BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THANH MAI
PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG
CUỘC SỐNG BỆNH NHÂN UNG THƢ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG
TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC
HÀ NỘI 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THANH MAI
PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
THUỐC VÀ ĐÁNH GIÁ CHẤT LƢỢNG
CUỘC SỐNG BỆNH NHÂN UNG THƢ
PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG
TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU
ĐẶT VẤN ĐỀ .......................................................................................................................... 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ....................................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về bệnh ung thƣ phổi không tế bào nhỏ ........................................ 3
1.1.1. Dịch tễ ..................................................................................................................... 3
1.1.2. Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh ..................................................... 3
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng .......................................................................................... 5
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng .................................................................................. 6
1.1.5. Chẩn đoán................................................................................................................ 6
1.1.6. Các phƣơng pháp điều trị UTP KTBN ........................................................... 9
1.2. Tổng quan về chất lƣợng cuộc sống và đánh giá ở bệnh nhân ung thƣ .... 16
1.2.1. Khái niệm chất lƣợng cuộc sống ..................................................................... 16
1.2.2.
Các bộ công cụ lƣợng giá chất lƣợng cuộc sống bệnh nhân ung
thƣ phổi
......................................................................................................................... 16
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................... 21
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu............................................................................................ 21
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .......................................................................................... 21
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ............................................................................................. 21
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ..................................................................................... 21
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................................... 21
2.2.2. Quy trình nghiên cứu ........................................................................................ 21
2.2.3. Nội dung nghiên cứu .......................................................................................... 22
2.2.4. Phƣơng thức thu thập thông tin, số liệu........................................................ 23
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .............................................................................................. 68
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Ý nghĩa
Viết tắt
ADR
Adverse drug reaction/ tác dụng không mong muốn của thuốc
CLCS
Chất lƣợng cuộc sống
CLVT
Cắt lớp vi tính
EGFR
Epidermal Growth Factor Receptor/ yếu tố tăng trƣởng biểu bì
EORTC
GĐ
HER
Uropean Organization for Research and Treatment of Cancer/ tổ chức
nghiên cứu và điều trị ung thƣ Châu Âu
Giai đoạn
Tĩnh mạch
TKI
Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzyme tyrosin
UTBM
Ung thƣ biểu mô
UTP
Ung thƣ phổi
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-C30 Version 3.0........................................ 18
Bảng 1.2. Cấu trúc bộ câu hỏi EORTC QLQ-LC13 .......................................................... 20
Bảng 2.1. Tính điểm trung bình của các câu hỏi ở các vấn đề ......................................... 25
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu......................................................................... 27
Bảng 3.2. Các phƣơng pháp đã điều trị ............................................................................... 28
Bảng 3.3. Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng ............................................................. 29
Bảng 3.4. Đặc điểm liều dùng của bệnh nhân trong nghiên cứu ...................................... 30
Bảng 3.5. Đặc điểm hiệu chỉnh liều dùng ........................................................................... 30
Bảng 3.6. Đặc điểm thời gian truyền của các hóa chất ...................................................... 31
Bảng 3.7. Các thuốc phối hợp trong điều trị ....................................................................... 32
Bảng 3.8. Các phản ứng bất lợi trong điều trị ..................................................................... 34
Bảng 3.9. Các biện pháp xử lý ADE .................................................................................... 35
Bảng 3.10. Độ tin cậy của bộ câu hỏi EORTC QLQ – C30 và QLQ – LC13 ở 75 bệnh
nhân mắc UTP KTBN............................................................................................................ 36
KTBN) là dạng thƣờng gặp chiếm 80-85% UTP. [29], [43]
Hiện nay, việc điều trị UTP KTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng của các
kỹ thuật, các hóa chất điều trị cũng nhƣ các thuốc điều trị nhắm đích. Trong đó hóa
chất điều trị UTP KTBN đã có từ rất lâu và trong quá trình s ử dụng nó thể hiện nhiều
tác dụng không mong muốn làm ảnh hƣởng tới chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân.
Gần đây y học đã phát hiện nhiều đích phân tử bệnh học tiềm năng trong ung thƣ phổi
thúc đẩy sự ra đời của những dƣợc phẩm mới giúp ức chế hoạt động của chúng – nhóm
điều trị đích. Các nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy những tác động tích cực của
nhóm thuốc điều trị đích, ngoài hiệu quả điều trị, chúng còn đƣợc chứng minh là an
toàn hơn nhóm hóa trị. Đã có nhiều nghiên cứu về UTP KTBN nhƣng hầu hết các
nghiên cứu đều tập trung tới khía cạnh hiệu quả điều trị, thời gian sống còn, tác dụng
không mong muốn của các hóa chất, thuốc và các kỹ thuật điều trị. Hiện nay, cùng với
sự phát triển của xã hội và nhu cầu của con ngƣời, chất lƣợng cuộc sống (CLCS) của
bệnh nhân ung thƣ đã đƣợc quan tâm nhiều hơn và đã trở thành mục tiêu nghiên cứu
của rất nhiều đề tài về ung thƣ nói chung trên thế giới. Ở Việt Nam có rất ít nghiên cứu
về CLCS của bệnh nhân ung thƣ nói chung và UTP KTBN nói riêng. Vì thế, chúng tôi
tiến hành đề tài “Phân tích tình hình sử dụng thuốc và đánh giá chất lƣợng cuộc sống
bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung
bƣớu bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:
1
1. Phân tích tình hình sử dụng thuốc trên bệnh nhân ung thƣ phổi không tế
bào nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai
2. Đánh giá chất lƣợng cuộc sống của bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào
nhỏ điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai.
2
3
xây dựng, do chính con ngƣời tạo ra trong chẩn đoán y học. Radon đƣợc sinh ra bởi sự
phân rã của Radium 126 phát tia α là nguyên nhân thứ 2 gây ung thƣ phổi tại Mỹ
khoảng 3000-36000 ca UTP hàng năm [4],[43].
Ô nhiễm không khí: Các bụi amiante, khí đốt, dầu mỏ, động cơ diezen... khi bị
hít vào phổi làm tăng khả năng mắc UTP, đặc biệt là ung thƣ màng phổi.
Các bệnh ở phế quản phổi: Chấn thƣơng xơ sẹo phổi có thể phối hợp với ung
thƣ. Trên các sẹo nhồi máu cũ, đặc biệt các viêm phế quản mãn tính có dị sản dạng
biểu bì đã có 1 số ghi nhận mối liên quan giữa ung thƣ phổi với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ
cứng bì [4],[43]
Chế độ ăn: Chế độ ăn nhiều rau xanh và hoa quả có chứa caroten, vitamin C,
vitamin E, Selen có vai trò quan trọng trong phản ứng chống lại những chất nội sinh,
ngoại sinh, những chất sinh bởi khói thuốc và môi trƣờng [4],[43].
1.1.2.2. Yếu tố di truyền
UTP phát triển qua một quá trình gồm nhiều bƣớc từ tế bào biểu mô phế quản
bình thƣờng dẫn đến loạn sản ung thƣ biểu mô tại chỗ, cuối cùng thành ung thƣ xâm
nhập. Ở mức độ tế bào và phân tử cho thấy các tế bào ung thƣ có nhiều sự thay đổi cả
về số lƣợng và cấu trúc nhiễm sắc thể (NST) không hồi phục là những chỉ điểm quan
trọng của sự xuất hiện UTP, trong đó mất alen ở nhánh ngắn NST số 3 gặp nhiều nhất
chiếm khoảng 70% UTPKTBN. Cùng với bất thƣờng NST là các bất thƣờng về gen.
Trong UTP các bất thƣờng về gen thƣờng gặp là: khuếch đại, hoạt hóa gen ung thƣ
(khuếch đại gen MYC, hoạt hóa gen RAS) và các đột biến dẫn đến bất hoạt và mất gen
kháng u. Các bất thƣờng này gây kích thích UTP phát triển và trốn thoát sự kiểm soát
chết tế bào theo chƣơng trình. Các đột biến đƣợc nghiên cứu nhiều nhất gồm:
Gen P53 liên quan đến sửa chữa DNA, họ gen Ras (K-ras, Hras, Nras) là các
gen tiền ung thƣ quan trọng trong phát triển ung thƣ phổi. Trong UTP biểu mô tuyến
đột biến gen K-ras chiếm khoảng 90% các đột biến của họ gen Ras [4],[18], [47], [43],
[53]
- Tổn thƣơng tim: Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp
5
- Xâm lấn vào màng phổi, thành ngực: Đau, hội chứng tràn dịch màng phổi, hạch
thƣợng đòn
- Dấu hiệu toàn thân: Gày, sốt nhẹ, mệt mỏi
- Các hội chứng cận ung thƣ: Ngón tay dùi trống, các hội chứng nội tiết: hội chứng
Schwartz-Barter, hội chứng Cushing, tăng canxi máu, vú to ở nam giới, hội chứng cận
ung thƣ thần kinh tự miễn (hội chứng Lambert-Eaton) có bệnh cảnh giả nhƣợc cơ, hội
chứng cận ung thƣ huyết học: Tăng bạch cầu trung tính, ái toan, tiểu cầu, huyết khối
tĩnh mạch lan rộng và tái phát, hội chứng sốt: Sốt cao liên tục do khối u bài tiết yếu tố
hoại tử u (TNF) [6], [10]
1.1.4. Triệu chứng cận lâm sàng
-
Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng
-
Chụp cắt lớp vi tính (CLVT): để đánh giá u nguyên hạch và di căn xa
-
Chụp cộng hƣởng từ (Magnetic Resonance Imaging: MRI): có thể định vị đƣợc tổn
thƣơng, có thể sử dụng chụp cộng hƣởng từ mô phỏng để lập kế hoạch xạ phẫu
-
1.1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn:
Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on
Cancer năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nh ận bắt đầu
vào tháng 1 năm 2010 [4], [6], [10].
T:U nguyên phát
Tx:
Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết
hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội
soi phế quản
T0:
Không có dấu hiệu của u nguyên phát
Tis:
Ung thƣ tại chỗ
T1:
U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá
tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu
phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi
T1a:
U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2 cm
T4
Khối u với mọi kích thƣớc nhƣng xâm lấn vào một trong những thành
phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh
quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina.
N : Hạch vùng
Nx
Hạch vùng không xác định đƣợc
N0
Không di căn hạch vùng
N1
Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/ hoặc hạch rốn phổi cùng bên
và hạch trong phổi
N2
Di căn hạch trung thất cùng bên và / ho ặc hạch dƣới carina
N3
Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc
thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn
M : Di căn xa
T1b, N0, M0
T1-3, N2, M0
T2a, N0, M0
T4, N0, M0
IIA T1a, N1, M0
T4, N1, M0
IB
T1b, N1, M0
IIIB
T2a, N1, M0
T2b, N0, M0
T1-3, N3, M0
T4, N2-3, M0
IV
Bất kỳ T, bất kỳ N, M1
IIB T2b,N1, M0
T3, N0, M0
nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc phối hợp nhiều phƣơng pháp
1.1.6.1. Phẫu thuật
Là phƣơng pháp điều trị tốt nhất, đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi
giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc. Thƣờng đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0,
I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chƣa có giảm cân và ho máu, tổn
thƣơng khu trú.
Các phƣơng pháp phẫu thuật gồm: Cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy,
cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim,
thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trƣờng hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi mà
chức năng hô hấp còn hạn chế. [4], [10], [54]
1.1.6.2. Xạ trị
Xạ trị là phƣơng pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lƣợng cao. Đó là các
sóng điện từ (tia X, tia ɣ ...) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron...) để tiêu diệt tế
bào ung thƣ. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của
các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật. Tia xạ đƣợc chỉ
định trong các trƣờng hợp:
9
- Xạ trị tiền phẫu: Cho giai đoạn IIIB, nhằm thu nhỏ khối u tạo điều kiện cho
phẫu thuật
- Xạ trị hậu phẫu: Cho giai đoạn II, IIIA và các trƣờng hợp cắt bỏ không hoàn
toàn nhằm diệt nốt tế bào ung thƣ còn sót sau phẫu thuật
- Xạ trị đơn thuần triệt căn: Cho giai đoạn I, II, IIIA có chống chỉ định hoặc
bệnh nhân từ chối phẫu thuật, hóa chất
- Xạ trị triệu chứng: Giảm đau, xạ trị toàn não, xạ trị chống chèn ép [3], [6],
[36]
1.1.6.3. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân
Camptothecin: irinotecan, topotecan.
-
Các thuốc khác: lomustin, fluorouracil, doxorubicin...[33]
Một số phác đồ hóa chất [1], [8], [14], [15]
Phác đồ EP
- Cisplatin 75 mg/m2, TM ngày 1
- Etoposid 100 mg/m2, TM ngày 1-3.Chu kỳ 21-28 ngày.
Phác đồ PC
10
- Paclitaxel 175 mg/m2, TM ngày 1
- Cisplatin
80 mg/m2, TM ngày 1. Chu kỳ 21 ngày.
Phác đồ gemcitabin và cisplatin
- Gemcitabin 1250 mg/m2, TM ngày 1, 8
- Cisplatin
100 mg/m2, TM ngày 1. Chu kỳ 28 ngày
Hoặc
- Gemcitabin 1000 mg/m2 TM, ngày 1,8,15
- Cisplatin 100 mg/m2, truyền TM ngày 1. Chu kỳ 21 ngày
cứu thuần tập trên đối tƣợng bệnh nhân tuổi ≥ 65 giai đoạn IIIb, IV từ năm 2000 đến
2007 trên 772 bệnh nhân [67].
Tại Việt Nam cũng có nhiều nghiên cứu về các hóa chất điều trị UTP. Gần đây, có
nhiều tác giả tập trung nghiên cứu về phác đồ paclitaxel phối hợp cùng carboplatin. Một
trong số đó có thể kể tới nghiên cứu của giả Lê Thu Hà : “Đánh giá hiệu quả phác đồ
paclitaxel-carboplatin trong điều trị Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV
tại bệnh viện Ung bƣớu Hà nội từ 2006-2009” [8] và tác giả Nguyễn Thị Lựu đánh giá
hiệu quả phác đồ paclitaxel-carboplatin trong điều trị ung thƣ phổi biểu mô tuyến giai
đoạn IV chƣa di căn não [12].
Nhìn chung, các nghiên cứu đều cho thấy các hóa chất có hiệu quả trong việc
điều trị khối u phổi, hóa chất giúp kéo dài thời gian sống còn toàn bộ cũng nhƣ thời
gian sống không tiến tiển bệnh. Ngoài lợi ích mà hóa trị mang lại nó còn đƣợc chứng
minh có những tác dụng không mong muốn nặng nề trên huyết học, trên tiêu hóa, thần
kinh và các cơ quan khác.
1.1.6.4. Điều trị đích
Trong khoảng hai thập niên gần đây, bằng các kỹ thuật nghiên cứu tế bào ở mức
phân tử, ngƣời ta đã xác định nhiều yếu tố phân tử có liên quan với quá trình phát sinh
và phát triển ung thƣ [45]. Điều trị đích là một trong những tiến bộ mới nhất hiện nay
trong điều trị ung thƣ. Các thuốc điều trị đích tác dụng chọn lọc lên tế bào ung thƣ ở
mức phân tử, sinh hóa, di truyền mà không ảnh hƣởng lên chức năng của tế bào bình
thƣờng [20]. Trong quá khứ, chỉ có một vài loại ung thƣ có thể đƣợc điều trị bằng liệu
pháp điều trị trúng đích, nhƣng hiện nay các loại thuốc này đƣợc sử dụng để điều trị
nhiều loại ung thƣ khác nhau và phƣơng pháp điều trị nhắm đích trở thành một trọng
tâm chính của nghiên cứu ung thƣ ngày nay.
12
Phƣơng pháp điều trị nhắm đích tập trung vào các đích tác dụng là các phân tử
nhỏ của tế bào ung thƣ. Trong UTP KTBN các thụ thể EGFR, RAS, BRAF, MAPK, cMET...là những mục tiêu chính đang đƣợc phát triển lâm sàng trong đó các thuốc ức
duyệt để điều trị UTP KTBN khi kết hợp với một trong các phác đồ hóa trị chứa
Platinum ở các giai đoạn khác nhau của UTP KTBN và chỉ đƣợc dùng theo đƣờng
truyền tĩnh mạch chậm [60], [53], [55].
Thuốc ức chế EGFR tyrosin kinase: Các chất ứng chế EGFR tyrosin kinase
cạnh tranh với ATP (chất cần thiết cho quá trình phosphoryl hóa) do đó ngăn cản quá
trình phosphoryl hóa diễn ra dẫn tới các tín hiệu phía sau ở phía tế bào chất của các thụ
14
thể không đƣợc hình thành. Bằng cách ngăn chặn các tầng tín hiệu trong các tế bào
này, sự tăng trƣởng, phát triển khối u và di căn đƣợc giảm bớt. Hiện nay, một số thuốc
ức chế tyrosin kinase đã đƣợc phê duyệt để điều trị UTPKTBN bao gồm: gefitinib,
erlotinib và afatinib cho bệnh nhân có đột biến EGFR [18], [47], [51], [53]. Các thuốc
ức chế EGFR tyrosin kinase đƣợc dùng theo đƣờng uống với một liều cố định, thƣờng
xuyên mỗi ngày [41].
Tác dụng không mong muốn của các thuốc tác dụng lên thụ thể EGFR:
Các tác dụng không mong muốn của các thuốc ức chế EGFR liên quan đến cơ
chế tác dụng của chúng thƣờng gặp nhất là các phản ứng nổi ban đỏ trên da, các bệnh
liên quan đến da liễu. Vì đặc điểm các tế bào da luôn không ngừng sinh sản nhanh
chóng, biệt hóa để thay thế các lớp tế bào mất đi hằng ngày. Đặc điểm này liên quan
đến các yếu tố tăng trƣởng biểu bì EGF. Do đó các thuốc ức chế các thụ thể của EGF
thƣờng gây ảnh hƣởng trên da tùy mức độ nặng nhẹ khác nhau [51], [53].
Các nghiên cứu về hiệu quả thuốc tác dụng tại đích
Nghiên cứu về thuốc tác dụng tại đích điều trị ung thƣ nói chung và ung thƣ
phổi nói riêng là xu hƣớng mới và đang đƣợc quan tâm của y học. Trên thế giới, đã có
các thử nghiệm lâm sàng và một số nghiên cứu về hiệu quả, an toàn của các thuốc điều
trị đích. Các nghiên cứu đã cho thấy nhóm thuốc điều trị đích không thua kém hóa trị
về hiệu quả và thể hiện nhiều ƣu điểm hơn nhóm hóa trị nhƣ cách sử dụng đơn giản,
không gây ra những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng trên huyết học và các cơ
lƣợng cuộc sống là nhận thức mà cá nhân có đƣợc trong đời sống của mình, trong bối
cảnh văn hoá, và hệ thống giá trị mà cá nhân sống trong mối tƣơng tác với những mục
tiêu, những mong muốn, những chuẩn mực, và những mối quan tâm. Đó là một khái
niệm rộng phụ thuộc vào hệ thống phức hợp của trạng thái sức khoẻ thể chất, tâm lý
hay mức độ độc lập, những mối quan hệ xã hội và môi trƣờng sống của mỗi cá nhân ”
[24]
1.2.2. Các bộ công cụ lƣợng giá chất lƣợng cuộc sống bệnh nhân ung thƣ phổi
Do tính phức tạp của bệnh UTP và đặc điểm khác nhau của các nhóm ngƣời
bệnh trong các nghiên cứu nên không thể có đƣợc một bộ công cụ nào vừa có tính bao
quát, lại vừa đủ nhạy để nói lên những biến đổi có ý nghĩa lâm sàng trong những kết
16
Copyright: Tài liệu đại học ©