1

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH H

BƯớC ĐầU ĐáNH GIá HIệU QUả
Và TáC DụNG KHÔNG MONG MUốN CủA INFLIXIMAB
PHốI HợP VớI METHOTREXAT TRONG ĐIềU TRị
VIÊM KHớP DạNG THấP

U N V N THC S

H NI - 2014

HC


2

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

HONG TH H

thành luận văn.
Với lòng biết ơn sâu sắc của mình, tôi xin cám ơn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa,
người thầy đã hết lòng quan tâm, dạy bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng
như trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này.
Tôi vô cùng biết ơn PGS.TS. Nguyễn Thị Ngọc Lan, TS.Nguyễn Mai
Hồng, PGS.TS. Nguyễn Vĩnh Ngọc, TS. Nguyễn Văn Hùng Bộ môn Nội trường
Đại Học Y Hà Nội, Khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã
tận tình giảng dạy và cho tôi nhiều kiến thức chuyên môn, cũng như giúp đỡ
tôi trong suốt quá trình thu thập số liệu và hoàn thành luận văn này.
Tôi xin chân thành cám ơn các thầy, cô trong Hội đồng chấm luận văn
đã cho tôi những ý kiến quý báu để luận văn của tôi được hoàn thiện hơn
Tôi xin chân thành cám ơn tất cả các bác sỹ, điều dưỡng viên khoa Cơ
Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai, những người đã nhiệt tình chỉ bảo và tạo
mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập tại khoa và hoàn
thành luận văn này.
Tôi xin gửi lời cám ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động
viên, giúp đỡ và ủng hộ tôi để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học
tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình
Với những tình cảm đặc biệt nhất của mình, tôi xin dành tặng toàn thể
gia đình đã luôn động viên, ủng hộ và hết lòng vì tôi trong cuộc sống cũng
như trong học tập.
Hà Nội, ngày 02 tháng 10 năm 2014
BS. Hoàng Thị Hà


4

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số

European League Against Rheumatism
Hội thấp khớp học Châu Âu

IL

Interleukin

MTX

Methotrexat

NC

Nghiên cứu

NSAIDs

Non Steroid Anti Inflammation Drugs
Thuốc chống viêm không steroid

TB

Trung bình

TĐML

Tốc độ m u lắng

TGCKBS




8

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi ..................................................... 44
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới ............................................................... 45
Biểu đồ 3.3: Thời gian CKBSTB qua c c thời điểm NC ................................ 47
Biểu đồ 3.4: Hiệu quả điều trị trên số khớp đau ............................................. 48
Biểu đồ 3.5: Hiệu quả điều trị trên số khớp sưng ........................................... 49
Biểu đồ 3.6: Hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS .................................. 50
Biểu đồ 3.7: Hiệu quả điều trị qua chỉ số Ritchie ........................................... 51
Biểu đồ 3.8: HAQ-DI TB qua c c thời điểm NC............................................ 52
Biểu đồ 3.9: VSSTB qua c c thời điểm NC ................................................... 53
Biểu đồ 3.10: CRPTB qua c c thời điểm NC ................................................. 54
Biểu đồ 3.11: DAS28CRPTB qua c c thời điểm NC ..................................... 55
Biểu đồ 3.12: RFTB qua c c thời điểm NC .................................................... 56
Biểu đồ 3.13: Hemoglobin TB qua c c thời điểm NC .................................... 57
Biểu đồ 3.14: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP tại thời điểm 14 tuần ........... 58
Biểu đồ 3.15: Tỷ lệ lui bệnh theo ACR sau 14 tuần ....................................... 60


9

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp ................................... 13
Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT ................. 18
Hình 1.3: Sơ đồ vai trò của TNF-α trong cơ chế bệnh sinh của VKDT ......... 31
Hình 1.4: Cấu trúc của infliximab ................................................................... 32
Hình 1.5: Cơ chế hoạt động của Infliximab .................................................... 32


[3], Ranvinder Maini (1999) [4], …đều cho thấy: Điều trị phối hợp Infliximab
và Methotrexat có hiệu quả hơn so với điều trị Methotrexat và giả dược trong
kiểm so t đợt tiến triển cũng như hạn chế phá hủy khớp.
Infliximab (Remicade) mới được đưa vào Việt Nam từ tháng 7/ 2012, và
bước đầu được áp dụng điều trị ở bệnh nhân VKDT ở khoa Cơ Xương Khớp
Bệnh viện Bạch Mai. Cho đến nay trong nước chưa có nghiên cứu nào về hiệu
quả và t c dụng không mong muốn của thuốc này trong điều trị VKDT. Chính
vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài

«

Bƣớc đầu đánh giá hiệu quả

và tác dụng không mong muốn của Infliximab (Remicade) phối hợp với
Methotrexat trong điều trị viêm khớp dạng thấp» nhằm 2 mục tiêu:
1. Bước đầu đánh giá hiệu quả của Infliximab (Remicade) phối hợp
với methotrexat trong điều trị VKDT ở Khoa cơ xương khớp bệnh viện
Bạch Mai trong 14 tuần điều trị.
2. Nhận xét các tác dụng không mong muốn của Infliximab

(Remicade) phối hợp với methotrexat trong thời gian theo dõi điều trị VKDT.


12

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Bệnh VKDT
1.1.1 Lịch sử bệnh và dịch tễ học

1. Adapted from: Smolen JS, et al. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488
2. Choy EH, et al. N Engl J Med. 2001;344:907-916
3. Silverman GJ, et al. Arthritis Res Ther. 2003;5(suppl4): S1-S6.
Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó c c tế bào lympho T đóng
vai trò then chốt. Các tế bào lymphoT, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên, sẽ
tập trung nhiều ở khớp bị ảnh hưởng và phóng ra các cytokin: IL-1, IL-4, IL10, TNF-alpha.
Vai trò của c c cytokine này là t c động lên các tế bào kh c, trong đó
có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho B, đại thực bào và tế bào nội mô mạch
máu màng hoạt dịch. Dưới t c động của các cytokine trên, các tế bào lympho
B sẽ sản xuất ra yếu tố dạng thấp có bản chất là các immunoglobulin, từ đó
tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong khớp và gây tổn thương khớp.


14

Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất ra yếu tố dạng thấp đóng vai trò
quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của bệnh. C c cytokine cũng hoạt hóa đại
thực bào sản xuất ra các cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt
dịch, tế bào sụn nguyên bào xơ… tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng
hoạt dịch máu. Hậu quả của các quá trình này là hình thành màng máu, hủy
hoại sụn khớp, đầu xương dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, biến dạng
khớp [2].
1.1.3 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng:
+Biểu hiện tại khớp:
Bệnh diễn biến mạn tính với c c đợt cấp tính. Trong đợt cấp tính bệnh
nhân thường sưng, đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu hiện
nội tạng [1][5].
Vị trí khớp tổn thương: thường gặp ở các khớp ngón gần, bàn ngón,

gân (thường gặp gân Achille), đôi khi có đứt gân. Các dây chằng có thể bị co
kéo hoặc lỏng lẻo. Thương gặp kén kheo chân, kén này có thể thoát xuống các
cơ cẳng chân.
Biểu hiện nội tạng
Các biểu hiện nội tạng (phổi, viêm màng phổi, cơ tim, van tim, màng
ngoài tim...) hiếm gặp, thường xuất hiện trong c c đợt tiến triển.
Các triệu chứng khác
Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung của VKDT, gặp ở 30% bệnh
nhân VKDT và có liên quan đến mức độ hoạt động của bệnh và thường do
quá trình viêm mạn tính [8].
- Triệu chứng cận lâm sàng
+ Hội chứng viêm sinh học
Hội chứng viêm sinh học, biểu hiện bởi các thông số sau


16

Tốc độ máu lắng (TĐML): Các nhà khớp học đã sử dụng TĐML để đ nh
giá hoạt động của bệnh VKDT và tình trạng viêm nhiễm kh c, TĐML cho
phép đ nh gi mức độ nặng, nhẹ của viêm. Tuy nhiên TĐML bị ảnh hưởng
bởi các yếu tố kh c như tuổi, giới, sự thiếu máu, tỷ lệ fibrinogen, globulin
miễn dịch và các protein khác [9] [10].
Tăng các protein viêm: fibrinogen,fibrin, protein C phản ứng (CRP) tăng
nhanh khi cơ thể phản ứng lại c c t c nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi
qu trình viêm được thoái lui. Trong VKDT và một số bệnh khớp nói chung
đều tăng CRP trong giai đoạn tiến triển của bệnh [11].
Hội chứng thiếu máu: thường gặp trong quá trình viêm mạn tính.
+ Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Năm 1940 Waaler và Rose
(1947) phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu,

dịch cấp.
Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp: gây ra do ít vận động và
xung huyết từng vùng xương, có thể còn có vai trò của các cytokin viêm. Các
bè xương thô, vỏ xương trở nên mỏng và xương tăng thấu quang.
Tổn thương bào mòn xương: là những tổn thương dạng khuyết xuất hiện
tại bờ rìa khớp, bề mặt khớp hoặc tổn thương dạng giả nang (hình hốc trong
xương). Tổn thương bào mòn xương được coi là tổn thương đặc hiệu trong
bệnh VKDT, là một trong các tiêu chuẩn chẩn đo n bệnh theo ACR[19].
Hẹp khe khớp: là tình trạng khoảng cách giữa các khe khớp bị hẹp lại.
Đây là triệu chứng phổ biến, gây nên bởi sự phá hủy sụn khớp. Hẹp khe khớp
trong VKDT có dấu hiệu đặc trưng là khe khớp hẹp đồng đều, mép vỏ xương
dưới sụn còn nguyên vẹn, điều này giúp phân biệt với viêm khớp nhiễm khuẩn.
Sau một thời gian tiến triển kéo dài tình trạng hủy hoại đầu xương, sụn
khớp ngày càng nặng nề, tổ chức xơ ph t triển dần dần thay thế tổ chức viêm dẫn


18

đến dính và biến dạng khớp. Trên Xquang biểu hiện là những tổn thương hủy đầu
xương, khe khớp hẹp nham nhở, dính khớp, bán trật khớp, lệch trục khớp.

Bào
mòn

Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương X-quang bàn tay BN VKDT[32]
Cộng hưởng từ khớp tổn thương [17]
Từ năm 1996; Ostergaard và Mc Queen đã tiến hành chụp cộng hưởng
từ khớp cổ tay ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp để đ nh gi tình trạng viêm
màng hoạt dịch. Ngoài hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ còn phát hiện được
hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết


RF và anti CCP

1 khớp lớn

0

2-10 khớp lớn

1

1-3 khớp nhỏ

2

4-10 khớp nhỏ

3

>10 khớp nhỏ

5

Âm tính

0

Dương tính thấp
(Tăng

Chẩn đo n VKDT khi tổng điểm ≥6


20

- Chẩn đoán đợt tiến triển của bệnh [2].
Bệnh VKDT diễn biến mạn tính, và xen kẽ là c c giai đoạn tiến triển
cấp tính. Chẩn đo n giai đoạn tiến triển của bệnh dựa trên lâm sàng và chỉ số
đ nh gi mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm những đặc điểm sau:
+ Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score) [23].
Thang điểm VAS là thang điểm đ nh gi cường độ đau theo cảm giác
chủ quan của BN tại thời điểm nghiên cứu được lượng hóa.
Đ nh gi mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:
Từ 1 đến 4 điểm: đau nhẹ
Từ 5 đến 6 điểm:

đau trung bình

Từ 7 đến 10 điểm: đau nặng
+ Thời gian cứng khớp buổi sáng(CKBS):
Trong VKDT các khớp sưng đau có đặc điểm là kéo dài cả ngày, tăng
nhiều về đêm và gần sáng. Khi mới ngủ dậy người bệnh có cảm giác cứng,
khó vận động.Sau một thời gian mới thấy mềm trở lại và dễ vận động hơn.
Thời gian CKBS càng dài thì mức độ hoạt động bệnh càng nặng. Một số tác
giả cho rằng thời gian cứng khớp buổi s ng trong đợt tiến triển của bệnh ít
nhất là 45 phút [24].
+ Số khớp sƣng, số khớp đau: càng nhiều khớp sưng, đau thì mức độ
hoạt động của bệnh càng nặng. Trong đợt tiến triển của bệnh có ít nhất ba
khớp sưng đau theo tiêu chuẩn của EULAR [24] [25].

+ 0.014*VAS + 0.36*Ln(CRP+1) + 0.96
Trong đó: VAS: đ nh gi của BN hoặc thầy thuốc trên thang nhìn 100 mm.
CRP: protein C phản ứng
DAS 28 < 2,6

:

Bệnh không hoạt động

2,6≤ DAS 28 < 3,2:

Hoạt động bệnh mức độ nhẹ

3,2 ≤ DAS 28 ≤ 5,1:

Hoạt động bệnh mức độ trung bình

DAS 28 >5,1

Bệnh hoạt động mạnh

:


22

1.1.5 Đánh giá giai đoạn bệnh [18]
Steinbrocker đã dựa vào chức năng vận động và tổn thương X quang
của khớp để chia ra 4 giai đoạn như sau:
- Giai đoạn 1: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch, sưng đau chỉ ở phần

và sau đó là methotrexat đơn độc.
1.1.6.2 Điều trị triệu chứng
- Thuốc chống viêm:
Glucocorticoid [12]
Nguyên tắc: dùng liều tấn công, ngắn ngày để tránh hủy khớp và tránh
phụ thuộc thuốc. Đến khi đạt hiệu quả, giảm liều dần, thay thế bằng thuốc
chống viêm không steroid.
Liều dùng:
+ Đợt tiến triển nặng: Thường truyền tĩnh mạch 80 - 125 mg Methylprednisolon pha trong 250 ml dung dịch NaCl 0.9% trong 3 - 5 ngày liên tiếp.
Sau đó duy trì bằng đường uống với liều 1,5 - 2 mg/kg/ngày tính theo
Prednisolon.
Liệu pháp corticoid truyền tĩnh mạch ở đợt tiến triển của bệnh có tính
an toàn, không gặp các tác dụng không mong muốn nặng. Không gặp các biểu
hiện không mong muốn của corticoid trên hệ tiêu hóa [12].
+ Đợt tiến triển trung bình: thường bắt đầu liều 1 - 1,5 mg/kg/ngày. Sau
đó giảm dần 10% liều đang dùng mỗi tuần tùy theo triệu chứng lâm sàng và
xét nghiệm.
+ Giai đoạn tiến triển nhẹ, chỉ sưng đau một vài khớp như khớp cổ tay,
khớp gối… có thể tiêm corticoid tại chỗ.
Thuốc chống viêm không steroid [2]
Chỉ định của thuốc chống viêm không steroid: giai đoạn khớp viêm
mức độ vừa phải.


24

Có thể chỉ định một trong các thuốc sau: diclofenac (Voltaren),
piroxicam (Felden, Brexin); meloxicam (Mobic); celecoxib (Celebrex).
Liều dựa trên nguyên tắc liều tối thiểu có hiệu quả
- Các thuốc giảm đau:Sử dụng kết hợp các thuốc giảm đau theo sơ đồ

DMARD‟s hàng đầu được chỉ định đối với VKDT.
Chống chỉ định: Hạ bạch cầu, suy gan, thận, tổn thương phổi mạn tính.
Tác dụng không mong muốn (Adverse Drug Reaction: ADR)
Thường gặp (ADR > 1/100):loét miệng, nôn, buồn nôn, đau đầu, chóng mặt,
rụng tóc, tăng men gan, tăng nguy cơ nhiễm khuẩn.
Ít gặp (1/1000