S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

1 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TRẦN THỊ THU HƢƠNG NGHIÊN CỨU MỐI LIÊN QUAN
GIỮA NỒNG ĐỘ hs - CRP VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
NGUY CƠ TIM MẠCH Ở CÁN BỘ DIỆN BẢO VỆ SỨC KHỎE
TỈNH THÁI NGUYÊN Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 60.72.01.40

LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC


- Thư viện trường Đại học Y Dược Thái Nguyên
- Phòng Quản lý và Đào tạo Sau đại học - Trường ĐH Y Dược TN

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

3

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

4
ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch ngày càng gia tăng nhanh chóng, là nguyên
nhân gây tử vong hàng đầu ở các nước phát triển và cũng đang gia
tăng ở nước ta. Trong các bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp, bệnh
mạch vành, đột quỵ bệnh mạch vành chiếm từ 1/3 đến một nửa các
bệnh tim mạch ở những nước đang phát triển và có nguy cơ tử vong
cao ở người trưởng thành [22]. Sự gia tăng của bệnh mạch vành nói
riêng và bệnh lý tim mạch nói chung được xác định bởi sự gia tăng
của một số yếu tố nguy cơ như: đái tháo đường, tăng huyết áp, rối
loạn lipid máu, béo phì, hút thuốc lá, lối sống tĩnh tại…
Ngoài những yếu tố nguy cơ tim mạch kinh điển đã được
khẳng định, y học ngày nay còn nêu lên vai trò quan trọng của hiện
tượng viêm trường diễn thành mạch trong cơ chế bệnh sinh của các
bệnh xơ vữa động mạch và bệnh mạch vành. Quá trình viêm trường
diễn sẽ lắng đọng các loại lipid, dẫn đến gây xơ vữa động mạch. Yếu
tố viêm giữ vai trò chính trong tất cả các giai đoạn của mảng xơ vữa,
từ giai đoạn sớm hình thành đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển và

giữa nồng độ hs - CRP với một số yếu tố nguy cơ tim mạch ở cán
bộ diện bảo vệ sức khỏe tỉnh Thái Nguyên” với hai mục tiêu:
1. Xác định nồng độ hs - CRP và một số yếu tố nguy cơ tim
mạch ở cán bộ diện bảo vệ sức khỏe tỉnh Thái Nguyên.
2. Phân tích mối liên quan giữa nồng độ hs - CRP với một số
yếu tố nguy cơ tim mạch.

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học bệnh tim mạch
Bệnh tim mạch (BTM) đã và đang là vấn đề sức khoẻ rất được
quan tâm trên thế giới, tỷ lệ tử vong và di chứng do BTM vẫn chiếm
hàng đầu không những ở các quốc gia đã phát triển mà đang có xu
hướng gia tăng nhanh chóng ở các nước đang phát triển [82]. Tử
vong do BTM chiếm 1/3 tử vong chung của toàn thế giới, trong đó
80% tập trung ở các quốc gia đang phát triển. Nếu không có một
hành động tích cực thì đến năm 2015 sẽ có 20 triệu người chết do
BTM [82], [84].
Tại Mỹ có khoảng 12 triệu người mắc bệnh mạch vành
(BMV); 4,7 triệu người bị đột quỵ và hàng triệu người Mỹ mắc
chứng đau cách hồi do bệnh động mạch ngoại vi. Mỗi năm trong số
800.000 người Mỹ bị đột quỵ, 5 - 15 % sẽ bị tái phát sau một năm. Sau
5 năm, có tới 40% số bệnh nhân này sẽ bị đột quỵ tái phát với gần
50% trong số đó sẽ tử vong, thường do một bệnh lý tim mạch [1].
Tại Việt Nam, mặc dù gánh nặng của thấp tim và các bệnh van
tim do thấp vẫn còn khá nhiều, song tai biến mạch máu não và bệnh
mạch vành đang trở thành những nhóm bệnh chính gây tử vong và
nhập viện [22]. Tình hình bệnh lý tim mạch và đột quỵ tăng dần theo
sự phát triển kinh tế, xã hội của đất nước, dự đoán đến năm 2017 sẽ

và các bệnh tim mạch khác cao hơn so với nữ giới, tuy nhiên nữ giới
tuổi cao, sau mãn kinh cũng có nguy cơ bị bệnh tim mạch không
khác nhiều so với nam giới. Hiện nay, tuổi thọ của nữ giới nói chung
cao hơn nam giới trung bình 4 - 6 năm [66].
1.2.1.3. Yếu tố gia đình
Nếu trong gia đình có người mắc bệnh tim mạch khi còn trẻ (Nam
< 55 tuổi, nữ < 65 tuổi) sẽ có nguy cơ bị BTM cao hơn những người
khác.
Có thể coi tuổi, giới, tiền sử gia đình là những yếu tố nguy cơ
nhận dạng khá quan trọng mặc dù không thể nào thay đổi được
nhưng nó giúp chúng ta tầm soát tích cực hơn các yếu tố nguy cơ
khác.
1.2.2. Các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi được

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

7
1.2.2.1. Tăng huyết áp
Tăng huyết áp được xác định nếu con số huyết áp luôn vượt
quá 140/90 mmHg. THA là yếu tố nguy cơ rõ ràng của các biến cố
tim mạch như: BMV, tử vong do BMV, đột quỵ, suy tim ứ
huyết…Điều trị thành công THA làm giảm rõ rệt các yếu tố nguy cơ
của nó. Ở người THA thành mạch máu thường bị xơ vữa nên rất kém
co giãn, do đó để tống máu vào hệ thống huyết quản, tim phải co bóp
mạnh hơn, như vậy tim phải gắng sức liên tục, hệ quả là cơ tim sẽ
dày lên và cứng hơn, sự cố gắng liên tục sẽ làm tim suy yếu. Do áp
lực lên thành động mạch tăng cùng với sự vữa xơ làm mạch máu dễ
bị vỡ ở những nơi xung yếu, tăng nguy cơ tai biến mạch máu não,
nhồi máu cơ tim…

gây ra các bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp, bệnh mạch vành, tai
biến mạch máu não, bệnh động mạch ngoại vi…

1.2.2.4. Đái tháo đường và kháng Insulin
Những người mắc bệnh ĐTĐ, đặc biệt là ĐTĐ xuất hiện sau
40 tuổi (type 2) có tỷ lệ mới mắc BMV và đột quỵ cao hơn người
bình thường. Bệnh cảnh kháng insulin trong máu có thể gây THA và
tăng lắng đọng cholesterol vào mảng xơ vữa động mạch, hiệu quả
thúc đẩy quá trình xơ vữa và các biến chứng của nó. Kiểm soát chặt
chẽ đường huyết ở bệnh nhân đái tháo đường có lợi ích làm giảm các
biến chứng vi mạch, giảm nguy cơ của bệnh tim mạch.
1.2.2.5. Béo phì
Người béo phì dễ bị tăng cholesterol máu, THA và là nguy cơ
của BTM. Béo phì liên quan đến nhiều yếu tố nguy cơ của xơ vữa
động mạch và bệnh tim mạch bao gồm tăng huyết áp, kháng insulin,
rối loạn dung nạp đường, cholesterol tăng cao, tăng triglycerid, giảm
HDL-C và tăng fibrinogen trong huyết tương. Có hai dạng béo phì:
- Ở dạng thứ nhất mỡ thừa thường tập trung tại vùng bụng và
thường gặp ở nam giới (gọi là “bụng bia” hay người hình quả
táo).Kiểu béo phì ở bụng có liên quan đến sự gia tăng nguy cơ mắc
BTM, đặc biệt là bệnh mạch vành và đột quỵ.
- Ở dạng thứ hai được đặc trưng bởi sự tích luỹ mỡ nhiều ở
vùng mông và đùi, thường gặp ở phụ nữ (người hình quả lê).
1.2.2.6. Rượu
Hiện nay các khuyến cáo cho rằng nếu sử dụng điều độ, tức là
không quá 1 đơn vị rượu mỗi ngày (một đơn vị rượu tương đương
khoảng 125 ml rượu vang hoặc 300ml bia hoặc 30ml rượu mạnh) thì
uống rượu không gây nguy cơ tim mạch và trong chừng mực nào đó
có thể giúp ngăn ngừa VXĐM và BMV [22], có thể rượu đã làm tăng
lượng HDL - C trong máu (rượu vang đỏ). Việc uống quá nhiều rượu

Thomas Francis, có trong huyết thanh bệnh nhân bị viêm phổi do phế
cầu, có chứa một loại protein có khả năng kết tủa với các
polysaccaride C lấy từ vỏ phế cầu khuẩn và đặt tên là protein phản
ứng C (C-Reactive Protein). CRP là một protein thuộc nhóm
pentaxin, dưới kính hiển vi điện tử, phân tử CRP có cấu trúc dạng đĩa
với 5 chuỗi peptid có hình dạng tương tự nhau. Chúng được sắp xếp
một cách đối xứng xung quanh một lỗ trung tâm. Kích thước CRP
với đường kính ngoài 102A
0
, đường kính lỗ trung tâm 30A
0
và đường
kính của mỗi chuỗi Polypeptid là 36A
0
. Mỗi chuỗi Polypeptid có 206
acid amin, với trọng lượng phân tử 120.000 daltons [51].
S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

10


CRP liên kết với phosphorylcholin, một thành phần chủ yếu
của màng tế bào và lipoprotein, liên kết của CRP với những phần tử
như thế đã tăng cường khả năng khử độc, tăng tính thực bào và kết
hợp bổ thể của các tế bào thực bào. CRP bám trên bề mặt của 60%
các tế bào bạch cầu đơn nhân, 40% bạch cầu đa nhân trung tính. Sự
liên kết giữa CRP với LDL-C và màng tế bào đã làm cho protein này

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

11
trở nên hấp dẫn trong việc nghiên cứu sinh lý bệnh học xơ vữa động
mạch.
* Chức năng hoạt hóa
CRP hoạt hóa bổ thể theo con đường cổ điển, nhiều nghiên
cứu đã chỉ ra rằng thiếu CRP làm cho hoạt hóa bổ thể không được
đầy đủ. CRP gắn với các ligand polysaccarid hay phospholipid của vi
khuẩn hay màng tế bào sẽ hoạt hóa C3 convertase, tách C3 thành C3a
và C3b sẽ gắn lên ligand, phức hợp CRP - ligand - C3b sẽ nhập nội
bào và chuyển hóa tại lysosom [39].
CRP làm giảm sự phát triển của vi khuẩn trong giai đoạn đầu
của quá trình nhiễm khuẩn, cơ chế của quá trình này là do sự thực
bào qua trung gian bổ thể, trong đó bổ thể có chức năng opsonin hoá.
CRP kích thích tổng hợp yếu tố mô bởi tế bào đơn nhân và làm tăng
hoạt hoá bổ thể.
CRP giữ vai trò rất quan trọng trong sự hình thành và phát
triển BMV và xuất hiện các biến cố mạch vành. Yếu tố viêm giữ vai
trò chính trong tất cả các giai đoạn mảng xơ vữa, ngay từ giai đoạn
sớm hình thành đến giai đoạn mảng xơ vữa phát triển và cả lúc mảng
xơ vữa bị vỡ và gây tắc nghẽn dòng chảy trong ĐMV. CRP gắn chọn

off value, CV) để đánh giá [46], [61], [64], [74]:
- Nếu CV thấp, hs - CRP < 1mg/l: ít hoặc không có nguy cơ
BTM.
- CV trung bình, hs - CRP 1- 3mg/l: nguy cơ vừa phải.
- CV cao, hs - CRP > 3mg/l: nguy cơ cao.
Nồng độ CRP trong máu bình thường < 10mg/l, còn nồng độ
hs - CRP trong máu bình thường thì thấp hơn nhiều, một công trình
nghiên cứu ở Việt Nam cho thấy hs - CRP: 0,84 ± 0,93 mg/l [32].
Lợi điểm của sự đo lường nồng độ hs - CRP so với các dấu ấn
viêm khác là: tính ổn định của hs - CRP trong ngày, nồng độ hs -
CRP không bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới, nhịp ngày đêm, tính ổn định
cao, cho phép đo lường dễ dàng, chính xác và cho kết quả giống nhau
từ nhiều mẫu huyết tương tươi, lưu trữ hoặc đông lạnh. Điều này
phần nào do CRP có thành phần Pentaxin ổn định và có thời gian nửa
đời dài 18 - 20 giờ, giá thành được dễ chấp nhận, do đó hs - CRP được
coi là một dấu ấn hoàn hảo nhất. Hàng năm, cùng với đánh giá các
thông số lipid máu nên làm thêm test hs - CRP sẽ giúp ta phỏng đoán
nguy cơ các hiện tượng tim mạch trong tương lai 6-8 năm sau [17].

Chương 2
ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
Cán bộ diện Bảo vệ sức khỏe (BVSK) :

- .
- , chăm sóc sức khỏe
cán bộ tỉnh Thái Nguyên.
- .
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ

Thấp/ không
< 1 mg/l
Trung bình
1- 3 mg/l
Cao
> 3 mg/l

Để đánh giá mức độ nguy cơ tim mạch (NCTM) của nồng độ
hs - CRP huyết thanh chúng tôi chia các giá trị hs - CRP thu được từ
đối tượng nghiên cứu thành 2 nhóm:
Nhóm không có NCTM: nồng độ hs - CRP < 1 mg/l.
Nhóm có NCTM (bao gồm nguy cơ trung bình và nguy cơ
cao): nồng độ hs - CRP ≥ 1 mg/l.
2.4. Phƣơng pháp thu thập số liệu

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

14

H
1).

- Đo chiều cao, cân nặng, vòng bụng, vòng mông, huyết áp
động mạch.
2.4.3. Cận lâm sàng
- Định lượng hs - CRP huyết thanh, định lượng đường máu
tĩnh mạch khi đói, định lượng cholesterol, triglycerid, HDL-C, LDL-
C, điện tim đồ lúc nghỉ.


Có NCTM (≥ 1mg/l)
94
46,3

Bảng 3.3. Phân bố tuổi của đối tượng nghiên cứu

Tuổi
Số lƣợng
Tỷ lệ (%)

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

15
≤ 40
14
6,9
41 - 50
49
24,1
51 - 60
140
69,0
Tổng số
203
100,0 Nam: 83.7%
Nữ: 16.3%


Thể trạng
n = 203
Tỷ lệ (%)
Thừa cân
(BMI ≥ 23)
Thừa cân
164
80,8
Không thừa cân
39
19,2
Béo bụng
(Nam: WHR≥0,9. Nữ:
WHR≥0,8)
Béo bụng
165
81,3
Bình thường
38
18,7 THA độ II:
9.9%
THA độ I:
13.8%
Bình thường
cao: 23.1%
Bình


Lipid
n = 203
Tỷ lệ (%)
Bình thường
46
22,7
Rối loạn lipid máu
157
77,3
CT tăng (≥ 5,2 mmol/l)
139
68,5
Triglycerid tăng (≥ 1,7 mmol/l)
121
59,6
LDL -C tăng (≥ 3,4 mmol/l)
86
42,4
HDL-C giảm (< 1,0 mmol/l)
1
0,5

Bảng 3.7. Tỷ lệ thiếu máu cơ tim ở đối tượng nghiên cứu

Thiếu máu cơ tim
n = 203
Tỷ lệ (%)
Có
42

1,61
p
< 0,05

Bảng 3.9. Nồng độ hs - CRP huyết thanh với giới tính

Giới
Số lượng
hs - CRP (mg/l)

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

18
Trung vị
Trung
bình
Độ lệch
chuẩn
Nam
170
0,9
1,33
1,49
Nữ
33
0,7
0,96
1,50
p

Uống nhiều rượu
86
0,9
1,26
1,41
>
0,05
Không uống nhiều rượu
117
0,7
1,28
2,10 Bảng 3.11. Mối liên quan giữa mức độ nguy cơ của nồng độ hs - CRP
với thói quen hút thuốc

Hút thuốc lá
hs - CRP (mg/l)
OR
(CI 95%)
p
(test
2
)
≥1 mg/l
)
<1 mg/l
(không
NCTM)

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

19
)
(không
NCTM)
(test
2
)
SL
TL (%)
SL
TL
(%)
Thừa cân
84
51,2
80
48,8
3,1
(1,3- 7,2)
< 0,001
Không thừa cân
10
25,6
29
74,4
Bảng 3.13. Mối liên quan giữa mức độ nguy cơ của nồng độ hs - CRP
với tình trạng béo bụng

25
65,8

Bảng 3.14. Mối liên quan giữa mức độ nguy cơ của nồng độ hs - CRP
với tình trạng THA

Huyết áp
hs - CRP (mg/l)
OR
(CI 95%)
p
(test
2
)
≥ 1 mg/l
)
< 1 mg/l
(không
NCTM)
SL
TL (%)
SL
TL
(%)
THA
32
66,7
16
33,3
3,0

TL
(%)
SL
TL
(%)

7
87,5
1
12,5
8,7
(1,1- 19,5)
<
0,001

87
44,6
108
55,4 Bảng 3.16. Mối liên quan giữa mức độ nguy cơ của nồng độ
hs - CRP với tình trạng RLLM

Lipid máu
hs - CRP (mg/l)
OR
(CI 95%)
p
(test

hs - CRP (mg/l)
OR
(CI
95%)
p
(test
2
)
≥ 1 mg/l
)
< 1 mg/l
(không
NCTM)
SL
TL
(%)
SL
TL (%)

28
66,7
14
33,3
2,9
(1,3-
6,3)
< 0,01
Không thiếu máu cơ
tim
66

mạch ở đối tƣợng nghiên cứu
4.1.1. Nồng độ hs - CRP huyết thanh
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ hs - CRP huyết thanh
không tuân theo phân bố chuẩn. Nồng độ hs - CRP huyết thanh dao
động trong khoảng từ 0,1mg/l đến 9,9 mg/l, điểm giữa của dãy số
liệu là 0,9 mg/l, nồng độ hs - CRP huyết thanh trung bình trong nghiên cứu
của chúng tôi là 1,3 ± 1,5mg/l (bảng 3.1), kết quả này tương tự kết quả
nghiên cứu của Trần Thị Kim Thanh: 1,23 ± 1,5 mg/l [33]. Khi phân loại
nồng độ hs - CRP của đối tượng nghiên cứu theo các mức độ nguy cơ
tim mạch, chúng tôi nhận thấy: 53,7% đối tượng nghiên cứu có nồng
độ hs - CRP huyết thanh ở mức nguy cơ thấp hoặc không có nguy cơ
đối với các bệnh lý tim mạch (<1mg/l), số còn lại ở mức nguy cơ
trung bình hoặc cao (46,3%) (bảng 3.2). Nghiên cứu của Lê Thị Thu
Hương trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 cũng cho thấy nồng độ hs - CRP

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

22
huyết thanh ở mức không có nguy cơ tim mạch (<1mg/l) ở nhóm
không ĐTĐ type 2 chiếm tỷ lệ cao nhất (68,4%) [15].
Tỷ lệ nồng độ hs - CRP ở mức có nguy cơ tim mạch (≥ 1mg/l)
trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với một số nghiên cứu
khác như: Phạm Quang Kính khi nghiên cứu trên nhóm cán bộ công
chức tỉnh Quảng Ninh cho thấy nồng độ hs - CRP huyết thanh >
1mg/l chiếm tỷ lệ cao (67%) [23]. Kết quả nghiên cứu của Nguyễn
Thị Nhạn: tỷ lệ tăng hs - CRP huyết thanh ở mức nguy cơ cao chiếm
32,9%; trung bình 45,7% và thấp chiếm 21,4% [26]. Sự khác nhau
này chúng tôi cho rằng do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi không
phải là toàn bộ thừa cân, béo phì còn đối tượng ở các nghiên cứu trên

tăng nồng độ lipid máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đối
tượng có RLLM chiếm 77,3%, trong đó tăng cholesterol toàn phần là
68,5%; tăng triglycerid là 59,6%; tăng LDL-C 42,4%; giảm HDL-C
0,5%. Do chưa có điều kiện khảo sát đầy đủ và chính xác về tình
trạng xơ vữa mạch vành bằng các phương pháp khác, chúng tôi chỉ
ghi nhận hình ảnh thiếu máu cơ tim dựa vào điện tâm đồ lúc nghỉ.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ đối tượng có biểu hiện thiếu
máu cơ tim chiếm 20,7%, đối tượng không có biểu hiện thiếu máu cơ
tim chiếm tỷ lệ 79,3% (bảng 3.7).
4.2. Mối liên quan giữa nồng độ hs - CRP huyết thanh với một số
yếu tố nguy cơ tim mạch
- Mối liên quan giữa nồng độ hs - CRP huyết thanh với tuổi
Chúng tôi nhận thấy nồng độ hs - CRP huyết thanh tăng dần
theo tuổi: ở nhóm tuổi ≤ 40: nồng độ hs - CRP huyết thanh trung bình là 0,60
± 0,33 mg/l, nhóm tuổi từ 41- 50 là 1,13 ± 1,40 mg/l, nhóm tuổi từ 51-
60 là 1,39 ± 1,61mg/l. Nồng độ hs - CRP huyết thanh cao nhất ở
nhóm tuổi 51- 60 tuổi, thấp nhất ở nhóm tuổi ≤ 40, sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê với p < 0,05.
- Nồng độ hs - CRP huyết thanh với giới tính

S
ố hóa bởi Trung tâm Học liệu

24
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ hs - CRP huyết thanh
trung bình ở nam: 1,33 ± 1,49 mg/l cao hơn có ý nghĩa so với nữ:
0,96 ± 1,50 mg/l với p < 0,05.
Seishi Yamada nhận thấy nam giới có mức CRP cao hơn so
với nữ giới [76], Yasufumi Doi và cộng sự trong nghiên cứu The
Hisayama Study - 2005 ghi nhận nồng độ hs - CRP huyết thanh ở

viêm rất nhạy. Béo phì là rối loạn viêm, mỡ thừa sẽ tạo ra phản ứng
viêm, đó là một phần lý do tại sao tăng thể trọng quá mức sẽ làm tăng
nguy cơ mắc BTM và một số rối loạn khác.
- Nồng độ hs - CRP huyết thanh với tình trạng béo bụng
Vòng bụng phản ánh phân bố mỡ ở tạng sâu có vị trí quan
trọng trong đề kháng insulin, là nguyên nhân gây ra ĐTĐ type 2 và
một số rối loạn chuyển hóa khác…
Khi phân tích từng nhóm nguy cơ của nồng độ hs - CRP,
chúng tôi nhận thấy
- có ý nghĩa
thống kê với p > 0,05.
- Nồng độ hs - CRP huyết thanh với tình trạng tăng huyết áp
Tăng huyết áp đã được chứng minh rõ ràng là một YTNC của
các biến cố tim mạch như BMV, tử vong do BMV, đột quỵ, suy tim ứ
huyết…, số đo huyết áp tâm thu cũng như tâm trương đều là những
yếu tố dự báo mạnh các biến cố mạch vành, đặc biệt ở người cao
tuổi. Trong nghiên cứu này chúng tôi
- CRP
- (hs -
.
- Nồng độ hs - CRP với tình trạng rối loạn glucose máu
Nghiên cứu của chúng tôi nhận thấy c
-
hs - CRP