ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư là một bệnh hiểm nghèo, sinh ra do sự rối loạn sản sinh tế bào.
Ung thư gan là một trong những ung thư phổ biến nhất thế giới. Nó là loại
ung thư phổ biến ở châu Phi, Đông nam Á…Ung thư gan chiếm tỉ lệ 0,13% ở
các trường hợp mổ tử thi và chiếm khoảng 1% các ung thư. Theo Barman thì
ung thư gan ở Pháp chiếm 1,2% tổng số ung thư [3], ở các nứơc phát triển
ung thư gan đứng thứ 14, còn ở các nước đang phát triển xếp thứ 7 trong số
các bệnh ung thư, ung thư gan gặp ở nam nhiều hơn nữ [ 38] .
Riêng ở nước ta ung thư gan đứng thứ 4, chiếm khoảng 5-6% tổng số
ung thư, miền bắc nhiều hơn miền nam [16]. Tỉ lệ ung thư gan ngày càng có
xu hướng tăng.
Gan là một trong những cơ quan giữ vai trò quan trọng trong cơ thể.
Gan đóng vai trò chính trong hệ thống đông cầm máu, gan tổng hợp ra hầu
hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương như: Fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V,
yếu tố XIII, và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như Prothrombin (yếu tố II),
yếu tố VII, IX, X. Gan cũng tổng hợp các chất ức chế đụng mỏu chủ yếu như
antithrombin III, protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi
huyết như plasminogen, alpha
2
antiplasmin [2] Quá trình đụng mỏu, tiờu sợi
huyết đảm bảo máu ở dạng lỏng và đông khi cần để không mất máu, đụng
máu có thể được phát động khi có tổn thương tế bào, tổ chức, giải phóng
cytokin, thromboplastin. Vì vậy một khi đó cú bệnh lý ở gan, đặc biệt là khi
có tổn thương tế bào gan như trong ung thư các tế bào sẽ có loạn sản, quá
sản, các tổ chức của gan sẽ bị họai tử…những rối loạn đông cầm máu sẽ xảy
ra. Ung thư gan là một loại ung thư có tính chất ác tính rất cao, nếu không
được điều trị kịp thời thì thời gian sống của bệnh nhân chỉ được khoảng 6-7
1
thỏng. Các biện pháp điều trị ung thư gan hiện nay rất phong phú tùy thuộc
vào giai đoạn, kích thước khối u, thể trạng … có những biện pháp điều trị
khác nhau: như phẫu thuật, tia xạ, nút mạch, hóa chất, tiêm cồn vào khối u

Gan là một tạng nằm trên mạc treo đại tràng ngang, ngay sát dưới cơ
hoành phải và phần lớn thượng vị.
* Sơ lược sinh lý: gan là một tuyến ngoại tiết tiết ra mật đổ vào ống tiêu
hóa, gan còn là một tuyến nội tiết tham gia vào nhiều chức phận quan trọng
như điều hòa đường huyết, chống độc ,tham gia vào cơ chế đông cầm máu,
tiêu sợi huyết…
 Chức năng của gan với quá trình đông cầm máu[50] [15]:
Gan tổng hợp ra hầu hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương như:
fibrinogen (yếu tố I), yếu tố V, yếu tố XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K
như Prothrombin (yếu tố II ), yếu tố VII, IX, X. Gan cũng tổng hợp các
protein C, protein S và một vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như
plasminogen, alpha- antiplasmin. Các yếu tố II, VII, IX, X và hai chất ức chế
đụng mỏu là Protein C và Protein S thuộc về nhóm protein phụ thuộc vitamin
K, được tổng hợp ở gan dưới dạng tiền chất. Chỉ khi có mặt của Vitamin K thì
sự tổng hợp ra các yếu tố này mới thực sự trọn vẹn. Vitamin K được hấp thu
tại màng ruột non sau khi hòa tan trong chất béo do tác dụng của muối mật.
3
Vitamin K hoạt hóa một hệ thống enzym trong hệ thống lưới của gan, hệ
thống này xúc tác sự gamma carboxyl hóa gốc glutamin lựa chọn nhất định
trong tiền tố đụng mỏu. Sự gamma carboxyl hóa ảnh hưởng đến Ca
2+
và khả
năng gắn phospholipid của prothrombin và cho phép chúng chuyển đổi nhanh
thành thrombin khi cú cỏc yếu tố V
a
và X
a
. Nếu thiếu vitamin K gan tạo ra các
protein chưa hoàn chỉnh gọi là PIVKA (Protein Induced by Vitamin K
absence) không có hoạt tính đụng mỏu vỡ chưa bám vào các phospholipid [2].

máu, u tế bào Kuffer, u cơ trơn.
1.1.3. Chẩn đoán ung thư gan.
1.1.3.1 Lâm sàng[16] [20] [24]
- Triệu chứng lâm sàng của ung thư gan thường nghèo nàn và không đặc
hiệu, các triệu chứng này có thể không thấy khi u còn nhỏ.
- Ở thời kỳ toàn phát với đầy đủ các triệu chứng:
+ Kém ăn mặc dù cố gắng ăn.
+ Đầy bụng chướng hơi.
+ Mệt mỏi làm cho bệnh nhân không muốn hoạt động.
+ Rối loạn tiêu hóa đi ngoài nhiều lần, phõn nỏt hoặc sền sệt.
+ Sốt: có thể sốt nhẹ hoặc cao kéo dài.
+ Gầy sút: bệnh nhân gầy sút, với tốc độ nhanh, trong 1 tháng có thể
sút 4-5kg.
5
+ Đau hạ sườn phải: lúc đầu đau ít sau đau tăng lên, sau rất đau dùng
thuốc giảm đau không đỡ.
- Khám thực thể:
Gan to với đặc điểm cứng như đá, như bờ sườn, to không đều, lổn nhổn.
Hoàng đản do khối u chèn vào đường mật
Phù do suy gan
Tuần hoàn bàng hệ
1.1.3.2 Cận lâm sàng
* AFP (Alpha Foeto Protein) [3] [20]
Là một protein trong huyết thanh xuất hiện ở thời kỳ bào thai. Sau khi đứa
trẻ ra đời 3-4 tuần protein này biến mất chỉ còn lại rất ít ở người lớn với mức độ
dưới 5ng/l. Tế bào ung thư gan có khả năng bài tiết ra loại protein này. Khi bệnh
nhân bị mắc ung thư biểu mô tế bào gan lượng AFP có thể tăng cao.
Vì sự tăng nồng độ loại protein này, nó có thể giúp chẩn đoán ung thư
biểu mô tế bào gan. Tuy nhiên sự tăng nồng độ AFP trong máu đạt đến mức ý
nghĩa ( >400ng/ml) thường chỉ gặp 60-70% bệnh nhân. Đối với những khối u

với độ nhạy lên đến 81,6 %.
Hiện tại chụp cộng hưởng từ là một phương pháp tốt để chẩn đoán, nó
là một biện pháp không xâm nhập và không sử dụng tia X.
7
f) Chụp động mạch gan[24]
Chụp động mạch gan có thể thấy được những hình ảnh của dạng tăng
sinh mạch cấp máu cho khối u, thông động tĩnh mạch trong khối u, và có thể
tiến hành can thiệp bằng nút mạch hóa chất.
h) Chụp nhấp nháy phóng xạ (Scintirgaphy) [20], [24 ]
Nguyên lý: Sử dụng đồng vị phóng xạ để đưa vào cơ thể, và chất đồng
vị phóng xạ này sẽ tập trung ở gan.
Sử dụng đồng vị phóng xạ có thể đánh giá được huyết động của gan và
ghi lại sự tập tung của nó ở gan.
i) Chọc hút bằng kim nhỏ, sinh thiết khối u [20]
Là phương pháp chẩn đoán có giá trị đặc biệt là sinh thiết khối u, nó
cho phép nhìn thấy hình ảnh mô bệnh học của tế bào và tổ chức ung thư. Nó
được coi là tiêu chuẩn vàng của chẩn đoán
1.1.3.3 Chẩn đoán giai đoạn[16]:
Hệ thống phân chia giai đoạn TNM của UICC dựa vào 3 yếu tố: khối u
nguyờn phỏt (T), Hạch khu vực (N), di căn xa (M) chia làm 4 giai đoạn:
+ Giai đoạn 1: T
1,
N
0,
M
0.
+ Giai đoạn 2 : T
2,
N
0,

Dùng thuốc liều cao và ngắt quãng với khoảng thời gian thích hợp cho các tổ
chức lành hồi phục.
Hóa chất thường được sử dụng 5FU (5FluoUracin), Doxorubicin,
cysplatin, Mytomycin. Hiện tại phác đồ điều trị hóa chất ung thư gan nguyờn
phỏt [7] [16] [20]:
Phác đồ PIAF: Cisplastin 20mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Doxorubicin 40mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Fluorouracil 400mg/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Interferon alpha 5.10
6
U/ m
2
da, TM 1-4 ngày.
Chu kỳ 21-28 ngày.
Cơ chế tác dụng của thuốc là [7]:
- Doxorubicin: là một kháng sinh nhóm anthracyclin gây độc tế bào được
phân lập từ môi trường nuôi cấy steptomycin peucetius. Caecius. Hiện nay
được tổng hợp từ daunorubicin. Hoạt tính sinh học Doxorubicin gắn vào
ADN làm ức chế các enzym cần thiết để sao chép và phiờn mó ADN,
Doxorubicin gây gián đoạn mạnh chu kỳ phát triển tế bào ở giai đoạn phân
bào S và giai đoạn giỏn phõn nhưng thuốc cũng tác dụng trờn cỏc giai đoạn
khác của chu kỳ phát triển tế bào.
- Cisplastin là một phức hợp kim loại nặng, là hợp chất thuộc nhóm
Alkyl, hợp chất ức chế sinh tổng hợp AND thông qua ức chế trong thời gian

Bệnh nhân được phẫu thuật triệt để, cắt toàn bộ gan và được ghép gan
mới. Phương pháp này khó khả thi ở điều kiện nước ta do điều kiện kinh tế,
vấn đề tạng ghép, phương tiện…
1.1.4.5. Tiêm cồn vào khối u qua da[3]. [16]
Phương pháp này cũng được tiến hành phối hợp với nút mạch hóa chất. Là
một phương pháp rẻ tiền, dễ làm nhưng không làm được với các khối u lớn
hoặc có nhiều khối.
1.1.4.6. Đốt khối u bằng sóng cao tần(Radio Frequency Ablation) [16]
Khối u được đốt bằng nhiệt sóng cao tần để gây hoại tử. Phưong pháp
này được sử dụng đối với những khối u nhỏ và có thể tiến hành đồng thời
cùng với nút hóa chất động mạch gan.
1.1.4.7. Phương pháp điều trị qua đường động mạch gan [3] [20]
Thuốc được đưa vào một hay nhiều lần, đơn độc hay phối hợp tùy theo
từng phác đồ điều trị. Do động mạch gan không phải là động mạch tận (có
tuần hoàn bên qua đám rối động mạch quanh đường mật trong gan ) nên hiệu
quả điều trị không cao.
1.2. Sinh lý đông cầm máu
Đông- cầm máu là quá trình sinh lý rất phức tạp, là sự đan xen và tiếp
nối của hàng loạt các phản ứng sinh hóa và vật lý Cầm máu và đụng mỏu
liên quan chặt chẽ với nhau, theo quan niệm hiện nay, hai hiện tượng này
cùng nằm trong một quá trình và mục đích cuối cùng là tạo ra cục máu đông
bịt kín chỗ mạch tổn thương để làm ngừng chảy máu.[4][32][40].
11
Từ thế kỷ 17 đã có nhiều công trình nghiên cứu về quá trình đông cầm
máu, trong đó đáng chú ý là thuyết của một số tác giả sau: Hammerster
(1877) phát hiện ra vai trò của thrombin, Schmidt(1895) đề xuất học thuyết
enzym về quá trình đụng mỏu. Ngày nay, các nhà khoa học quan niệm rằng,
tham gia vào quá trình cầm máu có 3 loại yếu tố: yếu tố ngoại mạch, yếu tố
mạch, yếu tố nội mạch [27][44].
- Những yếu tố ngoại mạch gồm tác dụng của các yếu tố lý hóa của mô

Dính, ngưng tập TC
(khởi đầu)
Hoạt hóa
XII
Phóng thích các yếu tố
tiểu cầu
Angiotensin
II
Serotonin
Yếu tố 3 TC
Thromboxan A2,
ADP…
CO MẠCH
ĐÔNG MÁU
Dính, ngưng tập tiểu
cầu (mở rộng)
Thrombin
Lưu lượng dòng
máu bị giảm
Đinh cầm máu ban đầu
Fibrinogen
ĐINH CẦM MÁU
(to, và ổn định)
Fibrin; XIIIa
Chú thích: v- WF: von- Willebrand factor: yếu tố von- Willebrand
Sơ đồ 1.1: Cơ chế cầm máu theo A.V. Hoffbrand, J.E.Pettit [41]
- Yếu tố co mạch: Được thực hiện nhờ hai cơ chế thần kinh và thể dịch.
Khi mạch máu bị tổn thương, tế bào nội mạc giải phóng ra chất
angiotensinII, tiểu cầu được hoạt hóa và giải phóng ra serotonin, thromboxan
A2…là những chất gây co mạch [4][48].

+ Yếu tố 4: bản chất là glycoprotein, có hoạt tính của anti heparin.
+ Yếu tố 5: là yếu tố có khả năng làm đụng mỏu, tác dụng giống
fibrinogen.
+ Yếu tố 6: còn gọi là yếu tố chống tiêu sợi huyết.
+ Yếu tố 7:là đồng yếu tố với thromboplastin vỡ nú có khả năng
chuyển prothrombin thành thrombin khi có một nồng độ thấp thrompoplastin
tổ chức, ion canxi hay yếu tố 5.
+ Yếu tố 8: là yếu tố chống thromboplastin của tổ chức, trong đó có
hoạt tính chống đông có liên quan với phosphatidincerin.
+ Yếu tố 9: là yếu tố co rút giống thrombosterin, tạo điều kiện cho co
cục máu được tốt hơn.
+ Yếu tố 10: là serotonin không phải do tiểu cầu tạo ra mà do tiểu cầu
hấp thu được từ đường tiêu hóa.
+ Yếu tố 11: là thromboplastin của tiểu cầu.
+ Yếu tố 12: chính là yếu tố XIII của huyết tương – yếu tố ổn định sợi
huyết, do chính tiểu cầu hấp thụ lên bề mặt của nó.
+ Yếu tố 13: là ADP.
15
Tiểu cầu có vai trò chính trong quá trình cầm máu ban đầu.
1.2.1.1.Các giai đoạn của cầm máu ban đầu. [4] [32] [40]
Cầm máu ban đầu là một quá trình rất phức tạp, bao gồm các hiện
tượng sau [3][16].
Các hoạt động xảy ra ở thời kỳ đầu tiên của quá trình cầm máu:
+ Hiện tượng co mạch: ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, những
kích thích đau từ nơi bị tổn thương làm co cơ trơn của thành mạch, làm giảm
lượng máu thoát ra ngoài. Co mạch còn do tác dụng của cơ chế thể dịch: tế
bào nội mạc giải phóng ra chất anginotensin II, tiểu cầu được hoạt hóa và giải
phóng ra serotonin, thromboxan A2…là những chất gây co mạch.[3],[16]. Kết
quả là mạch máu co lại, khẩu kính của mạch máu được thu nhỏ lại làm dòng
chảy của máu giảm đi, giảm bớt lượng máu chảy ra khỏi lòng mạch. Đồng

các chữ số La mã. Nhưng về sau đó cú sự thay đổi, một số yếu tố đã bị bỏ đi
(như các yếu tố III,IV,VI) vỡ khụng tương ứng với một protein riêng biệt nào,
nhưng lại có một số yếu tố khác được phát hiện thêm (như prekallikrein,
HMWK). Dưới đây là bảng các yếu tố đụng mỏu với các đặc điểm của chúng
(bảng 1.2)
17
Bảng 1.2: Các yếu tố đụng mỏu và một số tính chất của chúng.
Yếu tố
Nồng độ ở
huyết tương
(mg/dl)
Thành
phần điện
di
Chức năng Bán huỷ
Nơi
sản
xuất
Phụ
thuộc K
Yếu tố I
(fibrinogen)
150-400
β globulin
Cơ chất
đông máu
90 giờ Gan Không
Yếu tố II
(prothrombin)
10 – 15

B factor)
0,01
α1
globulin
zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố X (Stuart
factor)
0,75 Albumin zymogen 24 giờ Gan Có
Yếu tố XI
(PTA*)
1,2
β, γ
Globulin
zymogen 40 giờ Gan Có
Yếu tố XII
(Hageman
factor)
0,4
β globulin
zymogen
48- 52
Giờ
Gan Có
Yếu tố XIII fibrin
stabiliring factor)
2,5
α2globulin
Chuyển
amydase
3-5 ngày Gan Không

- TF: yếu tố tổ chức.
- HMKW: kininogen trọng lượng phân tử cao.
Sơ đồ 1.2. Cơ chế đụng mỏu (theo M. A. Laffan và A. E. Bradshaw; ractical
haematology, 8
th
edition, 1994).[32]
19
Đồng thời XIIa lại xúc tác chuyển yếu tố XI thành XIa. Dưới tác dụng
của XIa và sự có mặt của ion calci, yếu tố IX sẽ được thành IXa. Yếu tố IXa
lại cùng với đồng yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion calci và
phospholipids (yếu tố 3 tiểu cầu) sẽ xúc tác cho sự chuyển yếu tố X thành Xa.
Đến giai đoạn này ,cũn cú sự tham gia hợp lực của con đường đụng mỏu
ngoại sinh nữa.
+ Giai đoạn hoạt hóa prothrombin.
Sự hoạt hóa prothrombin (yếu tố II) thành thrombin (IIa) được thực hiện nhờ
phức hợp prothrombinase (gồm Xa,Va, ion calci và phospholipids). Thrombin
có vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động diễn tiến mở rộng của quá trình đụng
mỏu: tác động lên việc chuyển XI thành XIa, VIII thành VIIIa và V thành Va.
* Con đường đụng mỏu ngoại sinh: hoạt động khi máu tiếp xúc với yếu
tố tổ chức (tissue factor=TF).
+ Phức hợp yếu tố tổ chức- yếu tố VIIa: do TF cú ỏi tớnh cao với yếu
tố VII, nên khi có tổn thương thành mạch, với sự có mặt của ion calci thi TF
và VII kết hợp với nhau, nhờ đó mà yếu tố VII được hoạt hóa thành VIIa.
+ Hoạt hóa yếu tố X và IX: phức hợp TF-VIIa có thể xúc tác để hoạt
hóa được cả yếu tố X và yếu tố IX.
Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và ion calci sẽ tạo hợp
với VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân. Phức hợp này sẽ hoạt hóa X thành
Xa. Đến đây phức hợp Xa-Va với sự có mặt của ion calci và phospholipid sẽ
hoạt hóa II và IIa (thrombin) [32] .
* Sự tạo thành fibrin:

Bệnh gan nói chung thường cú cỏc liên quan đến những bất thường của
hệ thống đông cầm máu và mức độ trầm trọng của các rối loạn này phụ thuộc
vào tình trạng nặng của bệnh. [2]. [50]. [67].
 Giảm tiểu cầu:
Giảm số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi: bản thân các bệnh lý về gan đó
cú giảm số lượng tiểu cầu [41] , các bệnh lý mãn tính ở gan có giảm tiểu cầu
chiếm 15- 42 %, [14], [41]. các nguyên nhân có thể là do tăng phá hủy tiểu
cầu trung gian bởi Immunoglobulin, giảm các glycoprotein (TPO) để tủy sản
xuất Megakaryocytes và tiểu cầu. [68].
Ngoài ra việc điều trị hóa chất sẽ gây ra các tác dụng phụ gây độc tính
với tủy xương gây giảm tiểu cầu.
 Giảm chất lượng tiểu cầu:
Song song với giảm số lựợng tiểu cầu, chất lượng của tiểu cầu cũng giảm,
suy giảm ngưng tập tiểu cầu với các chất khác nhau: ADP, thrombin, ristocetin
[42]. [50]. [61] Các bất thường trên bị gây ra bởi sự hình thành các chất ức chế
tiểu cầu dẫn đến sự bỏm dớnh và ngưng tập gặp nhiều khó khăn.
 Rối loạn đụng mỏu:
Gan tổng hợp ra hầu hết các yếu tố đụng mỏu huyết tương : Fibrinogen
(yếu tố I), V, XIII và các yếu tố phụ thuộc vitamin K như yếu tố II, VII, IX,
X. Ngoài ra gan còn tổng hợp các chất ức chế đụng mỏu chủ yếu như anti
thrombin III, Protein C, S, Z, và vài thành phần của hệ tiêu sợi huyết như
Plasminogen, alpha anti plasmin . [2]. [17]. [55].
- Giảm các yếu tố phụ thuộc vitamin K: các yếu tố II, VII, IX, X hay còn
gọi là nhóm PPSB và hai chất ức chế sinh lý là Protein S, C. chúng được tổng
23
hợp ở gan dưới dạng tiền chất và chỉ khi có mặt của vitamin K thì sự tổng hợp
ra chúng mới thực sự trọn vẹn. Do tổng hợp ở gan nên nồng độ của PPSB
trong huyết tương phản ánh trung thành chức năng của gan ( với điều kiện đủ
Vitamin K). Cho nên khi tế bào gan bị tổn thương do ung thư sẽ ảnh hưởng
đến chức năng đụng mỏu, khi ta điều trị hóa chất không những tế bào ung thư

viện Bạch mai từ tháng 1 đến tháng 7 năm 2009.
2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân:
Bệnh nhân tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch
mai đồng ý tham gia nghiên cứu, được chẩn đoán là ung thư gan nguyờn phát
điều trị bằng hóa chất toàn thân,.
Phác đồ điều trị PIAF : Ciplastin 20mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Doxorubicin 40mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
5FU 400mg/m² da truyền tĩnh mạch x 4 ngày.
Interferon tiêm dưới da x 4 ngày.
Điều trị 6 đợt, chu kì 21-28 ngày.
2.1.2 Tiêu chẩn loại trừ bệnh nhân:
Những bệnh nhân có điều trị các thuốc ảnh hưởng đến quá trình đông
cầm máu.
Ung thư gan nhưng kèm theo các bệnh khác như:bệnh hệ thống, ung
thư di căn gan, tiểu cầu < 100 G/l.
Bệnh nhân bỏ điều trị.
25