class="bi x0 y0 w1 h1"
class="bi x0 y0 w2 h2"
class="bi x0 y0 w2 h2"
class="bi x0 y0 w2 h2"
class="bi x0 y0 w3 h3"
class="bi x0 y0 w4 h4"
class="bi x0 y0 w3 h3"
- Trang 1 - Chương 1 – TỔNG QUAN
1.1. Bệnh lao
Bệnh lao là bệnh truyền nhiễm gây ra bởi tác nhân gây bệnh thuộc phức hợp
Mycobacterium tuberculosis, bao gồm: vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis),
Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum và Mycobacterium microti (22). Để
xác định chính xác một ca lao, một trong những tác nhân trên phải được phân lập từ cơ
quan hay các cơ quan bị nhiễm. Tuy nhiên, việc định nghĩa một ca lao lại phụ thuộc
vào mức độ chính xác của chẩn đoán và có thể khác nhau tùy theo từng quốc gia. Ở
Việt Nam, việc chẩ
n đoán bệnh lao được thực hiện theo hướng dẫn của tổ chức Y tế
thế giới (WHO) và Bộ Y tế Việt Nam.
1.1.1. Tình hình bệnh lao trên Thế giới và Việt Nam
Bệnh lao là bệnh phổ biến và có tỷ lệ tử vong cao trên toàn thế giới, đặc biệt là
ở Châu Á và Châu Phi. WHO ước tính có 9,2 triệu ca lao mới phát hiện (incidence,
139/100.000 dân/năm) trong năm 2006, trong đó, bao gồm 4,1 triệu (44% tổng số ca
lao mới phát hiện) ca smear-dương mới (new smear-positive cases) và 0,7 triệ
u ca
HIV-dương tính (chiếm 8% tổng số) (68). Hình 1.1 trình bày tỷ lệ các ca lao mới phát
hiện trên toàn cầu theo số liệu thu nhận từ năm 2007.


Đối với những cá thể khỏe mạnh thì việc nhiễm khuẩn lao thường không có
triệu chứng. Dữ liệu từ nhiều nguồn khác nhau cho thấy nguy cơ trọn đời của việc phát
triển thành bệnh lao sau khi nhiễm trùng chỉ xấp xỉ 10% (20). Tuy nhiên, tỷ lệ này tăng
lên trong những cá thể có hệ miễn dịch suy yếu hay trẻ sơ sinh.
- Trang 3 - Chương 1 – TỔNG QUAN
Các yếu tố có thể có ảnh hưởng đến sự biểu hiện của việc nhiễm trùng lao bao
gồm: tuổi tác, tình trạng đáp ứng miễn dịch, suy dinh dưỡng, yếu tố di truyền, bệnh
cùng tồn tại, chủng ngừa BCG (Bacillus of Calmette and Guérin), độc lực của vi
khuẩn, tính đặc hiệu cơ quan của vi khuẩn, các vị trí bệnh. (11)
Tiêm chủng với vaccine BCG ở những người có hệ miễn dịch qua tế bào bình
thường có thể giúp hạn chế nguy cơ đối với bệnh lao lan tỏa sớm, đặc biệt là ở trẻ em.
Yếu tố độc lực hay tính hướng đến cơ quan chuyên biệt của vi khuẩn lao có thể gây
ảnh hướng đến biểu hiện lâm sàng nhưng chúng chưa được xác định rõ.
Một yếu tố ảnh hưởng đến sự biểu hiện lâm sàng của việc nhiễm trùng lao một
cách rõ ràng và quan trọng là vị
trí bị bệnh. Trước đại dịch HIV, ở Mỹ, khoảng 85%
các ca lao được giới hạn trong phổi và 15% các ca lao còn lại có liên quan đến các ca
lao ngoài phổi hay kết hợp cả hai (27). Trong các bệnh nhân nhiễm HIV, sự phân bố
các tỷ lệ này rất khác biệt, cụ thể là tỷ lệ mắc lao ngoài phổi và lao kết hợp trong-ngoài
phổi tăng cao (22).

1.1.2.1. Diễn tiến sau khi tiếp xúc với vi khuẩn lao

Vi khuẩn lao lây chủ yếu qua đường hô hấp. Tuy nhiên, chỉ khoảng 30% những
người tiếp xúc với vi khuẩn lao bị nhiễm trùng, đây là điều kiện tiên quyết để bị bệnh
lao khởi phát hay tiềm ẩn (50).
Sau khi vi khuẩn lao đi vào cơ thể do sự hô hấp trong môi trường có vi khuẩn

1.1.2.2. Lao tiềm ẩn

Bệnh lao tiềm ẩn (latent tuberculosis) được định nghĩa là một hội chứng lâm
sàng xảy ra sau khi bị phơi nhiễm với vi khuẩn lao mà khi sự xâm nhiễm diễn ra thì
đáp ứng miễn dịch của cơ thể kiểm soát được vi khuẩn lao và đưa chúng vào tình trạng
tiềm tàng (22).
Không giống như bệnh lao đang hoạt động, bệnh lao tiềm ẩn không có các triệu
chứng lâm sàng và cũng không có khả năng lây lan cho người khác. Bởi vì không có
tri
ệu chứng lâm sàng nên bệnh lao tiềm ẩn chỉ được xác định bởi kết quả dương tính
với lao tố tiêm dưới da hoặc có vết sẹo chỉ thị bệnh lao cũ trên phim Xquang phổi.
Vi khuẩn lao tiềm ẩn trong các bệnh nhân mắc bệnh lao tiềm ẩn có thể tồn tại
trong các mô của cơ thể hàng năm, thậm chí hàng thập kỷ, trước khi gây ra bệnh lao
hoạt động. Có vài yếu tố có thể ả
nh hưởng đến thời gian tồn tại của bệnh lao tiềm ẩn
- Trang 5 - Chương 1 – TỔNG QUAN
cũng như ảnh hưởng đến sự chuyển từ lao tiềm ẩn thành bệnh lao khởi phát. Các yếu
tố đó bao gồm: nhiễm HIV, suy dinh dưỡng, sử dụng ma túy, bệnh ung thư, bệnh tiểu
đường, suy chức năng thận mãn tính và đang điều trị với thuốc kìm miễn dịch (50).
Các khảo sát trên mẫu mô (từ phẫu thuật và sinh thiết) từ những người không
có triệu chứng nhưng có bằ
ng chứng bị lao tiềm ẩn cho thấy rằng các mẫu mô này có
chứa vi khuẩn lao (quan sát thấy nhờ cấy chuyền vào động vật). Tuy nhiên, khi nhuộm
soi để tìm vi khuẩn lao bằng kính hiển vi lại không tìm thấy các trực khuẩn kháng cồn,
kháng toan (acid fast bacilli, AFB) như trong trường hợp bệnh lao khởi phát (active
tuberculosis) (50). Có hai giả thuyết được đưa ra để giải thích hiện tượng này. Giả
thuyết thứ nhất cho rằng các vi khuẩn lao dạng tiềm ẩn thu đượ

c với nhau để làm xét nghiệm (22).
Độ nhạy của việc kiểm tra đàm tăng lên theo số lượng mẫu bệnh phẩm thu
được. Tuy nhiên, độ nhạy này không tăng khi số lượng mẫu thu lớn hơn 5 và sự chênh
lệch giữa 3 và 5 mẫu đàm là không nhiều. Trong trường hợp bệnh nhân không thể
cung cấp mẫu đàm cho chẩn đoán, việc cảm ứng tạo đàm bằng cách cho hít thở trong
làn hơi từ dung dị
ch muối ưu trương (3-5%) có thể được áp dụng. Một vài loại bệnh
phẩm khác có thể được sử dụng để chẩn đoán lao là dịch dạ dày hay mẫu sinh thiết
cuống phổi. (22)

1.1.2.4. Bệnh lao ngoài phổi

Lao ngoài phổi là tên gọi chung của các bệnh lao biểu hiện ở các cơ quan khác
phổi. Các bệnh này bao gồm: lao kê (bệnh lao lan tỏa, đa cơ quan), lao hạch, lao màng
phổi, lao sinh dục – niệu, lao xương, lao hệ thần kinh trung ương gồm lao màng não và
u lao não, lao ổ bụng, lao màng tim. (22)
Theo số liệu của Hoa Kỳ, lao ngoài phổi chỉ chiếm khoảng 15% trong các bệnh
nhân lao nhưng lại gây ra nhiều vấn đề phức tạp trong chẩn đoán và trị liệu hơn so v
ới
lao phổi (11). Một phần của những vấn đề này là do tính kém phổ biến của bệnh nên
các bác sĩ ít quen thuộc với bệnh. Ngoài ra, lao ngoài phổi thường liên quan đến những
vị trí khó tiếp cận như não, màng não, tim, thận, … Bên cạnh đó, do đặc thù cơ quan
mà ít vi khuẩn hơn lại gây tổn thương lớn hơn so với lao phổi. Sự kết hợp của hai yếu
tố này làm cho việc chẩn đoán cận lâm sàng c
ủa bệnh trở nên khó khăn và đòi hỏi
- Trang 7 - Chương 1 – TỔNG QUAN
nhiều thủ thuật xâm nhập để thu nhận mẫu bệnh phẩm (ví dụ như cần chọc dịch não

y
ên khoa
,
các xét n
g
hi
ệ
m hỗ tr
ợ

Tất cả các bệnh nhân n
g
hi lao
Xét n
g
hi
ệ
m đàm tìm AFB
Kết quả âm tính cả 3 mẫu đàm, chụp Xquang phổi
Có triệu chứng nghi lao Æ điều trị kháng sinh phổ rộng,
(
khôn
g
dùn
g
thuốc chốn
g
lao và nhóm
Q
uinolone

Lao phổi AFB(-)
Bệnh hô hấp không lao
- Trang 8 - Chương 1 – TỔNG QUAN
 Sốt nhẹ về chiều.
 Ra mồ hôi “trộm” ban đêm.
 Đau ngực, đôi khi khó thở.
 Ho ra máu, v.v…
Người nghi lao cần được xét nghiệm đàm tìm AFB. Đặc biệt, cần đặc biệt chú ý
để phát hiện sớm khi có các triệu chứng nghi lao trong các nhóm nguy cơ cao như:
người tiếp xúc trực tiếp với nguồn lây, đặc biệt là trẻ em, người nhiễm HIV/AIDS,
người suy dinh dưỡng, mắc các bệnh mãn tính (loét dạ dày, đái tháo đường, …), người
nghiện ma túy, rượu, tiếp xúc với các chất độc, người sử dụng các thuốc giảm miễn
dịch kéo dài, người vô gia cư, và các cán bộ quản giáo, tù nhân, học viên trong các
trung tâm cai nghiện.
Nếu xét nghiệm đàm cho kết quả AFB dương tính với tối thiểu 2 mẫu đàm khác
nhau; hoặc 1 tiêu bản đàm AFB (+) và có hình ảnh trên phim Xquang phổi nghĩ đến
lao tiến triển; hoặc 1 tiêu bản đàm AFB (+) và nuôi cấy dương tính thì k
ết luận bệnh
nhân bị lao phổi AFB (+) và cần đưa vào chương trình điều trị bệnh lao ngay.
Trong trường hợp xét nghiệm đàm và cho kết quả âm tính với AFB thì tiến
hành điều trị thử với kháng sinh phổ rộng, không dùng các thuốc có tác dụng trên vi
khuẩn lao như kháng sinh thuộc họ fluoroquinolone. Nếu triệu chứng nghi lao thuyên
giảm thì kết luận là bệnh đường hô hấp nhưng không phải do lao. Nếu các triệu chứng
này vẫ
n kéo dài thì cần xét nghiệm lại các mẫu đàm và thực hiện tiếp các đánh giá
khác để chẩn đoán bệnh một cách chính xác nhằm điều trị có hiệu quả.

Chương 1 – TỔNG QUAN
Về mặt phân loại, vi khuẩn lao được xếp vào nhóm vi khuẩn Gram dương (vì
không có lớp vỏ ngoài trong cấu trúc vách). Tuy nhiên, vách tế bào của vi khuẩn lao
lại đặc biệt giàu lipid, chủ yếu là các mycolic acid, khác hẳn với cấu trúc vách của vi
khuẩn Gram âm và Gram dương.
Ngoài ra, vi khuẩn lao có tốc độ tăng trưởng rất chậm, thông thường, cần tới
khoảng 20 giờ cho mỗi chu kỳ nhân đôi. Nhiệt độ tối ưu cho sự phát triển của chúng
t
ương ứng với nhiệt độ cơ thể người bình thường: 37
o
C.

1.2.3. Bộ gene của vi khuẩn lao
Năm 1998 Cole và cộng sự đã giải mã và công bố trình tự bộ gene của vi khuẩn
lao chủng H37Rv (NC 000962) (34). Chủng vi khuẩn lao H37Rv được phân lập lần
đầu tiên vào năm 1905 và được sử dụng rộng rãi nhất trong các nghiên cứu về bệnh lao
(17).

Hình 1.4. Ảnh minh họa bộ gene của chủng vi khuẩn lao H37Rv
- Trang 11 - Chương 1 – TỔNG QUAN
Một số đặc điểm cơ bản của bộ gene của chủng H37Rv (34):
- Chiều dài bộ gene: 4.411.532 nucleotide
- Dạng tồn tại: DNA mạch kép, dạng vòng.
- Tổng hàm lượng GC của bộ gene: 65,6%. Một số vùng trong bộ gene còn có
hàm lượng GC cao hơn, dao động từ 46,6% đến 85,8%.

hàng ngày
Kiểu hoạt tính kháng lao Nghiên cứu đánh
giá lâm sàng
Isoniazid 5mg/kg (tối đa
300mg)
Diệt khuẩn (đối với vi
khuẩn lao đang phân chia),
kìm khuẩn (đối với vi
khuẩn lao phát triển chậm)
+
Rifampicin 10mg/kg (tối
đa 600mg)
Diệt khuẩn và kìm khuẩn
(hiệu quả tốt trên cả vi
khuẩn lao không hoạt
động)
+
Pyrazimamide 15-30mg/kg
(tối đa
2000mg)
Diệt khuẩn ở pH acid +
Ethambutol

15-30mg/kg
(tối đa
1800mg)
Kìm khuẩn +
Streptomycin 20-40mg/kg
(tối đa 1g)
Diệt khuẩn (đối với vi

(tối đa 750mg)
Diệt khuẩn +
Ciprofloxacin 500-1000mg Diệt khuẩn yếu +
Ofloxacin 400-800mg Diệt khuẩn yếu +
Levofloxacin 500-1000mg Diệt khuẩn +
Gatifloxacin 400mg Diệt khuẩn Đang tiến hành
Moxifloxacin 400mg Diệt khuẩn Đang tiến hành
Co-amoxiclav 3000/750mg Diệt khuẩn (đối với vi
khuẩn lao đang phân chia)
+/-
Clarithromycin 1000mg Kìm khuẩn -
Linezolid 1200mg Kìm khuẩn Đang tiến hành

Các thuốc kháng lao hàng thứ nhất bao gồm isoniazid (INH hay H), rifampicin
(RMP hay R), pyrazinamide (PZA hay Z), ethambutol (EMB hay E) và streptomycin
(STM hay S). Các thuốc này đều đã qua các đánh giá trên lâm sàng và là các loại thuốc
được sử dụng trong phác đồ điều trị lao phổ biến nhất hiện nay ( 2HRZE/4HR) (44).
Có 6 nhóm thuốc kháng lao hàng thứ hai được WHO công nhận là: (1)
aminoglycoside (ví dụ như amikacin, kanamycin), (2) polypeptide (ví dụ như
capreomycin, viomycin, enviomycin), (3) fluoroquinolone (ví dụ như ciprofloxacin,
levofloxacin, moxifloxacin), (4) thioamide (ví dụ như ethionamide, prothionamide),
(5) cycloserine và (6) para-aminosalicylic acid.
Các thuốc được xếp vào nhóm kháng lao hàng thứ hai vì một trong các lý do
sau: kém hiệu quả hơn so với thuốc hàng thứ nhất (trường hợp của para-aminosalicylic
acid), hay có những tác dụng phụ nguy hiểm hơn (trường hợp của cycloserine), hay
chưa có ở nhiều nước đang phát triển (trường hợp của một số loại fluoroquinolone).
- Trang 14 - Chương 1 – TỔNG QUAN

- Trang 15 - Chương 1 – TỔNG QUAN
bệnh lao mới. Nếu sau 2 tháng tấn công xét nghiệm đàm AFB vẫn dương tính thì kéo
dài thời gian tấn công thêm 1 tháng bằng H,R,Z sau đó chuyển điều trị duy trì. Nếu
tháng thứ 5 xét nghiệm đàm AFB âm tính thì tiếp tục điều trị duy trì, nếu dương tính
coi là thất bại phải chuyển sang công thức tái trị (phác đồ II).
Trong trường hợp bệnh nhân được tái trị (do thất bại điều trị hay tái phát) thì
phác đồ II
(2SHREZ/HREZ/5R
3
H
3
E
3
) được áp dụng. Nghĩa là sẽ sử dụng 5 loại
thuốc liên tục trong 2 tháng đầu, tháng thứ 3 dùng 4 loại H,R,Z,E hàng ngày; 5 tháng
tiếp theo dùng 3 lần một tuần với 3 loại H,R,E. Cần lưu ý rằng chỉ tấn công thêm 1
tháng bằng RHZE sau đó chuyển sang giai đoạn điều trị duy trì dù kết quả xét nghiệm
đàm AFB âm hay dương. Tổng thời gian điều trị vẫn là 8 tháng. Nếu hết 8 tháng điều
trị mà xét nghiệm
đàm AFB(+), chuyển người bệnh đến cơ sở lao kháng thuốc (1).
Trẻ em khi bị mắc lao sẽ được điều trị theo phác đồ III
: 2HRZ/4HR. Đối với
những thể lao nặng ở trẻ em như lao màng não, lao kê, lao xương khớp, có thể bổ xung
streptomycin trong 2 tháng tấn công.
Hiện tại, để điều trị lao đa kháng thuốc (MDR-TB), chương trình chống lao sử
dụng hai phác đồ chuẩn cho 2 nhóm đối tượng bệnh nhân: bệnh nhân thất bại phác đồ I
và II (dùng phác đồ IV-a) và bệnh nhân lao mạn tính (dùng phác đồ IV-b).

Cuộc khảo sát về sự kháng thuốc ở vi khuẩn lao toàn cầu lần thứ 3 đã hoàn tất
và công bố vào năm 2004 (66). Dữ liệu được thu thậ
p từ 109 vùng lãnh thổ và quốc
gia trên toàn cầu cho thấy: Tỷ lệ hiện mắc lao đa kháng thuốc trung bình là 1,2%
(khoảng 0-14,2%), trong đó, 11 nơi có tỷ lệ vượt quá chỉ số ngưỡng 6,5% (chỉ số báo
động). Trong những bệnh nhân đã được điều trị lao thì tỷ lệ lao kháng thuốc là rất cao:
trung bình 23,3% (khoảng 0-82.1%) ca kháng với bất kỳ loại thuốc kháng lao hàng thứ
nhất nào (H, R, E, S) và 7,7% (khoảng 0-58,3%) ca lao đa kháng thuốc.
Tuy nhiên, mức độ kháng thuố
c ở một số khu vực có tình hình dịch tễ lao cao
như nhiều vùng của Trung Quốc, Ấn Độ, Indonesia, Nigeria và các quốc gia thuộc
Liên Bang Xô-viết cũ vẫn chưa được biết đến qua cuộc khảo sát trên. Dù vậy, kết quả
từ cuộc khảo sát đã khẳng định sự kháng thuốc ở vi khuẩn lao đang là một vấn đề
nghiêm trọng toàn cầu. Trong đó, nhiều nơi đang đối diện với dịch lao đa kháng thuốc,
đặc biệt, nhiều vùng có tỷ lệ lao đa kháng thuốc cao đến mức báo động (25).
- Trang 17 - Chương 1 – TỔNG QUAN
Trên bình diện vi sinh học, sự kháng gây ra bởi các đột biến di truyền của vi
khuẩn lao làm mất tính hiệu quả của thuốc kháng lao. Sau đó, một phác đồ điều trị
không đầy đủ, phân phát kém sẽ cho phép một dòng vi khuẩn lao kháng trở thành dòng
ưu thế trong cơ thể bệnh nhân. Hóa trị lao ngắn hạn đối với bệnh nhân bị nhiễm bởi
những dòng vi khuẩn lao đã kháng với một vài loại thuốc nhất đị
nh có thể làm gia tăng
sự kháng đối với những loại thuốc còn nhạy đang được sử dụng. Điều này được biết
đến với thuật ngữ “hiệu ứng khuếch đại” (amplifier effect) của hóa trị lao ngắn hạn.
Ngoài ra, sự lây truyền của các chủng kháng thuốc trong cộng đồng chính là một
nguồn đáng kể gây ra lao kháng và đa kháng thuốc (70).
Như vậy, mặc dù nguyên nhân gây ra lao kháng thuốc có nguồn gốc t