Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y - DƢỢC
LƢƠNG TRUNG HIẾU
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG
BỆNH NHÂN THALASSEMIA TRƢỞNG THÀNH
TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG
THÁI NGUYÊN CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA
Mã số: 60 72 01 40
LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. DƢƠNG HỒNG THÁI Thái Nguyên - 2012Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan rằng số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận
văn do tôi thu thập là trung thực và chưa được công bố trong bất kỳ công
trình nghiên cứu khoa học nào.
Tôi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ trong việc thực hiện khóa
luận này đã được cảm ơn và các thông tin trích dẫn trong khóa luận đã
được chỉ rõ nguồn gốc. Thái Nguyên, tháng 12 năm 2012 Lương Trung Hiếu


CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN

BN
: Bệnh nhân
BVĐKTƯTN
: Bệnh viện Đa Khoa Trung Ương Thái Nguyên
TIF
: Liên đoàn Thalassemia quốc tế
(Thalassemia International Federation)
LIC
: Liver iron content
MCH
: Lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin)
MCV
: Thể tích trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Volume)
MCHC
: Nồng độ Hb trung bình hồng cầu
(Mean Corpuscular Hemoglobin Concentration)
NST
: Nhiễm sắc thể
KT
: Kháng thể
KN
: Kháng nguyên
XN
: Xét nghiệm
WHO

ĐẶT VẤN ĐỀ
1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
3
1.1. Một số hiểu biết về Hemoglobin
3
1.2. Thalassmia
6
1.3. Các nghiên cứu về Thalassmia
24
1.4. Giới thiệu về bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
26
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
27
2.1. Đối tượng nghiên cứu
27
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu
27
2.3. Phương pháp nghiên cứu
27
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu
29
2.5. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá
30
2.6. Xử lý số liệu
35
2.7. Đạo đức nghiên cứu
35
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
36

DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

MỤC LỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Tuổi trung bình theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
36
Bảng 3.2. Đặc điểm BMI theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
38
Bảng 3.3. Đặc điểm xạm da theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
38
Bảng 3.4. Đặc điểm lách theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
39
Bảng 3.5. Đặc điểm gan theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
39
Bảng 3.6. Đặc điểm vàng da theo thể bệnh của đối tượng nghiên cứu
40
Bảng 3.7. Đặc điểm biến dạng xương của đối tượng nghiên cứu
40
Bảng 3.8. Đặc điểm các chỉ số hồng cầu theo các thể bệnh.
41
Bảng 3.9. Giá trị trung bình của xét nghiệm đông máu cơ bản
42
Bảng 3.10. Kết quả điện di Hemoglobin theo các thể bệnh
42
Bảng 3.11. Thay đổi nồng độ Hemoglobin sau 4 tuần truyền máu

Biểu đồ 3.4. Kết quả xét nghiệm Coombs trực tiếp
43
Biểu đồ 3.5. Kết quả xét nghiệm Coombs gián tiếp
43
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1
ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một nhóm bệnh Hemoglobin di truyền do thiếu hụt tổng
hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong chuỗi globin của Hemoglobin, cấu
trúc mạch globin vẫn bình thường. Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở mạch
alpha, beta, hay vừa ở mạch delta và beta mà gọi là alpha - Thalassemia, beta
- Thalassemia hay delta - beta - Thalassemia [1].
Bệnh Thalassemia phổ biến trên thế giới cũng như ở khu vực châu Á.
Theo thống kê của Tổ chức y tế thế giới, khoảng 7% dân số thế giới mang gen
bệnh, hàng năm có từ 300,000 - 500,000 trẻ sơ sinh mắc bệnh Thalassemia,
trong đó khoảng 80% là trẻ ở các nước đang phát triển [67]. Tỉ lệ mắc bệnh
Thalassemia ở trẻ sơ sinh tại các nước Trung Đông, Đông Á, Nam Thái Bình
Dương chiếm từ 2 - 25% [66]. Ở Việt Nam có khoảng 1,8% người mang gen
beta- Thalassemia [14], đối với các dân tộc ít người, tỉ lệ lưu hành gen bệnh
beta- Thalassemia chiếm khoảng 5% [6]. Bệnh thường khởi phát từ những
năm đầu đời, phần lớn các trường hợp mắc bệnh tử vong trước 15 tuổi. Tuy
nhiên, số đáng kể bệnh nhân đến bệnh viện lần đầu ở tuổi trưởng thành. Các
đặc điểm của những bệnh nhân mới được chẩn đoán và những biến chứng của
các bệnh nhân Thalassemia được chẩn đoán khi còn nhỏ sống đến tuổi trưởng
thành thường rất đa dạng với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng khác


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3
Chƣơng 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Một số hiểu biết về Hemoglobin
1.1.1. Cấu trúc hemoglobin
Hb là một đại phân tử protein hình cầu đường kính 5,5 nm, gồm có 4 bán
đơn vị giống nhau từng đôi một, mỗi bán đơn vị có 2 phần là HEM và globin
[3], [7], [13].

Cấu trúc Hemoglobin
- HEM: là một sắc tố chứa Fe
++
chiếm 4% trọng lượng Hb. HEM có cấu
trúc là một vòng porphyrin có bốn nhân pyrol liên kết với ion Fe
++
.

Cấu trúc của HEM Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4
- Globin là một chuỗi polypeptid được tổng hợp dựa trên khuôn mẫu
globin. Có nhiều loại globin thuộc hai họ: họ α và họ không α, mỗi loại có số
lượng và trình tự acid amin đặc trưng. Họ α bao gồm: α và ξ; họ không α bao

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5
1.1.2. Phân loại hemoglobin [13], [37], [66]
Các chuỗi globin xuất hiện tuần tự trong quá trình phát triển cá thể và sau
khi cặp đôi với nhau sẽ tạo thành bốn loại chính Hb sau:
a) Hemoglobin “phôi”, hiện diện từ tuần thứ 3 đến tuần thứ 10 của thai kỳ
và bao gồm hai cặp đôi Hb Gower I ξ2ε2, Hb Gower II α2ε2và Hb Porland ξ2γ2;
b) Hemoglobin “thai” (HbF α2γ2), tạo nên thành phần chính trong việc
chuyên chở oxy trong thai kỳ.
c) Hemoglobin “người lớn” (HbA α2β2), thay thế HbF ngay sau khi sinh
một thời gian ngắn.
d) Một thành phần nhỏ hemoglobin người lớn khác là HbA2 (α2δ2).
Trong điều kiện bình thường, hồng cầu của người trưởng thành chứa
98% HbA, 2% HbA2 và vết HbF.
1.1.3. Chức năng Hemoglobin
Hb ở trong hồng cầu, nhờ chứa Fe
++
có thể oxy hoá do vậy có vai trò vận
chuyển oxy từ phổi đến tổ chức và vận chuyển CO
2
từ tổ chức đến phổi.
Ngoài ra Hb còn có vai trò làm đệm để trung hoà các H
+
do tổ chức giải
phóng ra [37].
1.1.4. Tổng hợp [20], [37], [62]
- Tổng hợp globin: Globin là một protein đơn, là sản phẩm của một gen.
Gen globin có hai họ: Họ gen α và không α.
+ Họ gen α: Gồm gen α và gen ξ nằm trên cánh ngắn nhiễm sắc thể 16.

chuỗi alpha(α), beta(β). Quá trình tổng hợp một chuỗi bị rối loạn sẽ gây thiếu
loại chuỗi đó và thừa chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý. Nếu tổng
hợp thiếu hoặc không tổng hợp được chuỗi α sẽ gây bệnh α Thalassemia (α Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7
Thal). Nếu tổng hợp chuỗi β bị hạn chế hay ngừng hẳn sẽ gây bệnh β
Thalassemia (β Thal) [1], [16], [38].
1.2.2. Lịch sử và dịch tễ bệnh Thalassemia
1.2.2.1. Lịch sử bệnh Thalassemia [41], [43]
Bệnh β Thalassemia được phát hiện từ năm 1910 bởi Jame Henrick và
năm 1925 bởi Lee và Coolay. Hai tác giả đã miêu tả 5 trẻ bị thiếu máu, kèm
theo các triệu chứng lách to và gan to được coi như những chứng cớ phát hiện
đầu tiên của bệnh. Năm 1927, Cooley phát hiện thêm 2 trường hợp khác,
ngoài triệu chứng thiếu máu, lách to, gan to còn có biểu hiện da bị nhiễm sắc
tố, xương sọ dầy lên, có biến đổi sức bền hồng cầu. Đó là những trường hợp β
thalassemia mô tả đầu tiên, và được gọi là “bệnh thiếu máu Cooley”.
Tiếp những phát hiện lâm sàng đầu tiên của Cooley, rất nhiều nghiên cứu
về lâm sàng đươc công bố, nhất là nghiên cứu ở Italia của Rietti (1925),
Greppi (1928), Michcheli (1935). Wintrobe và cộng tác viên (1940)… Năm
1936 Whipple và Bradford đã đề nghị từ “Thalassemia” để gọi bệnh mà
Cooley mô tả.
1.2.2.2. Dịch tễ bệnh Thalassemia
Thalassemia là một trong những rối loạn di truyền phổ biến nhất thế giới,
bệnh liên quan đến nguồn gốc dân tộc, phân bố khắp toàn cầu song có tính địa
dư rõ rệt, bệnh thường gặp ở vùng Địa Trung Hải, khu vực Trung Đông,
Đông Nam Á và Bắc Phi. Số người mang gen bệnh Thalassemia trên thế giới
rất lớn, theo số liệu thống kê của Tổ chức Y tế Thế Giới (khoảng 7% dân số

1.2.3. Phân loại thể bệnh
Trong quá trình tổng hợp Hemoglobin, khi tổng hợp một loại chuỗi
globin bị rối loạn sẽ gây thiếu loại chuỗi đó và thừa tương đối những loại
chuỗi còn lại làm xuất hiện tình trạng bệnh lý.
Tuỳ theo sự thiếu hụt tổng hợp ở chuỗi α, β hay ở chuỗi δ và β mà gọi
là α Thal, β Thal hay δ β Thalassemia. Đến nay có nhiều thể bệnh được biết
đến nhưng phổ biến nhất vẫn là 2 thể bệnh α Thal và β Thal, do giảm hoặc
mất sự tổng hợp chuỗi globin α, β [12].
1.2.3.1. α Thalassemia
Là bệnh do giảm hoặc mất hẳn sự tổng hợp chuỗi α globin. Các gen α
nằm trên nhiễm sắc thể 16, nếu vùng gen đó tổn thương không tổng hợp được
chuỗi gọi là α
0
Thal, nếu tổn thương nhưng vẫn tổng hợp được chuỗi α với số
lượng ít được gọi là α
+
Thal.
Các thể bệnh α Thal được chia như sau [13], [37], [43]:
- Thể α
2
Thal (α Thal thể ẩn): Mất một trong bốn gen α, không có biểu
hiện lâm sàng và huyết học.
- Thể α
1
Thal (α Thal thể nhẹ): Mất hai trong bốn gen α, biểu hiện lâm
sàng và huyết học nhẹ hoặc rất nhẹ.
- Thể HbH: mất ba trong bốn gen α, biểu hiện lâm sang và huyết học như
một Thalassemia trung gian.
- Thể Hb Barts (thể phù bào thai): Mất cả bốn gen α, biểu hiện bệnh này
rất nặng, thường gây tử vong ngay từ thời kỳ thai nhi hoặc sau đẻ.

sao chép ARNm, gây giảm tốc độ tổng hợp chuỗi β gây β
+
.
- Các đột biến ở vùng Intron làm chậm quá trình chín của ARNm gây β
+
Thal.
Chuỗi β giảm hoặc không tổng hợp được sẽ làm cơ thể tăng cường tổng
hợp chuỗi khác để bù:
- Tổng hợp chuỗi δ tạo α
2
/δ
2
đó là HbA
2
.
- Tổng hợp chuỗi γ tạo α
2
/γ
2
đó là HbF.
Các chuỗi α thừa ra lắng đọng vào màng hồng cầu gây vỡ hồng cầu và
gây các hậu quả bệnh lý [30], [34].
Về tế bào học, β Thal được chia thành các thể sau:
a. β Thal dị hợp tử hay thể nhẹ:
- Dị hợp tử β
0
Thal: β
0
/β.
- Dị hợp tử β

Thalassemia.
d. δβ Thalassemia đồng hợp tử:
- Đồng hợp tử (δβ)
0
Thalassemia.
- Đồng hợp tử (δβ)
+
Thalassemia.
e. Tồn tại HbF.
f. Thể phối hợp: β Thal có thể phối hợp với một bệnh Hb khác tạo ra thể
phối hợp, hay gặp: β Thal/ HbE; β Thal/ HbS và β Thal/ HbC.
1.2.3.3. δ γ Thalassemia
Nguyên nhân của thể bệnh này là do không tổng hợp được chuỗi δ và γ,
bệnh ít gặp và ít có ý nghĩa lâm sàng.
1.2.4. Triệu chứng lâm sàng và huyết học
Thalassemia là một hội chứng bệnh với bệnh cảnh lâm sàng rất phong
phú và đa dạng bao gồm nhiều thể bệnh khác nhau, đặc trưng nhất là biểu
hiện thiếu máu tan máu mạn tính, mức độ từ nhẹ không có triệu chứng đến
nặng phải truyền máu thường xuyên… Tuỳ thể bệnh sẽ có triệu chứng lâm
sàng tương ứng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12

Sơ đồ 1.1: Cơ chế hình thành triệu chứng lâm sàng trong Thalassemia
(Bài giảng Huyết học – Truyền máu sau đại học -1992)

Cơ chế hình thành các biểu hiện lâm sàng: Khi gen globin bị tổn

Vàng
da
Chậm lớn
Gen globin tổn thương Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13
cầu làm thay đổi tính thấm, tính mềm dẻo của màng hồng cầu làm hồng cầu
dễ vỡ. Hồng cầu vỡ gây thiếu máu và các biểu hiện lâm sàng [13], [38].
1.2.4.1. α Thalassemia
Biểu hiện của α Thalassemia rất thay đổi tuỳ thuộc việc mất một hay
nhiều gen α globin mà gây những bệnh cảnh lâm sàng khác nhau [1], [11].
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Tử vong trong bào thai hoặc ngay sau khi sinh, phù bào thai, nước ối vàng.
- Xét nghiệm huyết học: Thiếu máu, tăng bilirubin tự do.
+ Thành phần Hb: Hb Barts chiếm 30- 90%.
+ Kiểu gen /
(2) Thể trung gian (Bệnh HbH)
- Lâm sàng:
Thiếu máu ở mức độ vừa và nhẹ đôi khi mức độ nặng, vàng da, lách to
(độ I- II ), tan máu từng đợt, ít phụ thuộc vào truyền máu, có thể phát hiện ở
tuổi trưởng thành.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 80- 90 g/l, MCV giảm 60- 70 fl, RDW
20- 30% tăng, hồng cầu non, hồng cầu lưới tăng cao 10- 20%, hồng cầu hình bia.
+ Thành phần Hb: HbH tăng 1- 20%, HbA giảm nhẹ, HbCS.
+ Kiểu gen: /αα, -α/-α.
+ Xét nghiệm sinh hóa: Bilirubin gián tiếp tăng, ferritin tăng nhẹ.

ở trẻ em, bệnh phân phối ở nhiều địa phương, khá phổ biến ở dân tộc ít người
miền Bắc. Trong nghiên cứu này, thể đồng hợp tử chiếm tỉ lệ 1/3 số bệnh
nhân β Thalassemia vào viện và gen β
0
Thal phổ biến hơn gen β
+
Thal [14].
(1) Thể nặng
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến dạng
xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học:
+ Hb giảm 30- 90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19- 30%, biến đổi hình
dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu non, hồng cầu lưới
tăng nhẹ đến vừa.
+ Thành phần Hb: HbF tăng > 10%, HbE tăng. Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15
+ Kiểu gen β
0
/β
0
, β
+
/β
+
.

- Xét nghiệm huyết học: Không có biểu hiện gì đặc biệt.
+ Thành phần Hb: Bình thường.
Phát hiện: Phân tích AND khi nghiên cứu phả hệ những bệnh nhân β
Thalassemia.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16
1.2.3.3. β Thalassemia/HbE
Là bệnh kết hợp giữa β Thalassemia và Hb bất thường do thay đổi cấu
trúc mạch Polypeptid của Globulin, Glutamin ở vị trí 26 của mạch beta bị
thay bằng lysin. Globulin của HbE là α
2
β
2
26glu-lys
. Bệnh HbE dù dị hợp tử hay
đồng hợp tử thường không có biểu hiện lâm sàng hay thiếu máu nhẹ dễ bỏ
qua, nhưng khi HbE kết hợp với β Thalassemia thành bệnh HbE/β Thal thì
bệnh biểu hiện nặng gần giống β Thalassemia đồng hợp tử.
- Lâm sàng:
Thiếu máu, vàng da, xạm da, lách to, chậm phát triển thể chất, biến dạng
xương mặt, phụ thuộc vào truyền máu.
- Xét nghiệm huyết học: Hb giảm 30- 90 g/l, MVC giảm, RDW tăng 19 -
30%, biến đổi hình dáng hồng cầu (mảnh, giọt nước, hạt ưa kiềm), hồng cầu
non, hồng cầu lưới tăng.
+ Xét nghiệm sinh hóa: Bilirubin gian tiếp tăng, ferritin thường tăng.
+ Thành phần Hb: HbA