BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THƯỢNG VŨ
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA
TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y KHOA
HÀ NỘI- 2013
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
PHẠM THƯỢNG VŨ
BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TOÀN CỦA
TOCILIZUMAB (ACTEMRA) PHỐI HỢP VỚI METHOTREXAT
TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y KHOA
Chuyên ngành : Nội Khoa
Người hướng dẫn khoa học
PGS.TS. NGUYỄN THỊ NGỌC LAN
HÀ NỘI- 2013
2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là tình trạng viêm mạn tính của các khớp
được đặc trưng bởi viêm nhiều khớp đối xứng, thường kèm theo dấu hiệu cứng
khớp buổi sáng và sự có mặt của yếu tố dạng thấp trong huyết thanh.
Mục đích điều trị của bệnh là nhằm kiểm soát quá trình miễn dịch và quá
trình viêm khớp để phòng ngừa hủy khớp, bảo vệ chức năng khớp, giảm thiểu
tối đa các triệu chứng. Tránh các biến chứng của bệnh và của thuốc điều trị.
Mặc dù rất nhiều bệnh nhân được điều trị cơ bản và tuân thủ nghiêm
ngặt phác đồ điều trị nhưng bệnh vẫn tiến triển dẫn đến hủy khớp và tàn phế.
Chính vì vậy, sự ra đời của các thuốc là những tác nhân sinh học đã mở ra

của tocilizumab(actemra) phối hợp với methotrexat trong điều trị Viêm
khớp dạng thấp” với các mục tiêu sau:
1.Bước đầu đánh giá hiệu quả của tocilizumab (actemra) phối hợp
với methotrexat trong điều trị VKDT tại khoa Cơ xương khớp
Bệnh viện Bạch Mai sau 12 tuần điều trị
2.Nhận xét tính an toàn của tocilizumab (actemra) phối hợp với
methotrexat trong điều trị Viêm khớp dạng thấp
4
CHƯƠNG I
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Đại cương về bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT)
1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT[9]:
Nghiên cứu đặc điểm một số bộ xương người cổ ở Bắc Mỹ, các nhà
khoa học đã cho rằng VKDT có thể đã tồn tại ít nhất cách đây 3000 năm.
Năm 1819 Brondie đã mô tả bệnh VKDT với đặc điểm tiến triển chậm, ảnh
hưởng tới nhiều khớp, các gân và dây chằng. Năm 1858 Garrod đã đề ra thuật
ngữ viêm khớp dạng thấp. Waaler (1940) và Rose (1947) phát hiện ra yếu tố
dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu.
Năm 1958, Hội Thấp khớp học Mỹ (American College of
Rheumatology - ACR) đề ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh VKDT (ACR 1958)
gồm 11 tiêu chuẩn dựa vào lâm sàng, hình ảnh Xquang, mô bệnh học màng
hoạt dịch và huyết thanh. Đến năm 1987, hội này đã thống nhất cải tiến tiêu
chuẩn chẩn đoán VKDT gồm 7 yếu tố (ACR 1987) mà hiện nay vẫn được
ứng dụng trên lâm sàng
1.1.2. Dịch tễ học bệnh VKDT [9]:
Bệnh VKDT gặp ở mọi quốc gia trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân
số. Tỷ lệ bệnh là khoảng 0,5-1% dân số một số nước châu Âu, khoảng 0,17-
0,3% ở các nước châu Á. Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số
và chiếm 20% các bệnh về khớp . Bệnh thường gặp ở nữ giới với tỷ lệ nữ/nam
thay đổi từ 2,5 đến . Theo nghiên cứu về tình hình bệnh tật tại khoa Cơ xương

màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokin trên, các tế bào lympho B sẽ
6
sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó tạo ra
các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. Các
cytokin cũng hoạt hoá đại thực bào sản xuất ra các cytokin khác gây kích
thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm
lấn vào sụn tạo thành màng máu. Các tế bào trên đến lượt mình giải phóng ra
một loạt các enzym như collagenase, stromelysin, elastase… gây huỷ hoại sụn
khớp, xương. Các cytokin do tế bào lympho T tiết ra còn hoạt hoá các tế bào
nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết dính, thu hút
các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Các tế vào viêm này đến lượt mình lại
giải phóng ra các cytokin khác… Hậu quả của các quá trình này là hình thành
màng máu, huỷ hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ
hoá, dính và biến dạng khớp.
7
1.2. Triệu chứng học bệnh VKDT[1],[9],[3]
1.2.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiến triển
bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng
• Biểu hiện tại khớp:
gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón, cổ
tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân hai bên. Một số nghiên cứu cho thấy tại
Việt Nam, các khớp xuất hiện tổn thương sớm nhất là khớp cổ tay (50 - 60%),
khớp bàn ngón tay, khớp gối gặp với tỷ lệ tương đương là 10 - 15%
Khớp viêm thường đối xứng hai bên.
 trong các giai đoạn tiến triển, các khớp
sưng đau, nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng
hình thoi. Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển,
dấu hiệu cứng khớp buổi sáng này thường kéo dài trên một giờ. Thời gian này

methotrexat).
 !hội chứng đường hầm cổ tay, cổ chân do tổn
thương dây chằng; hủy khớp trong bệnh viêm khớp dạng thấp; viêm mống
mắt; nhiễm bột ở thận đôi khi cũng gặp.
1.2.2. Triệu chứng cận lâm sàng
"#$#$#"#%&'(
Trong các bệnh thấp khớp học nói chung và VKDT nói riêng, có hội
chứng viêm sinh học, do xuất hiện các protein của quá trình viêm. Hội chứng
viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau:
9
- Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của
tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp.
- Tăng các protein viêm: fibrinogen, ferritin, protein C phản ứng .
- Hội chứng thiếu máu: thiếu máu thường gặp trong quá trình viêm mạn
tính. Giai đoạn đầu có thể biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu hồng cầu bình
thường. Giai đoạn muộn hơn biểu hiện bởi tình trạng thiếu máu nhược sắc
hồng cầu nhỏ. Thường kèm theo triệu chứng giảm sắt huyết thanh, tăng
ferritin, và tình trạng thiếu máu không đáp ứng với điều trị sắt song được cải
thiện khi điều trị viêm khớp.
"#$#$#$#)* +,-"$.
/0,123456,7568379Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,
do đó phản ứng tìm yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: phản ứng
Waaler - Rose và/hoặc latex. Ngày nay có rất nhiều phương pháp định tính và
định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng
kết hạt latex, hoặc quang kế miễn dịch. Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân
VKDT có RF dương tính
:;258<==54,4,456,4'58
;9: Citruline được tạo thành từ acid amin arginine, sau khi đã loại bỏ nhóm
amin. Người ta tìm thấy ở nhiều bệnh nhân VKDT có kháng thể kháng lại các

viêm.
Siêu âm khớp tổn thương:Siêu âm có thể phát hiện tổn thương viêm
màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm của bệnh VKDT, ngoài ra siêu âm còn phát
hiện được hình ảnh bào mòn xương.
11
1.3. Chẩn đoán bệnh VKDT
1.3.1. Chẩn đoán xác định [9],[53]
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hội thấp khớp học Hoa Kỳ
năm 1987(ACR 1987)
1. Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài trên một giờ.
2. Viêm ít nhất 3 trong số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay,
khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên).
3. Trong đó có ít nhất một khớp thuộc các vị trí sau: ngón gần, bàn
ngón tay, cổ tay.
4. Có tính chất đối xứng.
5. Hạt dưới da.
6. Yếu tố dạng thấp huyết thanh (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính.
7. Xquang điển hình ở khối xương cổ tay (hình bào mòn, mất chất
khoáng đầu xương).
5,+M5 BCG#
Chẩn đoán xác định khi có ít nhất 4 trong số 7 yếu tố.
12
* Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010:
Các tiêu chuẩn Điểm
Khớp tổn thương
1 khớp lớn 0
2-10 khớp lớn 1
1-3 khớp nhỏ 2
4-10 khớp nhỏ 3
>10 khớp nhỏ 5

đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm các yếu tố sau:
- Xác định mức độ đau theo VAS ( Visual Analogue Score)
Thang điểm VAS là thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Bệnh nhân được nhìn vào 1 thước có biểu thị các mức độ đau theo hình
ảnh, sau đó bệnh nhân tự đánh giá mức độ đau của mình theo hình ảnh đó.
Phía sau thước có các vạch chia mức độ từ 1 đến 10cm tương ứng với từng
hình ảnh ở mặt trước.Thầy thuốc đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo các
vạch chia đó.
Cấu tạo của thước đau VAS như sau:
Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 1 đến 4 điểm : đau nhẹ
Từ 5 đến 6 điểm: đau trung bình
Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng
-Thời gian cứng khớp buổi sáng: thời gian này càng dài thì mức độ
hoạt động bệnh càng nặng. Một số tác giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi
sáng trong đợt tiến triển của bệnh ít nhất là 45 phút
- Số khớp sưng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR
14
-Chỉ số Ritchie
Chỉ số Ritchie được đánh giá như sau: thầy thuốc dùng đầu ngón tay
cái của mình ấn lên trên diện khớp của bệnh nhân với áp lực vừa phải. Tổng
cộng có 26 vị trí khớp, mỗi vị trí khớp được tính điểm như sau:
0 điểm - Không đau.
1 điểm - Đau ít, bệnh nhân nói là thao tác gây đau.
2 điểm - Đau vừa, bệnh nhân kêu đau và nhăn mặt.
3 điểm - Đau nhiều, đến nỗi bệnh nhân rút chi lại.
Kết quả: đau tối đa là 78 điểm, hoàn toàn không đau là 0 điểm, giai

- Các thuốc điều trị triệu chứng có thể giảm liều hoặc ngừng hẳn theo
thứ tự: corticoid , thuốc chống viêm không steroid , giảm đau
- Phác đồ thường dùng, có hiệu quả, ít tác dụng phụ, đơn giản, rẻ tiền
nhất ở nước ta là methotrexat phối hợp với chloroquin trong những năm đầu
và sau đó là methotrexat đơn độc.
1.4.2. Điều trị triệu chứng
"#U#$#"00%&
A, Glucocorticoid
16
- Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh
phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
chống viêm không steroid.
- Liều dùng:
+ Giai đoạn tiến triển nặng (có tổn thương nội tạng như tràn dịch màng tim,
màng phổi…) thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg Methyl-prednisolon pha
trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày liên tiếp. Sau đó duy trì bằng
đường uống với liều tương đương với prednisolon 1,5 - 2 mg/kg/ngày.
+ Giai đoạn tiến triển thông thường: liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Giảm dần
10% mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.
B, Thuốc chống viêm không steroid
Chỉ đinh của thuốc chống viêm không steroid : giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải. Chỉ định ngay từ đầu hoặc sau khi dùng corticoid. Có thể
dùng kéo dài nhiều năm khi còn triệu chứng viêm. Lưu ý các chống chỉ định
của thuốc.
Có thể chỉ định một trong các thuốc sau: diclofenac (Voltaren):
100mg/ngày; piroxicam (Felden, Brexin):20mg/ngày; meloxicam (Mobic):
7,5mg/ngày; celecoxib ( Celebrex): 200- 400mg/ngày.
Liều dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả

DMARD’s hàng đầu được chỉ định đối với viêm khớp dạng thấp
- Chống chỉ định: hạ bạch cầu, suy gan, suy thận, tổn thương phổi mạn tính
- Tác dụng không mong muốn: thường gặp loét miệng, nôn, buồn nôn.
Có thể gặp độc tế bào gan và tuỷ
18
- Liều: trung bình 10- 20mg mỗi tuần (5- 20 mg/tuần) tiêm bắp hoặc
uống. Thường khởi đầu bằng liều 10mg/tuần. Nên uống một lần cả liều vào
một ngày cố định trong tuần. Có thể tăng hoặc giảm liều tuỳ theo hiệu quả đạt
được. Thuốc thường duy trì nhiều năm thậm chí suốt đời
Cần bổ xung acid folic (liều tương đương với liều methotrexat) nhằm
giảm tác dụng phụ của thuốc
)* G46,W60%J56
5,E0:
+ Tế bào máu ngoại vi: ngừng thuốc khi số lượng bạch cầu dưới 2000/mm
3
.
+ Enzym gan, chức năng gan (tỷ lệ prothrombin và albumin huyết thanh).
+ Chức năng thận.
+ Chức năng hô hấp: nếu bệnh nhân có bệnh phổi mạn tính thì không
được chỉ đinh thuốc này. Nên đo chức năng hô hấp trước khi chỉ định
methotrexat để khẳng định là phổi bình thường. Cần chụp lại phổi mỗi khi có
các triệu chứng hô hấp.
Nếu bệnh nhân là phụ nữ tuổi sinh đẻ, hoặc nam giới có vợ muốn
sinh đẻ phải có biện pháp tránh thai hữu hiệu. Ngừng thuốc ít nhất trước 2
tháng mới được phép thụ thai.
Q=X5'5=5Y42Q5=5Y6<49
-Chỉ định: thuốc này được chỉ định khi bệnh nhân có chống chỉ định
dùng methotrexat hoặc được dùng kết hợp với methotrexat
-Liều dùng: liều 2-3g/ngày. Ba ngày đầu mỗi ngày 1 viên( viên 0,5g),
ba ngày tiếp mỗi ngày 2 viên chia 2 lần. Nếu không thấy tác dụng phụ thì duy

Tác dụng ức chế IL-1 làm giảm sản xuất prostaglandin của tế bào màng
hoạt dịch và tế bào sụn, giảm sản xuất Metalloproteinase là men phân hủy
chất cơ bản, từ các tế bào màng hoạt dịch hoạt động và tế bào sụn và giảm
thâm nhiễm các tế bào đơn nhân. Chất đối kháng receptor IL-1 tái tổ hợp
người (rHU IL-1Ra) được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng có biệt
dược là Anakira, Kineret
Chất đối kháng IL-6: Tocilizumab( Actemra)
Interleukin-6 có hai tác dụng vừa gây viêm vừa chống viêm và nó làm
tăng tiết dịch ở màng hoạt dịch của VKDT hoạt động.Chất đối kháng IL-6 là
một kháng thể đơn dòng (mAb) có khả năng gắn với Receptor của IL-6 (IL-
6R) với một sự hấp dẫn cao hơn IL-6 mà không gây ra hoạt động. Chất đối
kháng với receptor IL-6 tái tổ hợp người là Tocilizumab
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lymphoT: Abatacept
Phương pháp ức chế tế bào TCD4 bao gồm: Sử dụng các kháng thể đơn
dòng để tiêu diệt tế bào TCD4, làm suy giảm tế bào TCD4. Sử dụng các
kháng thể đơn dòng ức chế chức năng của tế bào TCD4 có hiệu quả hơn làm
suy giảm tế bào này .
Thuốc điều trị nhằm đích tế bào lympho B: Rituximab
Điều trị đích tế bào B làm giảm viêm khớp theo các cơ chế sau: Giảm
sản xuất tự kháng thể, giảm dấu hiệu hoạt hóa xen kẽ của tế bào B và tế bào
T, cản trở trình diện kháng nguyên hoặc sản xuất cytokin ở tế bào B #
Thuốc tiêu biểu trong nhóm này là Rituximab. Đây là một kháng thể
đơn dòng ức chế chọn lọc trên tế bào B thông qua các cơ chế gây độc tế bào,
tiêu hủy tế bào trung gian, kìm hãm sự phát triển của tế bào B, làm chết tế bào
21
B. Các tác dụng không mong muốn của Rituximab: Đau họng, phát ban ngứa,
nhiễm trùng ###
Các chất đối kháng yếu tố hoại tử khối u (Anti TNF) 
Có 5 chất đối kháng TNF-α đã được FDA của Mỹ công nhận và phê
chuẩn cho điều trị VKDT bao gồm:

khác nhau bao gồm tế bào T và tế bào B, tế bào bạch cầu, bạch cầu đơn nhân
và nguyên bào sợi. IL-6 kết hợp trưc tiếp với phức hợp thụ thể màng IL-6 và
glycoprotein-130 dẫn tới hoạt hóa tế bào viêm như đại thực bào và bạch cầu
trung tính từ đó kích hoạt các phản ứng viêm, gây hủy hoại sụn khớp, xương.
IL-6 cũng có khả năng hoạt hóa các tế bào không có thụ thể màng IL-6 miễn
là chúng có chứa thụ thể gp-130 phổ biến. Cơ chế này liên quan tới thụ thể
dạng hòa tan của IL-6. Sự gia tăng nồng độ IL-6 cũng như nồng độ thụ thể IL-
6 dạng hòa tan có liên quan đến mức độ trầm trọng của bệnh và sự tiến triển
của bệnh.
Trong khớp các tế bào hoạt dịch có thể tự tạo ra IL-6 tại chỗ gây ra tình
trạng viêm tiến triển tại các khớp này. Dưới tác động của IL-6, các tế bào
23
lympho B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp RF, từ đó tạo ra các phức hợp miễn
dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp. IL-6 cũng kích thích các
tế bào màng hoạt dịch sản xuất ra yếu tố tăng trưởng mạch máu, từ đó hoạt
hóa các tế bào nội mô mao mạch màng hoạt dịch sản xuất ra các phân tử kết
dính, thu hút các loại tế bào viêm đến khoang khớp. Hậu quả của quá trình
này là hình thành màng máu màng hoạt dịch gây hủy hoại sụn khớp, đầu
xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp.
IL-6 kích thích các tế bào hủy xương hoạt động làm tăng quá trình tiêu
xương, từ đó dẫn đến tiêu xương và hủy khớp.
1.5.3. Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab-Actemra
"#_#>#"#,TM56=Y52P459-U`.
Actemra là một loại kháng thể đơn dòng được tái tổ hợp nhân bản hóa,
nhắm đến cả các thụ thể màng và các thụ thể hòa tan của IL-6. Nghiên cứu
trong phòng thí nghiệm cho thấy, Actemra có thể ức chế cả hai con đường
truyền tín hiệu qua màng tế bào của IL-6. Actemra ngăn chặn con đường
truyền tín hiệu thông thường bằng cách kết hợp với các thụ thể màng của IL-6
và làm giảm hoạt động của IL-6 trên các tế bào có chứa thụ thể tiếp nhận IL-
6. Tương tự Actemra có thể ngăn chặn việc truyền tín hiệu trực tiếp qua Il-6