Đặt vấn đề

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là bệnh lý nhiễm khuẩn có thể gặp ở
mọi lứa tuổi, giới. Thông thường tỷ lệ mắc bệnh ở nữ giới cao hơn nam giới
và tỷ lệ thuận vớớ điều kiện vệ sinh kém. Đặc biệt, khi có thai có nhiều yếu tố
thuận lợi thúc đẩy thêm cho nhiễm khuẩn tiết niệu như tình trạng giãn nở
đường niệu, trào ngược bàng quang niệu quản, có sự ứ đọng nước tiểu ở
đường tiết niệu do tử cung chèn ép, giảm nhu động của niệu quản, sự thay đổi
nội tiết do thai nghén [ 1].
Nhiễm khuẩn tiết niệu ở phụ nữ có thai chiếm một tỷ lệ cao( ≈ 10%) và
ảnh hưởng tới thai kỳ gây ra nhiều nguy cơ và có thể đe dọa đến tính mạng
của mẹ và thai [37,42,44,45]. Đối với mẹ, nhiễm khuẩn tiết niệu có thể gây
nhiễm khuẩn ối, hoại tử ống thận cấp, sốc nhiễm khuẩn, tăng huyết áp Đối
với thai, nhiễm khuẩn tiết niệu có thể gây thai chế lưu hay chết ở thời kỳ sơ
sinh, thai non tháng, nhiễm khuẩn sơ sinh, suy dinh dưỡng
Việc phát hiện sớm và điều trị kịp thời là việc hết sức cần thiết để
tránh tai biến cho mẹ và con. Ward và Jones đã đưa ra lời khuyên là tất cả phụ
nữ có thai phải được xét nghiệm nước tiểu để phát hiện nhiễm khuẩn tiết niệu
tiềm tàng trong lần đến khám thai đầu tiên và xét nghiệm lại ở tuần thứ 28 đối
với những phụ nữ có tiền sử nhiễm khuẩn tiết niệu.
Điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu dùng kháng sinh là chủ yếu, việc lạm
dụng kháng sinh, dùng không đúng liều lượng khiến vi khuẩn đề kháng với
cỏc khỏng sinh thông dụng khiến việc điều trị trở nên phức tạp. Đối với phụ
nữ có thai việc dùng kháng sinh là rất cân nhắc vì vậy việc nghiên cứu
phương pháp để hạn chế việc dựng cỏc thuốc ảnh hưởng đến thai nhi là rất
cần thiết để tránh tai biến cho mẹ và con.
1
Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tìm thấy một số loại peptid
kháng khuẩn nội sinh ở người. Một loại peptid kháng khuẩn có tên là cationic
antimicrobial peptid-18(hPCA-18) hay pro-LL-37, propeptid này bị phân hủy
thành cathelin và peptid có C- tận cùng là LL-37. Nhiều nghiên cứu cho thấy

Nhiễm khuẩn tiết niệu gồm 3 hình thái: Nhiễm khuẩn tiết niệu không
triệu chứng hay nhiễm khuẩn tiết niệu tiềm tàng chiếm tỷ lệ 5-7%, viêm bàng
quang chiếm tỷ lệ 1,2-1,5% và viờm thận-bể thận chiếm tỷ lệ 1%. Nhiễm
khuẩn tiết niệu không triệu chứng nguy hiểm do tỷ lệ bị bệnh cao nhưng khó
phát hiện vì không có bất kỳ dấu hiệu nào trờn lõm sàng, nếu không được
điều trị khoảng 25 - 40% trường hợp sẽ tiến triển đến nhiễm trùng có triệu
chứng cấp tính và 30 - 50% tiến triển thành viêm đài bể thận trong thai kỳ,
15 -20% sau khi sinh, Đối với thai gây sảy thai, đẻ non (16%), suy dinh
dưỡng (14%) [36,43,49,65].
1.2. TÁC NHÂN GÂY NKTN VÀ SỰ NHẠY CẢM CỦA VI KHUẨN VỚI
KHÁNG SINH
1.2.1. Tác nhân gây bệnh
Theo nghiên cứu của đa sú tác giả, những loại gây nhiễm khuẩn tiết
niệu khi thai nghén đều là những vi khuẩn thông thường, chiếm tỷ lệ cao nhất
là vi khuẩn đường ruột E.coli, sau đó là Proteus, Klesbsiella, cầu khuẩn Gram
3
dương hiếm gặp ngoài ra có thể gặp các vi khuẩn khác như: Staphilococcus,
Enterobacter, Enterococus, Morganella
Theo Mohammad và cộng sự thấy E.coli là vi khuẩn chủ yếu gây NKTN ở
phụ nữ có thai (40%), sau đó là Kleibsiella và streptococcus nhóm B (15%) [59 ].
Theo M. Beaufils, E.coli chiếm 80% vi khuẩn gõy viờm đường tiết niệu
ở phụ nữ có thai [69]
Theo Jamie WE và cộng sự nguyên nhân chính gây nhiễm khuẩn tiết
niệu ở thai phu là E.coli (75%)
Theo Blomberg vi khuẩn Gram âm là nguyên nhân gõy NKTN nhiều
nhất, trong đó E.coli là nguyên nhân chính [28].
Theo Mtimavalye LA và cộng sự thấy nguyên nhân gây nhiễm khuẩn
tiết niệu ở thai phụ nhiều nhất là E.coli [60].
1.2.2. Sự nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh
Theo nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước về tính nhạy cảm

Trong những tháng đầu của thai kỳ, bàng quang của thai phụ có thể bị
kích thích gõy đỏi dắt. Trong trường hợp tử cung ngả sau hoặc tử cung chèn
vào cổ bàng quang, thai phụ có thể bớ bớ đỏi [1].
Khi có thai, áp lực nước tiểu trong bàng quang tăng từ 8 - 10 cm nước.
Niệu đạo cũng tăng về chiều dài và kích thước, áp lực tối đa của niệu đạo tăng
từ 73 -93 cm nước [1].
5
1.4. CÁC YẾU TỐ THUẬN LỢI KHÁC GÂY NKTN Ở PHỤ NỮ CÓ THAI
1.4.1. Yếu tố nội tiết:
Nồng độ progesteron tăng làm giãn đường bài tiết và giảm nhu động
niệu quản [68].
1.4.2. Yếu tố cơ học:
Tử cung mang thai chèn ép lờn cỏc niệu quản hoặc đè lên bàng quang
gây ứ đọng nước tiểu và đọng cặn nước tiểu tại bàng quang sau khi đi tiểu. Sự
co cơ bàng quang phối hợp với cặn nước tiểu tồn đọng trong bàng quang dễ
làm trào ngược nước tiểu từ bàng quang lên niệu quản[68].
1.4.3. Yếu tố hóa học:
Kiềm hóa nước tiểu do tăng thải bicarbonate, giảm kali máu (do nôn)
làm thay đổi môi nước tiểu. Đường niệu và đạm niệu là các yếu tố tạo thuận
lợi thêm cho vi khuẩn phát triển nên thai phụ dễ bị NKTN [68].
1.4.4. Yếu tố cơ địa
Các tác giả cho rằng tiền sử bị NKTN trong lần thai nghén trước hoặc
ngẫu nhiên ngoài đợt thai nghén có liên quan đến NKTN
Cambell và Brown nhận thấy tỷ lệ NKTN ở nhóm có tiền sử là 42%,
trong khi đó tỷ lệ này ở nhóm không có tiền sử 18% [68].
1.5. CÁC THỂ LÂM SÀNG CỦA NKTN TRONG THỜI KỲ THAI NGHÉN
1.5.1. NKTN tiềm tàng
Thường không có triệu chứng lâm sàng chủ yếu được phát hiện do xét
nghiệm tìm vi khuẩn trong nước tiểu một cách có hệ thống
6

Vi khuẩn từ âm đạo hoặc cổ tử cung bị viêm có thể qua đường bạch
huyết gây viêm bàng quang, vì hai cơ quan này có liên hệ với nhau qua đường
bạch huyết. Theo Franke, vi khuẩn từ đại tràng bị viêm có thể xâm nhập thận
phải. Theo Heitz Boyer hiện tượng trên gọi là chu trình ruột thận [12].
- Đường bạch huyết - máu:
Vi khuẩn theo đường bạch huyết của đường tiết niệu dưới hay cơ quan
sinh dục ngoài, qua ống ngực vào đại tuần hoàn, cuối cùng vào thận [12].
1.6.2. Đường tiết niệu từ dưới lên
Đây là đường thường gặp nhất của NKTN.
Vi khuẩn đường ruột thường có ở âm đạo, miệng lỗ niệu đạo vùng quanh
âm hộ, sau đó di chuyển vào bàng quang. Cơ chế của sự di chuyển này được giải
thích là do vi khuẩn sinh sản, phát triển rồi tụ lại thành từng khối và tự động tiến
sâu vào bàng quang hoặc nhờ cơ chế ngược dòng niệu đạo - bàng quang. Sự co
thắt sinh lý của cơ vòng niệu đạo xảy ra trước khi đóng cổ bàng quang, có thể
giải thích một phần cơ chế ngược dòng niệu đạo - bàng quang [12].
Từ niệu đạo vi khuẩn gây thương tổn trước hết ở bàng quang và thường
gõy viờm tại chỗ, nhưng nhiễm khuẩn có thể lan lên thận. Trên thực nghiệm
8
khi bơm vi khuẩn vào bàng quang có thể gõy viờm bể thận cấp do vi khuẩn
qua niệu quản lên thận. Khi cắt một bên niệu quản, người ta thấy thận bờn đú
không bị viêm. Theo Kass, khi lưu lượng nước tiểu <25ml/phút vi khuẩn có
thể đi ngược dòng nước tiểu lên niệu quản. Nhiễm khuẩn ở thận theo đường
niệu quản sẽ xảy ra nếu có hiện tượng ngược dòng bàng quang do tắc đường
tiết niệu dưới hoặc rối loạn thần kinh bàng quang [12].
1.6.3. Nhiễm khuẩn do thủ thuật
NKTN có thể do thủ thuật ở đường tiết niệu như thông niệu đạo, thông
bàng quang không vô khuẩn [12].
1.7. CƠ CHẾ CHỐNG NHIỄM KHUẨN CỦA CƠ THỂ
Theo Pasteur, nước tiểu là môi trường thích hợp cho vi khuẩn, đặc biệt
vi khuẩn gram âm, do pH nước tiểu, nồng độ phân tử, nồng độ ure, sự có mặt

trong ngày có khả năng tống vi khuẩn ra khỏi bàng quang. Mucin có khả năng
ngăn cản ion canxi, oxalat canxi, protein dính vào niêm mạc nờn phũng được
sỏi bàn quang [12].
1.7.2.4. Yếu tố miễn dịch
Miễn dịch dịch thể: Thuyết về sự hiện diện hoặc gia tăng của kháng thể
trong huyờt thanh ở thai phụ bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu dưới không
10
được các tác giả chấp nhận chấp nhận, mặc dù người ta thấy có kháng thể
trong huyết thanh ở một số trường hợp viêm bàng quang.
Miễn dịch mô học tại bàng quang: Xét nghiệm chất bài tiết từ bàng
quang thấy IgG và IgA tăng cao nhất ở bàng quang bị viêm. IgM cũng tăng
trong viêm bàng quang nhưng tỷ lệ ít hơn IgG và IgA. Nguồn gốc của Ig này
có thể từ bàng quang, thận, niệu đạo. Theo Pazin , immunoglobulin tác động
vào vi khuẩn theo nhiều cơ chế, IgG làm bất động vi khuẩn trên chuột, IgA
làm vô hiệu hóa hoạt tính vi khuẩn, IgM diệt khuẩn [12].
1.7.3. Tại đường tiết niệu trên
Nhu động của đường niệu đẩy nước tiểu liên tục là yếu tố chống nhiễm khuẩn.
Áp lực niệu quản nơi gần bàng quang là 40 - 50 cm nước, áp lực bàng
quang trong lúc nghỉ thấp, khoảng 10 cm nước cũng là yếu tố chống ngược
dòng và chống nhiễm khuẩn [12].
1.7.4. Vai trò tiềm tàng của vitamin D
Vitamin D có 2 dạng hoạt tính:
- Loại tổng hợp: Erogocalcifero (D
2
).
- Loại tự nhiên: Cholecalcifero (D
3
) chiết từ dầu gan cá.
Dưới tác dụng của tia cực tím, 7-dehydrocholesterol dưới da sẽ chuyển
thành vitamin D

D
3
có ở các tế bào ruột, cơ, xương,
da, não, tuyến yên, tuyến cận giác, tế bào monocyte, tế bào limpho B, limpho
T. Vai trò chính của vitamin D đã được biết đến nhiều thập kỷ qua là kích
thích vận chuyển canxi qua ruột và máu cũng như tham gia tiêu huỷ xương
với sự kích thích của PTH. Gần đõy người ta thấy rằng 1,25(OH)
2
D
3
có vai
trò điều hoà đáp ứng miễn dịch ức chế sự tăng sinh biệt hoá tế bào u, tăng bài
tiết insulin và TSH [34,39]. Những nghiên cứu gần đõy ở các bệnh rối loạn
đáp ứng miễn dịch do thiếu vitamin D đều liên quan sự thiếu 25OHD
2
tuần
hoàn chứ không phải thiếu 1,25(OH)
2
D
3
.
Vai trò của vitamin D trong điều hoà đáp ứng miễn dịch được đưa ra
cách đõy hơn 25 năm với 3 phát hiện quan trọng [33]:
- Sự hiện diện của receptor vitamin D trờn cỏc tế bào viêm.
- Khả năng của 1,25(OH)
2
D
3
trong điều chỉnh tế bào limpho T tăng sinh.
- Đại thực bào có khả năng sinh 1,25 (OH)

3
làm giảm sự thể hiện của các CD4, CD86
trong các tế bào đuụi gai [33].
Với miễn dịch bẩm sinh, nghiên cứu của Schauber và cộng sự nhận
thấy rằng những tế bào keratinocytes được điều chỉnh bởi 1,25(OH)
2
D
3
tăng
tổng hợp Cathelecidin LL37 sẽ tiêu diệt Staphyococcus, E.coli, Pseudomonas
aeruginosa hơn những tế bào keratonocyte không được điều chỉnh [64]. Các
tác giả cho rằng 1,25(OH)
2
D
3
làm cho các đại thực bào, tế bào đơn nhõn, cỏc
tế bào biểu mô nhận ra các thành phần vi khuẩn nhờ TLR2 gây ra sự điều
chỉnh CYP27B1 và VDR, CYP27B1 hoạt hoá vitamin D dạng không hoạt
động thành hoạt động (1,25OHD
3
), 1,25OHD
3
gắn vào VDR và làm hoạt hoá
VDR sinh ra các yếu tố chống nhiễm khuẩn như các cathelicidin và các AMPs
đặc biệt là LL-37. Người ta cũng nhận thấy rằng có sự liên hệ chặt chẽ giữa
LL-37 và 1,25(OH)
2
D
3
về mặt phân tử gen mó hoỏ tổng hợp LL-37 gồm vị trí

chống lại vi khuẩn gây nhiễm trùng. Điều này được chứng minh trên mô hình
thực nghiệm trên chuột bị knock-out gen CRAMP và không có neutrophil.
14
Các peptid kháng khuẩn nội sinh sẽ tiêu diệt vi khuẩn bằng cách phá vỡ màng
vi khuẩn [55]. Tế bào nội mô bàng quang tổng hợp phân tử Toll-like recptor
(TLR-4) cùng với tế bào CD14 phá hoại hàng rào bảo vệ miễn dịch bằng cách
điều hoà kích thích tổng hợp các Cytokin, chimokin động đặc biệt là IL-8 có
tác dụng như những chất hoá hướng động. Các chất này thu hút các bạch cầu
có hạt di chuyển vào vị trí nhiễm khuẩn loại bỏ vi khuẩn khỏi hệ tiết niệu theo
các cơ chế khác nhau như thực bào hoặc bằng các độc tố diệt vi khuẩn.
Nhiều nghiên cứu nhiềm khuẩn tiết niệu cho thấy, vi khuẩn e.Coli là
nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm đài bể thận cấp. E.Coli
xâm nhập vào đường tiết niệu, tăng sinh và gây tổn thương đường tiết niệu
cho bệnh nhân. E.coli có khả năng tạo vỏ bọc xung quanh (biofilm) trỏnh cỏc
đại thực bào của vật chủ rồi tăng sinh trong tổ chức. Sự hình thành các
biofilm gây trở ngại cho diốu trị: giảm cho tác dụng của kháng sinh. Trong
biofilm có thể tồn tại nhiều chủng vi khuẩn gây bệnh khác nhau. Hơn nữa, vi
khuẩn E.coli cũn cú khả năng kháng LL-37[58]. Về mặt phân tử, gen mó hoỏ
tổng hợp LL-37 bao gồm vị trí mó hoỏ cho cả vitamin D receptor. Dạng hoạt
hoá của vitamin D là vitamin D 1,25 (OH)2 D3 làm tăng tổng hợp LL-37 ở tế
bào bạch cầu trung tính người.
Thông thường cỏc phỏc đồ điều trị cho nhiễm khuẩn tiết niệu là dùng
kháng sinh. Tuy nhiên đối với các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, tái đi tái lại
nhiều lần và khỏng cỏc loại thuốc kháng sinh gây đau đầu cho các bác sĩ lâm
sàng. Vì vậy, nghiên cứu các peptid kháng khuẩn như peptid kháng khuẩn nội
sinh, ít khả năng bị vi khuẩn kháng là một hướng nghiên cứu mới thu hút
nhiều nhà khoa học trên thế giới. Những peptid kháng khuẩn này có thể dùng
để điều trị hoặc thay thế bổ sung cho kháng sinh thường dùng. Vì vậy, nghiên
cứu vai trò peptid kháng khuẩn (LL-37) đường tiết niệu và mối tương quan
của nó với vitamin D và vitamin D receptor là một nghiên cứu quan trọng.

Bachman) thì chẩn đoán nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng.
* Nhóm chứng:
Gồm 50 phụ nữ mang thai không có triệu chứng lâm sàng của nhiễm
khuẩn tiết niệu, xét nghiệm cận lâm sàng âm tính.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Cú các bệnh : lupus ban đỏ hệ thống, bệnh van tim, bệnh đái tháo
đường, bệnh máu
- Không phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn.
2.2. TRANG THIẾT BỊ VÀ VẬT LIỆU DÙNG CHO NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết bị và dụng cụ
- Máy miễn dịch hóa phát quang Elisys.
- Máy ELISA.
- Máy tổng phân tích nước tiểu tự động Uri Screen 500
- Dụng cụ cấy vi khuẩn
- Một số máy và dụng cụ khác phục vụ cho nghiên cứu: Máy li tâm,
kính hiển vi, pipet tự động, ống nghiệm
2.2.2. Hóa chất
- Kit định lượng LL-37 trong máu của Ivanogen.
17
- Kit định lượng vitamin D3( 25-OH) trong máu của Roche.
- Que thử nước tiểu 10 thông số của Roche.
2.2.3. Chất liệu nghiên cứu
- Dùng huyết thanh không có chống đông của mẫu nghiên cứu
- Nước tiểu gữa dòng của mẫu nghiên cứu đảm bảo vô khuẩn làm test
nhanh tìm bạch cầu và nitit. Phần còn lại bảo quản lạnh từ 0-4˚C đem nuôi
cấy trong vòng 4h.
2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu
Đây là nghiờn cứu mô tả tiến cứu.
2.3.2. Cách tiến hành nghiên cứu

- Nồng độ 25OHD3 trong huyết thanh được xác định bằng phương
pháp miễm dịch điện phát quang.
- Nguyên tắc phản ứng: 35μl 25OHD3 được ủ với kháng thể đa dòng
đặc hiệu kháng 25 OHD3 gắn với biotin và kháng thể đa dòng đặc hiệu kháng
vitamin D3 đánh dấu bởi phức hợp ruthelium. Sau khi thờm cỏc hạt gắn với
streptavidin giúp cho phức hợp vừa được tạo thành gắn với pha rắn thông qua
sự tương tác gữa biotin và streptavidin. Hỗn hợp phản ứng được hút vào
buồng đo lường nơi mà các hạt có từ tính bám vào bề mặt điện cực. Các thành
19
phần không gắn sẽ bị rửa đi cùng với procell. Khi có hiệu điện thế sẽ phát
quang và được phát hiện bằng bộ phận đo quang. Nồng độ 25OHD3 trong
huyết thanh tỷ lệ thuận với cường độ ánh sáng thu được.
- Giới hạn bình thường: 5- 80 ng/ml
2.3.2.6. Phương pháp định lượng peptid LL-37
Định lượng 50 mẫu huyết thanh của nhóm bệnh và 50 mẫu huyết thanh
của nhóm chứng.
- Nồng độ LL-37 trong huyết thanh được xác định bằng phương pháp
miễn dịch enzym.
- Nguyên tắc: Huyết thanh của mẫu và chuẩn được gắn với kháng thể
đặc hiệu kháng LL-37. Biotin gắn kháng thể sẽ gắn kết với LL-37 huyết
thanh. Phức hợp streptavidin- peroxydase được đưa vào gắn với biotin gắn
kháng thể. Phức hợp phản ứng với bề mặt tetramethylbenzidine. Phản ứng
enzym này sẽ ngừng lại khi bổ xung acid citric.
- Kết quả đo sự hấp thụ quang của dung dịch ở bước sóng quang phổ
450 nm, đường cong chuẩn được xác định bằng cách vẽ đường hấp thu tương
ứng với nồng độ LL-37 tiêu chuẩn. nồng độ LL-37 của mẫu được xác định từ
đường cong chuẩn.
- Giới hạn bình thường: 1,2-1,8 ng/ml.
2.3.2.7. Phương pháp thu thập và sử lý số liệu
- Các số liệu được thu thập theo mẫu theo dõi , được xử lý theo

Enterobacter saprophyticus
Proteus spp
Ciprobacter
Klebsiella spp
Preudomonas
Staphylococcus spp
Gram
dương
Enterococcus spp
Staphylococcus aureus
Streptococcus nhóm B
Staphylococcus epidemie
Tổng cộng
22
E.coli
enterobacter saprophyticus
proteus spp
citrobacter
klebsiella spp
preudomonas
staphylococcus spp
enterococcus spp
staphylococcus ảueus
streptococcus nhóm b
staphylococcus epidemi
Gram âm
Gram dương
Phối hợp
Biểu đồ 3.2. Tác nhân gây NKTN ở phụ nữ có thai
3.3. Nồng độ vitamin D trong máu ở nhóm chứng và nhóm bệnh

Theo các tác giả trờn thỡ vi khuẩn Gram âm , trong đó E.coli là vi
khuẩn hay gặp nhất gây NKTN ở phụ nữ có thai.
Phối hợp tác nhân gây bệnh:Dự kiến kết quả sau nuôi cấy nước tiểu 8-
10% trường hợp NKTN có từ 2 vi khuẩn
Theo WHO có khoảng 10% bệnh nhân bị NKTN có thể do 2 loại vi
khuẩn cùng gây bệnh.
4.2. Dự kiến kết quả định lượng vitamin D trong máu
4.2.1. Nhóm bệnh
- Số mẫu ở nhóm bệnh có lượng vitaminD trong máu > giá trị bình
thường chiếm tỷ lệ 90-95% trong số bị NKTN.
- Số mẫu ở nhóm bệnh có lượng vitamin D trong máu ≤ giá trị bình
thường chiếm tỷ lệ 5-10% trong số bị NKTN.
4.2.2. Nhóm chứng
- Số mẫu ở nhóm chứng có lượng vitaminD trong máu > giá trị bình
thường chiếm tỷ lệ 0-5 % trong số không bị NKTN.
- Số mẫu ở nhóm chứng có lượng vitamin D trong máu ≤ giá trị bình
thường chiếm tỷ lệ 95-100 % trong số không bị NKTN.
4.3. Dự kiến lượng LL-37 trong máu
4.3.1. Nhóm bệnh
- Số mẫu có lượng LL-37 trong máu > giá trị bình thường chiếm tỷ lệ
90-95 % trong số bị NKTN.
- Số mẫu có lượng LL-37 trong máu ≤ giá trị bình thường chiếm tỷ lệ
5-10 % trong số bị NKTN.
25