ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sản sinh tế
bào.Ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất thế giới. Nó là loại
ung thư phổ biến ở châu Phi, Đông nam ỏ…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% ở
các trường hợp mổ tử thi và chiếm khoảng 1% các ung thư. Theo Barman thì
ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [1], ở các nứơc phát triển
ung thư gan đứng thứ 14, còn ở các nước đang phát triển xếp thứ 7, ung thư
gan gặp ở nam nhiều hơn nữ .
Riêng ở nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số
ung thư, miền bắc nhiều hơn miền nam [1]. Tỉ lệ ung thư gan ngày càng có xu
hướng ra tăng.
Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi huyết đảm bảo máu ở dạng lỏng và đông
khi cần để không mất máu. Gan là một trong những cơ quan giữ vai trò quan
trọng trong cơ thể, đặc biệt là quá trình đông cầm máu vì đa số các yếu tố
tham gia vào quá trình đông cầm máu, điều hòa đụng mỏu, tiêu sợi huyết đều
được tổng hợp tại gan. Đụng mỏu cú thể được phát động khi có tổn thương tế
bào, tổ chức, giải phóng cytokin, thromboplastin.Vì vậy một khi đó cú bệnh
lý ở gan, đặc biệt là khi có tổn thương tế bào gan như trong ung thư các tế
bào sẽ có loạn sản, quá sản,các tổ chức của gan sẽ bị họai tử…những rối loạn
đông cầm máu sẽ xảy ra. Ung thư gan là một loại ung thư có tính chất ác tính
rất cao, nếu không được điều trị kịp thời thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ
được khoảng 6-7 thỏng. Cỏc biện pháp điều trị hiện nay rất phong phú tùy
thuộc vào giai đoạn, kích thước, thể trạng … có những biện pháp điều trị khác
nhau: như phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u Trên
nền ung thư gan đã có rất nhiều những rối loạn đông cầm máu đó mà phải

điều trị đặc biệt là điều trị bằng hóa chất, mà chính biện pháp điều trị này
không những tiêu diệt tế bào ung thư mà nú cũn tiêu diệt một phần những tế
bào lành, chính những hóa chất cũng có rất nhiều những tác dụng phụ ảnh
hưởng đến quá trình đông cầm máu, gây ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh

3-4 tuổi cũng có thể gặp ung thư gan, nam gặp nhiều hơn nữ rõ rệt.
1.1.2. Đặc điểm bệnh lý của ung thư gan qua giải phẫu bệnh.
1.1.2.1. Đại thể
Khối lượng gan to hơn bình thường(khoảng 2-3 kg) có trường hợp rất
to(5-6kg). Đôi khi gan nhỏ hơn bình thường. Gan mất màu nâu tươi bình
thường, trở thành màu xám nhạt, vàng sáng, không đồng đều mà trở lên loang
lổ, khối ung thư có thể là:

+ Một nhân: hầu hết ở gan phải, có thể chiếm toàn bộ thùy gan(ung thư
kiểu Gilbert) hoặc ung thư kiểu khu trú rõ rệt(kiểu Hanot).
+ Nhiều nhân lan tỏa: ranh giới không rõ ràng, lan tỏa, tổ chức ung thư
xâm lấn đồng đều trong tổ chức gan nhân ung thư có máu trắng ngà, xanh
hoặc vàng sẫm, khác với nhân tái sinh có màu hồng.
1.1.2.2. Vi thể
- Thể liên bào: chiếm 70-90% các trường hợp. Các tế bào ung thư được
sắp xếp dưới dạng bè, túi hoặc loạn sản xuất phát từ cạnh một khoảng cửa.
Các tế bào thường chứa nhiều lipid và sắc tố mật, có thể có một nhân hoặc
nhiều nhân .
- Ung thư liên bào đường mật: xuất phát từ tế bào ngoại tiết của vi quản
mật ở trong gan hoặc ống mật lớn. Thể này chiếm 15-20%.
- Ung thư thể hỗn hợp: chiếm khoảng 5% hoặc tế bào gan chiếm ưu thế
hoặc tế bào đường mật chiếm ưu thế.
- Ung thư thể tổ chức đệm: rất hiếm khoảng 1-2%, đó là các hạt u mạch
máu, u tế bào Kuffer, u cơ trơn.
1.1.3.Chẩn đoán ung thư tế bào
1.1.3.1 Lâm sàng
- Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc
hiệu, các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ.
- Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng:
+ Kém ăn mặc dù cố gắng ăn.

nhỏ thì AFP tăng đến mức có ý nghĩa chỉ đạt được khoảng 25%.

Có mối tương quan giữa nồng độ AFP với số lượng, kích thước khối u
và thời gian sống của bệnh nhân. Tỷ lệ AFP dương tính mạnh >400ng/l ở
những trường hợp có từ 2 khối u trở lên là 84% cao hơn ở những trường hợp
chỉ có một khối u. Đời sống bệnh nhân sẽ ngắn chiếm phần lớn bệnh nhân có
tỉ lệ nồng độ AFP cao.
Khi nồng độ AFP thấp hơn nú cú độ đặc hiệu không cao vỡ nú có thể gặp
trong: u tinh hoàn, u xơ tiền liệt tuyến, u bào thai, xơ gan sau viêm gan vô căn.
Nồng độ AFP giảm nhanh ở bệnh nhân được điều trị phẫu thuật cắt bỏ
khối u hoặc các phương pháp điều trị khác. Sự tăng nồng độ AFP trở lại sau
điều trị thể hiện bệnh tái phát hoặc thất bại điều trị vì vậy AFP còn được dùng
để đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tiên lượng bệnh.
Sự tăng AFP không cho biết khối lượng kích thước của khối u cũng như
sự lan tràn của nó. Do vậy nó không có ý nghĩa về mặt tiên lượng cho bệnh
nhân. Tuy vậy nó có ý nghĩa đối với sự đấnh giá về kết quả điều trị như sự
giảm nồng độ AFP sau điều trị.
* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh
a) X-quang thường quy
Chỉ đánh giá được kích thước gan bằng cách chụp tờlờ khụng đặc hiệu
và ngày nay không sử dụng trong chẩn đoán ung thư gan.
b) Siêu âm
Là phương pháp tốt,rẻ tiền để xác định vị trí và kích thước của tổn
thương, nó có thể giúp phát hiện các khối trên gan xơ. Tuy nhiên nú cú độ đặc
hiệu không cao (dương tính giả cao) do không phân biệt được các nốt tân tạo
của xơ gan, nhất là khi khối u có kích thước nhỏ,với u có kích thước <3cm độ
nhạy chỉ đạt được 84%
Siêu âm gan đánh giá được sự lan tràn của tổn thương như huyết khối
tĩnh mạch cửa, hạch ổ bụng , cổ trướng và phần nhu mô gan còn lại.


f) Chụp động mạch gan
Chụp động mạch gan có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng
sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối u, và có thể
tiến hành can thiệp bằng nút mạch hóa chất.
Hình ảnh của ung thư biểu mô tế bào gan là những vùng ngấm thuốc,
tăng sinh mạch, có thể thấy hình ảnh thông động mạch gan, các hồ máu, gión
các động mạch. Ngoài ra chụp động mạch gan ở thì tĩnh mạch cửa có thể cho
phép đánh giá hệ thống tĩnh mạch cửa. Theo Lencioni [10] thì độ nhạy của
chụp động mạch gan có độ nhạy trong chẩn đoán những khối u lớn hơn 3cm
là 100% với những u nhỏ hơn 3cm là 83%. Chụp động mạch để đơn thuần
chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ít được sử dụng vì sự phát triển của các
phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác, hiện nay nó thường được tiến hành
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
h) Chụp nhấp nháy phóng xạ(Scintirgaphy) [11], [18 ]
Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, và chất đồng vị
phóng xạ này sẽ tập trung ở gan.
Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động của gan và
ghi lại sự tập tung của nó ở gan.
i) Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u [19]
Là phương pháp chẩn đoán có giá trị đặc biệt là sinh thiết khối u, nó cho
phép nhìn thấy hình ảnh mô bệnh học của tế bào và tổ chức ung thư. Nó được
coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán. Việc chọc hút kim nhỏ và sinh thiết
được tiến hành dưới hướng dẫn của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như
siêu âm, chụp cắt lớp vi tính.

Mặc dù là tiêu chuẩn vàng nhưng không phải bệnh nhân nào cũng cần
thiết phải làm. Phương pháp này gây chảy máu và khó khăn đối với những u
nhỏ, ở sâu.
1.1.4. Sơ lược điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.4.1. Điều trị nội khoa [19]

Bệnh nhân được phẫu thuật triệt để, cắt toàn bộ gan và được ghép gan
mới. Phương pháp này khó khả thi ở điều kiện nước ta do điều kiện kinh tế,
vấn đề tạng ghép, phương tiện…
1.1.4.5. Tiêm cồn vào khối u qua da.
Được tiến hành dưới sự hướng dẫn của siêu âm. Sau khi định vị
khối u, tiến hành chọc kim vào khối u và tiêm cồn tuyệt đối vào khối u gây
nên mất nước trong tế bào và làm hoại tử đông tế bào u. Có thể tiêm cồn dưới
hướng dẫn của X-quang. Phương pháp này thường chỉ được sử dụng đối với
những u nhỏ, nhất là với u dưới 3cm. Đối với những khối u lớn, hiệu quả
không cao. Ngoài ra đưa một lượng cồn lớn vào cơ thể cũng có thể gây ra ngộ
độc. Phương pháp này cũng được tiến hành phối hợp với nút mạch hóa chất.
Là một phương pháp rẻ tiền, dễ làm nhưng không làm được với các khối u lớn
hoặc có nhiều khối.
1.1.4.6. Đốt khối u bằng sóng cao tần(Radio Frequency Ablation) [10]
Khối u được đốt bằng nhiệt sóng cao tần để gây hoại tử. Phưong pháp
này được sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
1.1.4.7. Phương pháp điều trị qua đường động mạch gan [10]
Các phương pháp điều trị qua đường động mạch gan (HAIC:Hepatic
Arterial Infusion Chemotherapy)
Mục đích của phương pháp là đưa trực tiếp các hóa chất chống ung thư
với độ tập trung cao hơn cho vùng ung thư và làm giảm tác dụng phụ của
thuốc đối với các cơ quan khỏc.Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần,đơn
độc hay phối hợp tùy theo từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không
phải là động mạch tận(cú tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường
mật trong gan ) nên hiệu quả điều trị không cao.

1.2. Sinh lý đông cầm máu
Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý Cầm máu và đụng mỏu

ộạ
ỔƯƠẠ
ộc lộ các thành phần dưới
nội mạc (collagen,WWF…)
Giải phóng
Thromboplastin
tổ chức
ảạ
ầ
Dính, ngưng tập TC
khởi đầu
Hoạt hóa
!!
Phóng thích các yếu tố
tiểu cầu
"#$%&
!!
'%($
)ế*$ố
(+",
"-…
CO MẠCH
ĐÔNG MÁU
Dính, ngưng tập tiểu
cầu (mở rộng)
(
.ưu lượng dòng
máu bị giảm
Đinh cầm máu ban đầu
/(#%

+ Yếu tố 1: là yếu tố có thể thay thế cho AC –globulin để hoạt hóa
prothrombin thành thrombin.

+ Yếu tố 2: có tác dụng rút ngắn thời gian đông của fibrinogen dưới tác
dụng của thrombin.
+ Yếu tố 3: bản chất là một lipoprotein được tổng hợp bởi tiểu cầu. Yếu
tố này rất cần thiết để hình thành thrombplastin nội sinh bằng cách tương tác
với các yếu tố chống hemophilia và để xúc tác cho quá trình chuyển
prothrombin thành thrombin.
+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: có khả năng làm đụng mỏu, có lẽ tác dụng giống heparin.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7:là đồng yếu tố với thromboplastin vỡ nú có khả năng chuyển
prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin tổ chức,
ion canxi hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có hoạt
tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co
cục máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu
hấp thu được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu.
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện tượng
sau [3][16].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:

Kết quả của những quá trình trên là tạo ra nút tiểu cầu hay ”nỳt trắng”.
Đối với vết thương nhỏ, nhờ nút tiểu cầu máu có thể ngừng chảy. Đối với các
vết thương lớn, nút tiểu cầu tạm thời bịt kín chỗ tổn thương, sự cầm máu được
thực hiện nhờ quá trình tiếp theo-quỏ trỡnh đụng mỏu [3][16].
1.2.2. Đụng máu huyết tương.
1.2.2.1. Các yếu tố đụng mỏu.
Trước đây, người ta cho rằng có 12 protein huyết tương tham gia vào
quá trình đụng mỏu và được Uỷ ban danh pháp quốc tế (1954) đặt tên bằng
các chữ số La mã. Nhưng về sau đó cú sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi
(như các yếu tố III,IV,VI) vỡ khụng tương ứng với một protein riêng biệt nào,
nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,
HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đụng mỏu với các đặc điểm của chúng
(bảng 1.2)

Bảng 1.2: Các yếu tố đụng mỏu và một số tính chất của chúng.
Yếu tố
Nồng độ ở
huyết tương
(mg/dl)
Điện di
Chức
năng
Bán
huỷ
Nơi
sản
xuất
Phụ
thuộc
K

zymogen
4- 6
giờ
Gan Có
Yếu tố VIII
(Antihemophilic
A factor)
<0,01
β globulin
Đồng
yếu tố
12 giờ Gan Không
Yếu tố IX
(Antihemophilic
B factor)
0,01
α1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart
factor)
0,75 albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
β, γ
globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman

Đồng
yếu tố
6,5
ngày
Gan Có

* PTA (plasma- thromboplastin antecedent) tiền chất thromboplastin
huyết tương.
* HMWK (hight molecular weigh kininogen): kininogen phân tử lượng cao.
1.2.2.2.Những giai đoạn qua các con đường đụng mỏu
* Con đường đụng mỏu nội sinh:
+ Giai đoạn tiếp xúc: đây là bước khởi đầu của con đường đụng mỏu
nội sinh. Thỏc đụng mỏu thực sự được hoạt hóa khi có sự cố định của các yếu
tố XII, XI, kallikrien, HMWK vào bề mặt điện tích âm.
Phản ứng đầu tiên trong hệ thống nội sinh là sự tiêu protein của yếu tố
XII, tiếp đó XIIa sẽ xúc tác sự tiêu protein để chuyên prekallikrein thành
kallikrein nhờ vai trò chung gian của HMWK. Kallikrein tạo ra lại xúc tác để
chuyển XII thành XIIa nhiều hơn [16].(sơ đồ 1.2).
Chú thích: - PL: phospholipid (yếu tố 3 tiểu cầu).
- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đụng mỏu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw;
ractical haematology, 8
th
edition, 1994).[17]

Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa
lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và
phospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa.

máu. ( sơ đồ 1.3)
Sơ đồ 1.3. Sự tạo thành fibrin. [17]
1.2.3. Tiêu fibrin.
1.2.3.1. Hoạt hóa plasminogen thành thành plasmin.
Khi fibrin của cục đông xuất hiện lập tức xảy ra hiện tượng kích hoạt
plasminogen. Tất cả các chất t-PA, urokinase, streptolinase…đều thực hiện
việc hoạt hóa theo một cơ chế là cắt cấu trúc phân tử của plasminogen qua

mối liên kết với arginin và valin. Trong các chất hoạt hóa plasminogen thì t-
PA có vai trò quan trọng, phát huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất, hiệu lực
hoạt hóa tăng lên rất nhiều khi có mặt fibrin.
1.2.3.2. Tác dụng của plasmin lên quá trình tiêu fibrin.
Quá trình này xảy ra do tác dụng của plasmin làm phân hủy fibrin không
hòa tan và tạo ra các vật phẩm thoái hóa có trọng lượng phân tử thấp, hòa tan.
Sự thoỏi giỏng do tác dụng của plasmin xảy ra nhiều giai đoạn: giai đoạn sớm
tạo ra các sản phẩm X và Y; giai đoạn muộn tạo ra các sản phẩm D và E [3]
[16][31].
Sơ đồ 1.4. Quá trình tiêu fibrin. [16]

1.3. Cơ chế rối loạn đông- cầm máu ở bệnh nhân ung thư gan.
Trong ung thư gan các tế bào gan phát triển một cách loạn sản và quá sản.
Tế bào ung thư hình đa diện, to nhỏ không đều, nhân to nhỏ không đều,
màng nhân dày, nhân có hình dị dạng, nhõn quỏi, nhõn chia. Các tế bào ung
thư sắp xếp lộn xộn, thành bè, thành mảng…Khi u to, mô ung thư thường
hoại tử, chảy mỏu…do đú sẽ không đảm bảo được chức năng đông cầm máu
trong cơ thể, vì hầu hết các yếu tố đụng mỏu theo con đường nội sinh và
ngoại sinh đều do gan tổng hợp nên.[16].
Prothrombin (yếu tố II) là một protein do gan sản xuất ra và là một yếu
tố của hệ cầm máu dưới tác dụng của thromboplastin của tổ chức (được tạo ra
khi có tổn thương) prothrombin được biến thành thrombin với sự có mặt của

nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch mai.
Phác đồ điều trị PIAF : Ciplastin 20mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Doxorubicin 40mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
5FU 400mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Interferon tiêm dưới da x 4 ngày.
Điều trị từ 6-8 đợt.
2.1.2. Tiêu chẩn loại trừ bệnh nhân:
Những bệnh nhân có điều trị các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông
cầm máu.
Ung thư gan nhưng kèm theo các bệnh khác như:bệnh hệ thống, ung
thư di căn gan.
2.2. Phương pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu tiến cứu ,theo chiều dọc,so sánh trước và sau điều trị.
- Các thông số nghiên cứu:
+ Tuổi, giới
+ Phương pháp điều trị: hóa chất toàn thân.
+ Số đợt điều trị.
+ Xét nghiệm: đông cầm máu.
