BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ HẠNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA
ETANERCEPT (ENBREL) SAU 12 TUẦN ĐIỀU TRỊ
BỆNH VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP THỂ HỖN HỢP LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ HÀ NỘI - 2013
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
hợp trường Đại học Y Hà Nội.
Đảng ủy - Ban giám đốc, Phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Cơ xương
khớp Bệnh viện Bạch Mai.
Đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Với tất cả lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm
TS. Nguyễn Mai Hồng, người luôn động viên dìu dắt, giành nhiều thời gian
quý báu, trực tiếp hướng dẫn và giúp đỡ tôi từng bước trưởng thành trên con
đường nghiên cứu khoa học và hoàn thành luận văn.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành và lòng biết ơn sâu sắc PGS.TS
Nguyễn Thị Ngọc Lan và các bác sỹ, y tá trong khoa Cơ Xương Khớp BV
Bạch Mai đã trực tiếp hướng dẫn, truyền dạy cho tôi những kinh nghiệm quý
báu trong thực hành điều trị, luôn ủng hộ, giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình học tập cũng như thực hiện đề tài.
Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Thị Ngọc Lan và các thầy cô
trong hội đồng chấm luận văn đã đóng góp những ý kiến quý báu cho tôi
trong quá trình tôi hoàn thành luận văn này.
Cuối cùng cho tôi gửi lời cảm ơn tới gia đình, người thân và bè bạn,
những người luôn ở bên tôi, động viên, chia sẻ, giành cho tôi những điều
kiện tốt nhất giúp tôi yên tâm học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 27 tháng 11 năm 2013
Bs. Nguyễn Thị Hạnh
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của tôi, do chính tôi
thực hiện và chưa hề đăng tải trên bất cứ tạp chí y học hay bất cứ bài báo sức
khoẻ nào.
Tất cả các số liệu trong nghiên cứu này là hoàn toàn trung thực, không
hề có sự thay đổi hay sửa chữa. Các kết quả trong nghiên cứu hoàn toàn
khách quan và không hề bị tác động hay chỉnh sửa nào.
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh 3
1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh 3
1.1.2. Sụn xơ là mô đích trong đáp ứng miễn dịch bất thƣờng của bệnh 4
1.1.3. Vai trò của vi khuẩn trong cơ chế bệnh sinh 4
1.1.4. Vai trò của TNF – α trong cơ chế bệnh sinh 4
1.1.5. Tổn thƣơng giải phẫu bệnh 6
1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK 8
1.2.1. Biểu hiện tại khớp 8
1.2.2. Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp 9
1.2.3. Các dấu hiệu cận lâm sàng và X quang 9
1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK 11
1.4. Tiến triển và biến chứng 11
1.4.1. Tiến triển 11
1.4.2. Biến chứng 13
1.5. Các phƣơng pháp điều trị bệnh VCSDK 13
1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2006: 13
1.5.2. Điều trị nội khoa 13
1.5.3. Các phƣơng pháp điều trị bệnh khác 18
1.6. Vài nét về etanercept và các nghiên cứu sử dụng etanercept (Enbrel)
trong điều trị VCSDK. 18
1.6.1. Vài nét về cấu trúc TNF–α và các thụ thể của TNF-α 18
1.6.2. Đại cƣơng về Etanercept 19
1.6.3. Các công trình nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong
bệnh VCSDK 23
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 25
2.1.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 25
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25
2.1.3. Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 25
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26
etanercept tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) 52
4.3. Hiệu quả điều trị của etanercept sau 12 tuần 54
4.3.1. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS tại cột sống về đêm 54
4.3.2. Hiệu quả giảm đau trên điểm VAS TB tại vị trí ngoài cột sống 55
4.3.3. Hiệu quả điều trị đánh giá qua số vị trí sƣng hoặc đau ngoài cột sống 56
4.3.4. Hiệu quả điều trị đánh giá qua mức độ hoạt động bệnh 57
4.3.5. Hiệu quả điều trị đánh giá trên chỉ số BASFI 60
4.3.6. Hiệu quả điều trị đánh giá qua sự cải thiện khả năng vận động cột
sống thắt lƣng 62
4.3.7. Hiệu quả điều trị sau 12 tuần đánh giá qua các chỉ số pha viêm cấp . 64
4.3.8. Hiệu quả điều trị qua thay đổi lƣợng Hemoglobin trung bình 66
4.3.9. Hiệu quả điều trị đánh giá qua việc giảm liều thuốc NSAIDs kèm theo 67
4.4. Nhận xét tính an toàn của etanercept sau 12 tuần điều trị VCSDK 68
4.4.1. Tính an toàn trên lâm sàng 68
4.4.2. Tính an toàn trên các thông số cận lâm sàng 70
KẾT LUẬN 71
TÀI LIỆU THAM KHẢO
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Một số nghiên cứu về hiệu quả điều trị của etanercept trong bệnh
VCSDK 23
Bảng 3.1: Đặc điểm bệnh nhân ở 2 nhóm nghiên cứu 32
Bảng 3.2: Đặc điểm các thông số đƣợc sử dụng để đánh giá hiệu quả điều trị
tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu 33
Bảng 3.3: Hiệu quả điều trị trên điểm đau VAS ở cột sống về đêm 34
Bảng 3.4: Tỷ lệ BN đạt BASDAI50 ở hai nhóm tại các thời điểm theo dõi 38
Bảng 3.5: Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số máu lắng giờ đầu 41
Bảng 3.6: Tỷ lệ BN có giá trị máu lắng giờ đầu trong giới hạn bình thƣờng 42
Bảng 3.7 : Hiệu quả điều trị đánh giá trên thông số nồng độ CRP 43
Hình 1.2: Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK 9
Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu 10
Hình 1.4: Hình ảnh cầu xƣơng ở cột sống 11
Hình 1.5: Cấu trúc phân tử etanercept 19
Hình 1.6: Cơ chế tác dụng của etanercept 20 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một bệnh khớp viêm mạn tính
thƣờng gặp nhất trong nhóm bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính, tỷ lệ bệnh
trên thế giới vào khoảng 0,1–1% dân số (tùy nƣớc), bệnh chiếm tỷ lệ 15,4%
trong các bệnh nhân khớp điều trị nội trú tại khoa Cơ Xƣơng Khớp bệnh viện
Bạch Mai [1].
Viêm cột sống dính khớp thƣờng khởi phát ở nam giới trẻ tuổi. Bệnh
biểu hiện lâm sàng là tình trạng viêm đa khớp với các đợt viêm cấp tính trên
cơ sở diễn biến mạn tính. Mặc dù, bệnh ít gây tử vong song ảnh hƣởng nhiều
đến chức năng vận động khớp làm giảm khả năng lao động và chất lƣợng
cuộc sống của bệnh nhân [2].
Dù đã đƣợc nghiên cứu, tìm tòi về điều trị song trên thế giới cũng nhƣ ở
Việt Nam việc điều trị bệnh vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Theo khuyến cáo của
ASAS/EULAR 2006 [3] nguyên tắc chung trong điều trị bệnh ngoài các biện
pháp không dùng thuốc thì các thuốc đƣợc lựa chọn đầu tay bao gồm: thuốc
chống viêm không steroid và thuốc giảm đau. Tuy nhiên nhiều bệnh nhân vẫn
không kiểm soát đƣợc tình trạng hoạt động của bệnh dù đã dùng các loại thuốc
trên với liều tối đa cho phép, hơn nữa nếu dùng kéo dài các thuốc này sẽ gây ra
nhiều tác dụng phụ nhƣ loét dạ dày, thủng dạ dày – tá tràng do loét .
Dựa trên sự hiểu biết cơ chế bệnh sinh ở mức độ phân tử cụ thể với
việc phát hiện và chứng minh cytokin tiền viêm TNF-α giữ vai trò then chốt
3
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Viêm cột sống dính khớp đƣợc xếp vào nhóm bệnh lý cột sống huyết
thanh âm tính. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh vẫn còn chƣa đƣợc
biết chính xác, hiện nay ngƣời ta thấy có một số yếu tố quan trọng nhƣ sau:
thứ nhất đó là vai trò của gene cụ thể là phức hợp hòa hợp mô chủ yếu
HLAB27. Thứ hai, ngƣời ta cho rằng sụn xơ là mô đích chính trong đáp ứng
miễn dịch bất thƣờng của bệnh, thứ ba là sự rối loạn điều hòa các cytokine
gây viêm nhƣ IL-6, IL-17 do sự sản xuất quá mức TNF-α và cuối cùng là
một số loại vi khuẩn có vai trò cho việc khởi phát bệnh.
1.1.1. Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh
HLA B27 là một glycoprotein đƣợc mã hoá bởi một gen nằm trong cụm
gen có tên gọi là phức hợp hoà hợp mô chủ yếu. HLA B27 đƣợc xếp vào
phức hợp hòa hợp mô chủ yếu lớp I có chức năng chính là trình diện kháng
nguyên peptide nội sinh cho tế bào T CD8+ [7].
Những điều tra về dịch tễ học cho thấy bệnh có mối liên quan chặt chẽ
với ngƣời mang gene HLA B27 [8]. Có đến 87% bệnh nhân Việt Nam mắc
VCSDK mang kháng nguyên HLA B27 so với 4% trong dân số [1].
Vai trò của HLA B27 trong cơ chế bệnh sinh đã đƣợc chứng minh thông
qua các thử nghiệm trên chuột. Những giống chuột đƣợc chuyển gen và bộc
lộ nhiều HLAB27 ở bề mặt tế bào sẽ có biểu hiện viêm đại tràng mạn tính
tƣơng tự nhƣ bệnh Crohn ở 16 tuần tuổi, và 70% có viêm khớp ngoại vi khi
20 tuần tuổi tuy nhiên chỉ có một số chuột có viêm cột sống ở đuôi [9], tuy
nhiên giống chuột này chƣa có nhiều biểu hiện bệnh giống ở ngƣời. Mới đây
giống chuột đƣợc chuyển gen HLA B27 nhƣ trên cùng với loại protein có tên
chƣơng trình của tế bào diễn ra bình thƣờng, điều hòa các phản ứng bảo vệ
của cơ thể đối với một số loại vi khuẩn (đặc biệt vi khuẩn nội bào) và đƣợc
coi là chất khởi đầu trong việc hoạt hóa nhiều chuỗi phản ứng viêm.
Hình 1.1. Sự tổng hợp và chức năng sinh lý của TNF-α [4]
Với nồng độ bình thƣờng trong các mô TNF-α đƣợc nghĩ là có lợi cho
cơ thể. Tuy nhiên với nồng độ cao TNF-α có thể dẫn đến phản ứng viêm quá
mức và gây tổn thƣơng mô viêm [16].
Vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VCSDK đƣợc dựa trên
các bằng chứng sau:
6
- Giống chuột chuyển gen gây sản xuất nhiều TNF–α có biểu hiện viêm
khớp cùng chậu hai bên giống nhƣ ở ngƣời [17].
- Nghiên cứu hóa mô miễn dịch khi sinh thiết khớp cùng chậu của bệnh
nhân VCSDK cho thấy các tế bào lympho, đại thực bào sản xuất quá mức
TNF-α [18]
1.1.5. Tổn thƣơng giải phẫu bệnh ở ngƣời
Nghiên cứu mô bệnh học khi sinh thiết khớp cùng chậu bệnh nhân
VCSDK ở nhiều giai đoạn khác nhau [19] cho thấy ở giai đoạn sớm của bệnh
có sự thâm nhiễm các tế bào viêm nhƣ lympho T, đại thực bào tại màng hoạt
dịch, xƣơng dƣới sụn sau đó là sự hình thành các pannus từ màng hoạt dịch
gây bào mòn sụn khớp, đồng thời các hủy cốt bào tăng hoạt động gây hủy
xƣơng dƣới sụn làm khe khớp rộng ra mà ta có thể quan sát thấy trên phim X
quang ở giai đoạn sớm. Cùng với quá trình phá hủy các cấu trúc của khớp là
quá trình sửa chữa diễn ra bao gồm sự thay đổi tính chất tế bào sụn và sự calci
hóa sụn làm hẹp và mất khe khớp. Tƣơng tự ở cột sống, tổn thƣơng viêm [20]
cũng xảy ra ở các khớp mặt, đĩa đệm cụ thể là ở các lớp vòng xơ bao bên 8
1.2. Điểm qua đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh VCSDK
Viêm cột sống dính khớp là một bệnh mạn tính tiến triển, thƣờng khởi
phát ở nam giới trẻ tuổi (trƣớc 40 tuổi). Bệnh diễn biến từ từ tăng dần.
1.2.1. Biểu hiện tại khớp
Vị trí: các khớp trung tâm (khớp cùng chậu, cột sống), khớp ngoại vi
(thƣờng gặp ở các khớp chi dƣới nhƣ khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân)
Tính chất:
Đối với cột sống: đau cột sống kiểu viêm kèm theo có cứng cột sống
vào buổi sáng hoặc sau khi ngủ dậy, điều đặc biệt là triệu chứng đau cải thiện
khi vận động, thể dục và không đỡ khi nghỉ ngơi. Hạn chế vận động cột sống
các tƣ thế (cúi, ngửa, nghiêng, quay). Cột sống thắt lƣng bị tổn thƣơng sớm
nhất sau đó đến cột sống lƣng và cột sống cổ.
- Viêm khớp cùng chậu: xuất hiện sớm trong quá trình bị bệnh biểu
hiện bằng đau vùng mông có thể lúc bên phải lúc bên trái hoặc cả hai bên.
- Viêm các khớp ngoại vi: sƣng đau là chủ yếu, ít nóng đỏ
Các di chứng thƣờng gặp khi bệnh kéo dài:
- Cột sống thắt lƣng mất đƣờng cong sinh lý (thẳng)
- Gù, cong đoạn cột sống cổ, lƣng
- Co gấp khớp háng
- Giảm chiều cao
Thay đổi hình dáng theo thời gian ở bệnh nhân VCSDK đƣợc minh họa
trong hình sau:
Giai đoạn 2: bờ khớp không đều, có hình ảnh bào mòn ở cả hai diện khớp
Giai đoạn 3: đặc xƣơng dƣới sụn hai bên, dính khớp một phần.
Giai đoạn 4: dính toàn bộ khớp cùng chậu.
Hình 1.3: Hình ảnh X quang viêm khớp cùng chậu [22]
X quang cột sống: đốt sống hình vuông trong giai đoạn sớm, hình ảnh
cầu xƣơng do xơ hóa dây chằng bên (cột sống hình cây tre), hình ảnh đƣờng
ray do xơ hóa dây chằng dọc sau 11
Hình 1.4: Hình ảnh cầu xƣơng ở cột sống [22] Cộng hƣởng từ khớp cùng chậu: Cho phép phát hiện viêm khớp cùng
chậu ở giai đoạn sớm khi hình ảnh tổn thƣơng trên phim Xquang chƣa rõ
ràng với biểu hiện phù tủy xƣơng tại khớp cùng chậu (giảm tín hiệu trên T1
và tăng tín hiệu trên T2)
1.3. Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VCSDK
Tiêu chuẩn ACR 1984 [23]:
- Đau cột sống thắt lƣng từ 3 tháng trở lên, cải thiện khi luyện tập,
không giảm khi nghỉ ngơi.
- Hạn chế vận động cột sống thắt lƣng ở 3 tƣ thế: cúi, ngửa, nghiêng và quay.
- Giảm độ giãn lồng ngực ( nhỏ hơn hoặc bằng 2,5 cm)
- Viêm khớp cùng chậu giai đoạn 2 cả hai bên hoặc giai đoạn 3, 4 ở
một bên.
Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn viêm khớp cùng chậu trên
phim X quang và có ít nhất một yếu tố lâm sàng.
điểm số BASDAI. 13
1.4.2. Biến chứng
Viêm khớp kéo dài gây phá hủy các cấu trúc của khớp, dính khớp gây
giảm chức năng vận động của khớp. Hiện nay, chỉ số BASFI đƣợc sử dụng
để đánh giá khả năng hoạt động chức năng của bệnh nhân VCSDK [25].
1.5. Các phƣơng pháp điều trị bệnh VCSDK
1.5.1. Mục tiêu điều trị theo ASAS/EULAR 2006 [3]:
1. Kiểm soát quá trình viêm và đau khớp.
2. Ngăn ngừa sự phá hủy các cấu trúc khớp để bảo tồn chức năng vận
động của khớp.
1.5.2. Điều trị nội khoa
1.5.2.1. Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)
Theo khuyến cáo của ASAS/EULAR 2006 [3], NSAIDs là nhóm thuốc
đƣợc lựa chọn đầu tiên trong điều trị VCSDK vì tác dụng làm giảm nhanh các
dấu hiệu, triệu chứng của bệnh và rẻ tiền. Do đƣợc sử dụng từ lâu, đã có nhiều
nghiên cứu khẳng định hiệu quả của thuốc cho điều trị bệnh VCSDK nhƣ
Barkhuizen A et al [26], Dougalos M et al [27], Mathilde Benhamou et al [28]
Mọi NSAIDs đều có thể chỉ định, không có bằng chứng cho thấy có một
loại thuốc nào có hiệu quả hơn thuốc khác [27]. Song để giảm tác dụng phụ
nên chọn nhóm ức chế chọn lọc COX -2 và thuốc có thời gian bán thải kéo
dài để tránh đau vào ban đêm. Tuy nhiên cho đến nay NSAIDs vẫn đƣợc coi
là nhóm thuốc điều trị triệu chứng vì chƣa có bằng chứng khẳng định
NSAIDs có thể làm thay đổi tiến triển tự nhiên của bệnh, tổn thƣơng cấu trúc
vẫn có thể tiếp tục xảy ra mặc dù đã cải thiện về mặt triệu chứng [29] hơn nữa
sau khi ngừng thuốc các triệu chứng viêm khớp có thể nhanh chóng quay trở
lại. Hiện tại chƣa có khuyến cáo cụ thể nào về thời gian dùng thuốc trong điều
trị bệnh, nếu triệu chứng của bệnh nhân vẫn tồn tại thì thuốc có thể duy trì lâu
Copyright: Tài liệu đại học ©