ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn tiết niệu (NKTN) là bệnh lý rất hay gặp và có thể gặp ở
mọi lứa tuổi, giới. Thông thường tỷ lệ mắc bệnh ở nữ giới cao hơn nam giới
và tỷ lệ thuận vớớ điều kiện vệ sinh kém. Đặc biệt, khi có thai có nhiều yếu tố
thuận lợi thúc đẩy thêm cho nhiễm khuẩn tiết niệu như tình trạng giãn nở
đường niệu, trào ngược bàng quang niệu quản, có sự ứ đọng nước tiểu ở
đường tiết niệu do tử cung chèn ép, giảm nhu động của niệu quản, sự thay đổi
nội tiết do thai nghén [ 1].
Theo nhiều nghiên cứu trong nước và trên thế giới nhiễm khuẩn tiết
niệu ở phụ nữ có thai chiếm một tỷ lệ cao khoảng gần 10% [2], [5] và ảnh
hưởng tới thai kỳ gây ra nhiều nguy cơ và có thể đe dọa đến tính mạng của
mẹ và thai. Đối với mẹ, nhiễm khuẩn tiết niệu có thể gây hoại tử ống thận
cấp, sốc nhiễm khuẩn, tăng huyết áp. Đối với thai, nhiễm khuẩn tiết niệu có
thể gây thai chết lưu hay chết ở thời kỳ sơ sinh, thai non tháng, nhiễm khuẩn
sơ sinh, suy dinh dưỡng [20], [33]
Việc phát hiện sớm, nhất là thể NKTN không triệu chứng để điều trị
kịp thời là việc hết sức cần thiết để tránh tai biến cho mẹ và con. Ward và
Jones đã đưa ra lời khuyên là tất cả phụ nữ có thai phải được xét nghiệm nước
tiểu để phát hiện nhiễm khuẩn tiết niệu tiềm tàng trong lần đến khám thai đầu
tiên và xét nghiệm lại ở tuần thứ 28 đối với những phụ nữ có tiền sử nhiễm
khuẩn tiết niệu.
Điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu dùng kháng sinh là chủ yếu, việc lạm
dụng kháng sinh, dùng không đúng liều lượng khiến vấn đề đề kháng với cỏc
kháng sinh thông dụng ngày càng cao, dẫn tới việc điều trị trở nên phức tạp
hơn rất nhiều, đối với phụ nữ có thai việc dùng kháng sinh là rất cân nhắc [6],
[7]. Vì vậy việc nghiên cứu phương pháp để hạn chế việc dựng cỏc thuốc ảnh
hưởng đến thai nhi là rất cần thiết để tránh tai biến cho mẹ và con.
1
Gần đây nhiều nghiên cứu trên thế giới đã tìm thấy một số loại peptide
kháng khuẩn nội sinh ở người. Một loại peptid kháng khuẩn có tên là cationic

2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ 25(OH)D
3
, peptide kháng
khuẩn LL-37 trong huyết thanh ở phụ nữ có thai bị nhiễm khuẩn
tiết niệu.
2
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Tỡnh hình mắc NKTN ở phụ nữ có thai.
Theo nhiều thống kê trên thế giới và đa số tác giả tỷ lệ NKTN ở phụ nữ
có thai chiếm khoảng 5-10%, trong đó NKTN không triệu chứng chiếm tỷ lệ
cao hơn chủ yếu được phát hiện do xét nghiệm tìm vi khuẩn trong nước tiểu
một cách có hệ thống [14], [16] ,[57]. Theo bác sĩ, thạc sĩ Nguyễn Vũ Thủy,
bệnh viện Phụ sản Trung ương tỷ lệ thai phụ đến khám tại viện bị NKTN
chiếm tới gần 10% trong đó phần lớn là NKTN không triệu chứng chiếm tới
gần 7%. Theo bác sĩ Ngô Thị Thùy Dương tiến hành sàng lọc trên 1880 thai
phụ thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng là 6,54% [9 ].
Bảng 1.1. Tỷ lệ NKTN không triệu chứng ở PNCT của một số tác giả.
Tác giả Tỷ lệ NKTN KTC
Campbell- Brown [25] 5,1%
Harris R. E [44] 6,8-7,7%
Mohammad M [62] 1,9%
Mtimavalye LA [63] 6,3%
Nhiễm khuẩn tiết niệu gồm 3 hình thái: Nhiễm khuẩn tiết niệu không
triệu chứng hay nhiễm khuẩn tiết niệu tiềm tàng chiếm tỷ lệ 5-7%, viêm bàng
quang chiếm tỷ lệ 1,2-1,5% và viờm thận-bể thận chiếm tỷ lệ 1% [83].
Nhiễm khuẩn tiết niệu không triệu chứng nguy hiểm do tỷ lệ bị bệnh cao
nhưng khó phát hiện vì không có bất kỳ dấu hiệu nào trờn lõm sàng, nếu
không được điều trị sẽ tiến triển đến nhiễm trùng có triệu chứng cấp tính,
3

Theo Trần Thị Thanh Nga (1999) các tác nhân hầu hết đề kháng với
Amoxicllin, Trimethoprim-Sulfamethoxazol và cloramphenicol. Gentamycin
cũng bị đề kháng cao, trừ Citrobacter sp còn nhạy cảm khá tốt (3/4 dòng nhạy
cảm). Đặc biệt E.coli có tỷ lệ nhỏ kháng với các thuốc nhóm quinolones từ
Nalidixic acid đến kháng sinh mới như Norfloxacin và ciprofloxacin.
1.3. Thay đổi hệ tiết niệu trong khi có thai.
Những thay đổi về cơ thể và sinh lý trong lúc mang thai có thể giúp cho
nhiễm khuẩn tiết niệu dễ dàng xảy ra.
1.3.1. Thay đổi về thận
[
1
]
[83].
Trong thời kỳ thai nghén, kích thước thận hơi tăng lên, tốc độ máu lắng
cầu thận tăng 50%, lưu lượng máu qua thận tăng 200-250 ml/ phút
Nước tiểu của phụ nữ có thai có thể có đường nhưng không phải là hiện
tượng bất thường mà do tăng tốc độ lọc máu ở cầu thận trong khi khả năng tái
hấp thu đường ở ống thận không tốt, nhưng khi có protein niệu là hiện tượng
bất thường.
1.3.2. Đài bể thận và niệu quản
[
1
]
[83].
Trong thời kỳ thai nghén đài thận và bể thận giãn, hai quả thận gia
tăng về thể tích (Dài thêm khoảng 1 cm và nặng thêm khoảng 4,5g), niệu
quản to, giảm nhu động. Niệu quản dài ra, cong queo, giảm trương lực, thận ứ
nước sinh lý. Hiện tượng này gặp ở 90% phụ nữ có thai, rõ hơn ở thận phải
và ít liên quan đến số lần đẻ.
1.3.3. Bàng quang và niệu đạo

và dẫn lưu nước tiểu kém trở nên dễ gây nhiễm khuẩn tại chỗ.
6
1.4.2. Yếu tố cơ học
[
1
]
[83].
Tử cung mang thai chèn ép lờn cỏc niệu quản hoặc đè lên bàng quang
gây ứ đọng nước tiểu và đọng cặn nước tiểu tại bàng quang sau khi đi tiểu. Sự
co cơ bàng quang phối hợp với cặn nước tiểu tồn đọng trong bàng quang dễ
làm trào ngược nước tiểu từ bàng quang lên niệu quản Hiện tượng này kéo dài
đến 3 tháng sau sinh.
Khi có thai, tử cung nghiêng về bên phải đè vào niệu quản vùng chậu
làm giãn nở phần trên và khi tử cung lớn lên có thể chèn ép niệu quản, bàng
quang bị đè đẩy lên trên ra trước, niệu quản bị kéo dài làm cho dòng nước tiểu
không lưu thông dễ dàng, tiểu không hết. Đến cuối thai kỳ, đầu thai nhi lại đè
vào bàng quang nên không thể làm rỗng bàng quang hoàn toàn mỗi khi tiểu,
càng làm cho dòng nước tiểu khó lưu thông, ứ đọng tạo thuận lợi cho vi
khuẩn phát triển trước khi bị thải ra ngoài. Trong trường hợp tử cung ngả sau
hoặc tử cung chèn vào cổ bàng quang, thai phụ có thể bớ bớ đỏi.
1.4.3.Thay đổi sinh lý hóa học của nước tiểu
[
1
]
[83].
Kiềm hóa nước tiểu do tăng thải bicarbonate, giảm kali máu (do nôn)
làm thay đổi môi nước tiểu. Đường niệu và đạm niệu là các yếu tố tạo thuận
lợi thêm cho vi khuẩn phát triển.
1.4.4. Yếu tố cơ địa.
Các tác giả cho rằng tiền sử bị NKTN trong lần thai nghén trước hoặc

Tỷ lệ viêm bàng quang ở phụ nữ có thai là 1,2 -1,5%. Triệu chứng của
viêm bàng quang thường là đái buốt, đái dắt, nước tiểu sẫm màu, có khi đái ra
máu ở cuối bãi, cảm giác nóng bỏng và rát khi đỏi, khụng sốt, người mệt mỏi.
Nếu không điều trị khịp thời có thể dẫn đến viêm thận –bể thận cấp [83].
1.5.3. NKTN cao (viờm thận - bể thận cấp)
Người bệnh sốt cao 39 - 40˚C, mạch đập nhanh, rét run, thể trạng suy
sụp nhanh, mệt mỏi li bì, đau vùng thắt lưng (đặc biệt là bên phải), buồn nôn
và nôn, nhức đầu, đái buốt, đái rắt,đỏi máu hoặc đái mủ, phù toàn thân nhanh,
có khi choáng do urờ huyết tăng, rối loạn chức năng thận dẫn đến suy thận
cấp. Ngoài ra, có thể bị suy tuần hoàn, suy hô hấp cấp Đây là thể bệnh nặng
nhất, nếu không điều trị kịp thời có thể gây nguy hiểm cho mẹ và thai nhi.
Tỷ lệ thai phụ bị viêm thận - bể thận là 1% [62].
Theo nghiên cứu của nhiều tác giả, 20 - 30% thai phụ bị NKTN tiềm
tàng không được điều trị sẽ tiến triển thành viêm thận - bể thận [57].
Viêm thận - bể thận gây ra nhiều nguy cơ cho mẹ và thai nhi như:
nhiễm khuẩn huyết, thiếu máu, rối loạn chức năng chuyển hóa của thận, trẻ
nhẹ cân, trẻ non tháng hay thai chết lưu. [48].
1.6. Đường xâm nhập của vi khuẩn.
1.6.1. Đường dịch thể.
- Đường máu:
Trên thực nghiệm, vi khuẩn từ ổ nhiễm khuẩn ở miệng, hầu, ruột, da
qua đường máu xâm nhập vào thận.
Trên thực tế, 10% vi khuẩn có thể theo đường mỏu gõy NKTN, thường
gặp sau một giai đoạn vãng khuẩn huyết hoặc nhiễm khuẩn huyết. Liên cầu,
9
cầu khuẩn ruột, tụ cầu vàng và Proteus thường gõy viờm bể thận qua đường
máu [8] [13].
- Đường bạch huyết:
Vi khuẩn từ âm đạo hoặc cổ tử cung bị viêm có thể qua đường bạch
huyết gây viêm bàng quang, vì hai cơ quan này có liên hệ với nhau qua đường

nhiều lysozym và immunoglobulin hơn nước tiểu. Tuy nhiên cơ thể có những
cơ chế để chống nhiễm khuẩn [8], [12].
1.7.1. Ở niệu đạo.
Niệu đạo nữ ngắn (3,5cm) nhưng áp lực tĩnh cao, áp lực này ở giữa
niệu đạo là 100 ± 20 cm nước, nên có khả năng kìm giữ nước tiểu và ngăn vi
khuẩn tiến sâu vào bàng quang mặc dù có hiện tượng ngược dòng lúc đi tiểu
hoặc hiện tượng kích thích khi giao hợp [8], [13].
1.7.2. Ở bàng quang.
1.7.2.1. Yếu tố cơ học.
Đi tiểu nhiều lần trong ngày, đi tiểu hết để không đọng nước tiểu ở
bàng quang là yếu tố chống nhiễm khuẩn, do đó cần tăng số lần đi tiểu và
tăng bài niệu nếu có khuẩn niệu. Tăng bài niệu làm loãng nước tiểu, rửa sạch
bàng quang và giảm số lượng vi khuẩn trong nước tiểu [8], [13].
11
1.7.2.2. Yếu tố diệt khuẩn.
Thực nghiệm đưa vi khuẩn Proteus hay E.coli vào bàng quang chuột
bạch cái, sau 4 giờ chỉ còn 10% tổng số vi khuẩn sống sót. Sau mỗi lần đi tiểu
vẫn còn một lớp nước tiểu đọng lại trên niêm mạc bàng quang, tuy vậy vi
khuẩn vẫn khụng phỏt triển được chứng tỏ vi khuẩn có thể bị diệt. Bàng
quang có thể diệt khuẩn nhờ bạch cầu hoặc do bàng quang bài tiết acid hữu cơ
hay chất ức chế vi khuẩn phát triển [8], [13].
1.7.2.3. Yếu tố khỏng dớnh.
Yếu tố khỏng dớnh của niêm mạc bàng quang thuộc về lớp mucin, là
một muco polysaccharid - glucosaminoglucan được tiết bởi tế bào bề mặt.
Mucin phong bế các thụ thể của niêm mạc, không cho gắn vào các cấu trúc
ngoại tế bào của vi khuẩn nên vi khuẩn không dính vào được niêm mạc. Khi
tiêu hủy lớp mucin bằng HCL 0,3 N, người ta thấy hiện tượng dính xuất hiện.
Tớnh khỏng dớnh của mucin giải thích tại sao tăng nhịp độ đi tiểu đều trong
ngày có khả năng tống vi khuẩn ra khỏi bàng quang. Mucin có khả năng ngăn
cản ion canxi, oxalat canxi, protein dính vào niêm mạc nờn phũng được sỏi

sức khỏe bà mẹ là một mối quan tâm đáng kể. Một tỷ lệ cao thiếu hụt vitamin
D được công nhận ở phụ nữ mang thai [65].
Đặc biệt phổ biến ở những phụ nữ Mỹ gốc Phi, người có khả năng tổng hợp
vitamin D từ ánh sáng cực tím cần tiếp xúc nhiều hơn hơn là ở phụ nữ da trắng. Với
mức tăng vitamin D, nguy cơ tiền sản giật được cho làm giảm đáng kể [21].
Vi vậy vitamin D rất quan trọng đối với bà mẹ và trẻ sơ sinh, thiếu hụt
vitamin D có liên quan đến việc gia tăng các bệnh nhiễm trùng, ung thư, tim mạch.
Vì vậy việc bổ xung vitamin D cho đối tượng có nguy cơ là hết sức cần thiết.
13
1.7.4.1. Nguồn gốc của vitaminD trong cơ thể.
Vitamin D là một nhóm của các tiền hormon tan trong dầu, một số dạng
của vitaminD đã được phát hiện:
Bảng 1.2. Một số dạng của vitaminD [38].
Tên Thành phần hóa học Công thức phân tử
Vitamin D
1
Phức hợp phân tử của ergocalciferol với
lumisterol 01:01
Vitamin D
2
ergocalciferol (làm từ ergosterol )
Vitamin D
3
Cholecalciferol (Vitamin D. làm từ 7-
dehydrocholesterol ở da).
Vitamin D
4
22-dihydroergocalciferol
Vitamin D
5

16
Vitamin D
3
được sản xuất ở trong da và được hấp thụ qua thức ăn vào cơ
thể sẽ gắn vào α-globulin để vận chuyển, tích luỹ ở gan và mỡ. Chuyển hoá
qua 2 giai đoạn: Ở gan vitamin D
3
được hydroxylatd tại vị trí C25 tạo thành
25-hydroxycalciferol 25(OH)D
3
hoặc calcidol) nhờ enzym 25-hydroxylase
(CYP27A1) sản xuất bởi tế bào gan và được lưu giữ tới khi cần thiờt. 25 (OH)
D
3
liên kết với protein (VDBP) luân chuyển trong máu, là chất chuyển hóa
lưu hành chính của vitamin D có thời gian bán huỷ là 21 ngày, nồng độ
25(OH)D huyết thanh 15-80 ng/ml [12], chất này qua thận lại được
hydroxyled bởi enzym 1α-hydroxylase (CYP27B1) chuyển hoá tiếp thành
1,25 dihydroxycalciferol (1,25(OH)
2
D
3
) là chất có hoạt tính hoặc
24,25(OH)
2
D. 1,25(OH)
2
D
3
được giải phóng vào hệ tuần hoàn bằng cách gắn

D
3
được tổng hợp bởi các tế bào trong hầu hết các tổ chức như các
tế bào ở não, da, tuyến yên, tuyến sinh dục Vai trò chính của vitamin D đã
được biết đến nhiều thập kỷ qua là kích thích vận chuyển canxi qua ruột và
máu cũng như tham gia tái tạo, phát triển, tiêu huỷ xương với sự kích thích
của PTH [60]. Gần đây người ta thấy rằng 1,25(OH)
2
D
3
có vai trò điều hoà
đáp ứng miễn dịch ức chế sự tăng sinh biệt hoá tế bào u, tăng bài tiết insulin
và TSH [24], [75].
Những nghiên cứu gần đây ở các bệnh rối loạn đáp ứng miễn dịch do
thiếu vitamin D đều liên quan sự thiếu 25(OH)D
2
tuần hoàn chứ không phải
thiếu 1,25(OH)
2
D
3
.
1.7.4.3.Vai trò của vitamin D trong điều hòa đáp ứng miễn dịch.
Vai trò của vitamin D trong điều hoà đáp ứng miễn dịch được đưa ra
cách đây hơn 25 năm với 3 phát hiện quan trọng :
- Sự hiện diện của receptor vitamin D trờn cỏc tế bào viêm.
- Khả năng của 1,25(OH)
2
D
3

1,25(OH)
2
D
3
làm giảm sự thể hiện của các CD4, CD86 trong các tế bào đuôi
gai [46]
Với miễn dịch bẩm sinh, nghiên cứu của Schauber và cộng sự nhận
thấy rằng những tế bào keratinocytes được điều chỉnh bởi 1,25(OH)
2
D
3
tăng
tổng hợp Cathelecidin LL37 sẽ tiêu diệt Staphyococcus, E.coli, Pseudomonas
aeruginosa hơn những tế bào keratonocyte không được điều chỉnh [71]. Các
tác giả cho rằng 1,25(OH)
2
D
3
làm cho các đại thực bào, tế bào đơn nhõn, cỏc
tế bào biểu mô nhận ra các thành phần vi khuẩn nhờ TLR2 gây ra sự điều
chỉnh CYP27B1 và VDR, CYP27B1 hoạt hoá vitamin D dạng không hoạt
động thành hoạt động 1,25(OH)D
3
, gắn vào VDR và làm hoạt hoá VDR sinh
ra các yếu tố chống nhiễm khuẩn như các cathelicidin và các AMPs đặc biệt
là LL-37. Người ta cũng nhận thấy rằng có sự liên hệ chặt chẽ giữa LL-37 và
1,25(OH)
2
D
3

động vật nghiên cứu lên đến 400 ng/mL (1.000 nmol/L) không thấy liên quan
đến độc tính [35]. Chứng tăng calci máu (hypercalcenia) thường là kết quả từ
việc bổ sung quá liều Vitamin D và mức 25-hydroxy -vitamin D trên 150
ng/ml (375 nmol/L). Vỡ vậy các nhà khoa học khuyến cáo định lượng định
kỳ canxi trong huyết thanh ở bệnh nhân nhận điều trị liều vitamin D cao [79].
20
1.7.5. Peptid kháng khuẩn LL-37 và vai trò trong chống nhiễm khuẩn.
1.7.5.1. Nguồn gốc LL-37.
Hệ thống miễn dịch bẩm sinh là một hệ thống phức tạp, không đặc
hiệu, hệ thống dự phòng đa chức năng có hiệu quả cao trong việc bảo vệ cơ
thể. Trong hai thập kỷ qua đã chỉ ra rằng cation peptide nhỏ có hoạt tính kháng
khuẩn mạnh chống lại vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm, và một số virus
vì vậy là thành phần quan trọng của hệ miễn dịch bẩm sinh

[23] [47].

Ngoài
hoạt động kháng khuẩn của mình, peptide kháng khuẩn cũn cú vai trò quan
trọng trong viêm, kích hoạt hệ miễn dịch và chữa lành vết thương [72].
Ở động vật có vú, các peptide kháng khuẩn có hiệu quả quan trọng
trong hệ miễn dịch bẩm sinh là cathelicidins và defensins. Một số Defensins
đặc trưng ở con người, trong khi chỉ có một cathelicidin được mô tả trong con
người là peptide kháng khuẩn cation 18 kDa (hCAP18). Peptide này được tiết
ra bởi bạch cầu trung tính và các mô biểu mụ lút khoang miệng, niệu sinh
dục, hô hấp và tiêu hóa [64]. Nghiờn cứu trước đây đã chỉ ra rằng hCAP18
điều hòa bởi viêm và tổn thương có tên gọi LL-37 [18]. Peptide này được lưu
trữ trong hạt của neutrophils trong một proform không hoạt động, được ra
ngoài tế bào thành LL-37 peptide trưởng thành tích cực và các cathelin
propart sau khi mất hạt neutrophil. Cathelicidin hay pro- LL-37, propeptid
này phân hủy thành cathelin và peptid có C- tận cùng là LL-37, cả hai đều có

hệ tiêu hóa, hệ hô hấp [64]. Gen mã hóa cho hCAP18 là CAMP (cathelicidin
antimicrobial peptide), hoạt động gen điều hoà quá trình tổng hợp peptide
kháng khuẩn bị tác động trực tiếp của vitamin D thông qua vitamin D
receptor. Ở chuột có loại peptid tương tự là cathelicidin. Các peptide kháng
khuẩn tham gia điều hoà hệ miễn dịch miễn dịch dịch thể. Như vậy chúng là
một yếu tố kết nối miễn dịch tự nhiên và miễn dịch thu được. Một nghiên cứu
23
gần đây của giáo sư Annelie Brauner đã đăng một báo cáo mới nhất trên tạp
chí Nature Medicine, 2007 cho thấy peptide kháng khuẩn LL-37 có vai trò
quan trọng đối với niêm mạc niệu quản và khả năng nhiễm khuẩn ở niệu
quản. LL-37 có mặt ở tế bào nội mô của niệu quản. Nghiên cứu cho thấy, khi
vi khuẩn tiếp xúc với tế bào nội mô này thì tế bào nhanh chóng sản xuất và
bài tiết LL-37 trong khoảng vài phút và LL-37 sẽ được bài tiết ra nước tiểu.
Tế bào nội mô bài tiết LL-37 có tác dụng bảo vệ đường tiết niệu chống lại vi
khuẩn gây bệnh, các peptide kháng khuẩn nội sinh sẽ tiêu diệt vi khuẩn bằng
cách phá vỡ màng vi khuẩn [50], [61]. Điều này được chứng minh trên mô
hình thực nghiệm trên chuột bị loại bỏ gen CRAMP (cathelin-related
antimicrobial peptid) và không có bạch cầu hạt. Tế bào nội mô bàng quang tổng
hợp phân tử Toll-like recptor (TLR-4) cùng với tế bào CD14 phá hoại hàng rào
bảo vệ miễn dịch bằng cách điều hoà kích thích tổng hợp các Cytokin, chimokin
đặc biệt là IL-8 có tác dụng như những chất hoá hướng động. Các chất này thu hút
các bạch cầu có hạt di chuyển vào vị trí nhiễm khuẩn loại bỏ vi khuẩn khỏi hệ tiết
niệu theo các cơ chế khác nhau như thực bào hoặc bằng các độc tố diệt vi khuẩn.
Nhiều nghiên cứu nhiềm khuẩn tiết niệu cho thấy, vi khuẩn e.Coli là
nguyên nhân chủ yếu gây nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm đài bể thận cấp. E.Coli
xâm nhập vào đường tiết niệu, tăng sinh và gây tổn thương đường tiết niệu
cho bệnh nhân. E.coli có khả năng tạo vỏ bọc xung quanh (biofilm) trỏnh cỏc
đại thực bào của vật chủ rồi tăng sinh trong tổ chức. Sự hình thành các
biofilm gây trở ngại cho điều trị: giảm cho tác dụng của kháng sinh. Trong
biofilm có thể tồn tại nhiều chủng vi khuẩn gây bệnh khác nhau. Về mặt phân