều trị thông thường có thể chỉ định Corticoid toàn
thân liều thấp, ngắn ngày (20 mg/ngày trong 1 – 2 tuần)[1]
16
1.5.2.5. Thuốc ức chế TNF-α trong điều trị VCSDK
Dựa trên bằng chứng khoa học về vai trò chủ chốt của TNF-α trong quá
trình viêm của nhiều bệnh khớp trong đó có VCSDK. Sự ra đời của thuốc ức
chế TNF-α đã tạo ra một bước ngoặt quan trọng trong điều trị VCSDK.

corticoid tại chỗ.
4. Chống chỉ định dùng thuốc
- Phụ nữ có thai và đang cho con bú
- Đang mắc nhiễm trùng
- Nguy cơ mắc nhiễm trùng cao: tiền sử mắc lao, viêm khớp nhiễm
trùng không tìm được đường vào hoặc khớp nhân tạo trong vòng 12 tháng
gần đây, nhiễm khuẩn dai dẳng hoặc tái phát nhiều lần ở vùng lồng ngực,
đang đặt sonde tiểu.
- Tiền sử lupus ban đỏ hệ thống hoặc xơ cứng bì toàn thể
- Mắc ung thư hoặc tình trạng tiền ung thư trừ trường hợp: ung thư
da hoặc có tiền sử ung thư đã được điều trị hơn 10 năm.
1.5.3. Các phương pháp điều trị bệnh khác
Thay khớp nhân tạo: ở nước ta chủ yếu chỉ định cho khớp háng. Hiện
nay phẫu thuật thay khớp nhân tạo được chỉ định rộng rãi hơn nhằm phục hồi
chức năng vận động của khớp cho bệnh nhân.
Phục hồi chức năng, giáo dục bệnh nhân: nhằm khắc phục sự hạn
chế vận động khớp do các biến dạng khớp gây ra, cung cấp kiến thức cơ bản
về điều trị và quản lý bệnh từ đó giúp bệnh nhân dễ hòa nhập với đời sống
cộng đồng.
18
1.6. Vài nét về Infliximab (Remicade) và các nghiên cứu sử dụng Infliximab
(Remicade) trong điều trị VCSDK.
1.6.1. Vài nét về cấu trúc TNF–α và các thụ thể của TNF-α
Trong cơ thể, sau khi TNF-α đư ợc tổng hợp trong tế bào dưới tác dụng
của emzym có tên là TACE [40] khi đó phân tử TNF-α ban đầu được tách
thành 2 phân tử và tồn tại dưới hai dạng: dạng hòa tan (sTNF-α) tồn tại trong
dịch ngoại bào và dạng xuyên màng (tm TNF-α) tồn tại ở màng của nhiều loại
tế bào trong cơ thể. Cả hai dạng tồn tại này đều có chức năng sinh lý nhất
định. TNF–α chỉ gây ra được tác dụng sinh học sau khi gắn với thụ thể của nó
có trên màng nhiều loại tế bào của cơ thể. Có 2 loại thụ thể là: TNFR1 (p50)

sau khi truyền liều duy nhất.
1.6.2.4. Liều lượng và cách sử dụng
- Infliximab được dùng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch với liều cho
bệnh VCSDK là 5mg/kg,thuốc được pha với dung dịch muối 0,9% truyền
tĩnh mạch chậm như sau:
- Liệu trình truyền: tuần thứ 0 (lần truyền 1), tuần thứ 2 (lần truyền 2),
tuần thứ 6 (lần truyền 3) và sau đó mỗi 8 tuần truyền lại 1 lần.
- Thuốc được pha với 250 ml muối đẳng trương và truyền chậm với tốc
độ như sau (theo khuyến cáo của nhà sản xuất)
Thời gian
(phút)
Tốc độ truyền
(ml/h)
Thời gian truyền
(phút)
0 10 15
15 20 15
30 40 15
45 80 15
60 150 30
90 250 30 phút hoặc cho đến
khi truyền thuốc kết
thúc (khoảng 2h)
1.6.2.5. Tác dụng phụ theo nhà sản xuất
- Toàn thân:
Nhiễm trùng đường hô hấp trên, hô hấp dưới (viêm phổi)
Viêm xoang
- Hệ tiêu hóa:
Tiêu chảy, đau bụng, khó tiêu
Tăng men gan

Số bệnh nhân 20 138 301 8 nghiên cứu
TG theo dõi 16 tuần 24 tuần 12 tuần
Liều infliximab 5 mg /kg 5 mg /kg 5 mg /kg
Điều trị của
nhóm chứng
NSAIDs và
placebo
NSAIDs và placebo NSAIDs và
placebo
Tiêu chí đánh
giá
VAS ASAS20
Số khớp sưng
Khả năng vận
động cột sống
Bilan viêm
ASAS20
ASAS40 BASDAI
Sự cải thiện
chất lượng
cuộc sống qua
thang điểm SF
-36, EQ – 5D
BASDAI
BASFI
VAS
Bilan viêm
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu

được giảm liều theo triệu chứng.
* Sulfasalazine 0,5 g x 4 viên mỗi ngày
Nhóm nghiên cứu:
* infliximab(remicade) truyền TM liều 5mg/kg một lần truyền
;bắt đầu truyền sau 2 tuần sau đó sau 4 tuần và truyền nhắc lại sau mỗi 8 tuần
*Thuốc chống viêm không steroid: Mobic 7,5mg x 2 viên/ngày
(liều tối đa) hoặc các thuốc NSAIDs khác với liều tương đương, các thuốc
này được giảm liều theo triệu chứng.
- Phương pháp thu thập số liệu: Theo bệnh án mẫu (phần phụ lục)
- Các thông số (trình bày ở mục 2.2.2) được đánh giá tại 4 thời điểm:
T0: Trước điều trị T1: Sau điều trị 2tuần
T2: Sau điều trị 6tuần T3: Sau điều trị 14 tuần
Tại mỗi thời điểm các thông số nghiên cứu được so sánh trước sau
trong mỗi nhóm và giữa 2 nhóm với nhau.
2.2.2.Các chỉ số trong nghiên cứu
2.2.2.1. Đặc điểm chung của hai nhóm bệnh nghiên cứu
- Đặc điểm về tuổi, giới.
- Thời gian mắc bệnh: được tính là khoảng thời gian từ khi có triệu
chứng bệnh đầu tiên đến khi bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu.
24
2.2.2.2. Về lâm sàng:
- Số vị trí khớp ngoại biên sưng hoặc đau: được tính là tổng số vị trí
khớp ngoại biên bị sưng hoặc đau
- Số điểm bám gân bị viêm: là tổng số vị trí các điểm bám gân bị viêm
(điểm bám gân Achille, lồi củ trước xương chày, lồi cầu trong và ngoài xương
đùi và xương chày,…)
- Độ giãn cột sống thắt lưng được xác định như sau:
Xác định mốc thứ nhất là giao điểm giữa CSTL và đường nối 2 mào
chậu từ điểm này dùng thước đo lên trên 10 cm đó là vị trí mốc thứ 2, sau đó
yêu cầu bệnh nhân cúi hết sức để tay chạm đất với đầu gối thẳng. Đo lại

BASDAI ở thời điểm bắt đầu nghiên cứu.
2.2.2.5. Khả năng vận động chức năng của bệnh nhân
- Đánh giá qua thông số BASFI
Cách tính điểm chỉ số BASFI như sau:
Bệnh nhân tự trả lời 10 câu hỏi. Mỗi câu cho điểm từ 0 đến 10, điểm
BASFI của bệnh nhân được tính bằng tổng điểm của 10 câu hỏi sau đó chia
cho 10. Như vậy, điểm của chỉ số BASFI dao động từ 0 đến 10 điểm. Điểm