ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

VŨ THỊ LOAN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Hà Nội – 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC

VŨ THỊ LOAN

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC

Khóa:

QH 2012.Y

Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Cẩn Tuyết Nga

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017

Vũ Thị Loan


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………........1
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .....................................................................7
1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi ................................................................................7
1.1.1. Dịch tễ học..................................................................................................7
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng .................................................................................7
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng ..........................................................................8
1.1.4. Chẩn đoán ..................................................................................................9
1.1.5. Điều trị .....................................................................................................11
1.2. Tổng quan về Vinorelbine ..............................................................................13
1.2.1. Đặc điểm dược lực học.............................................................................14
1.2.2. Đặc tính dược động học ...........................................................................15
1.2.3. Chỉ định ....................................................................................................15
1.2.4. Liều lượng và cách dùng ..........................................................................15
1.2.5. TDKMM ....................................................................................................17
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine ....................................17
CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................19
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu .....................................................................................19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn .................................................................................20
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ...................................................................................20
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................20
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ..................................................................................20

3.4. Tƣơng quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM .......................47
CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN......................................................................................47
4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine .....................................................48
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị
............................................................................................................................48
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân
nghiên cứu ..........................................................................................................51


4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine ...........................53
4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine ................53
4.2.2. TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP ...........................55
4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu. .....................................................................58
KẾT LUẬN ..............................................................................................................59
KIẾN NGHỊ .............................................................................................................60


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu
AJCC
ALT
AST
AHFS DI
CEA

Diễn giải
American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì)
Aspartate Amino Transferase
Alanin Amino Transferase
American Hospital Formulary Service Drug Information

International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu
ung thƣ thế giới)
Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực
phẩm Hoa Kì)
Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y
khoa sử dụng trong đăng kí thuốc)
National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia)
Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ)
Nhiễm sắc thể
Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ
thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính)
Tác dụng không mong muốn
Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM)
Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung
thƣ thế giới )
Ung Thƣ
Ung thƣ biểu mô
Ung thƣ phổi
Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ
Ung thƣ phổi tế bào nhỏ
World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC ...............11
Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu............16
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới ...........................................................................28
Bảng 3.2. Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học .......................................29
Bảng 3.3. Tình trạng di căn .......................................................................................30
Bảng 3.4. Bảng các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu ....................31

thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mới mắc và 1,59
triệu trƣờng hợp chết vì căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng ứng là
21,87 nghìn và 19,56 nghìn ngƣời, trong đó 80-85% các trƣờng hợp là ung thƣ phổi
không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân khi vào viện không còn khả năng
phẫu thuật [15, 25].
Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng
về các kỹ thuật chẩn đoán cũng nhƣ các phƣơng pháp điều trị. Về chẩn đoán, có thể
chẩn đoán nhanh hơn và sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi,
siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên do thói quen không thƣờng xuyên khám
sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam khi phát hiện mắc UTP thƣờng ở giai đoạn
muộn khó điều trị. Về điều trị UTP là điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị,
hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Phẫu thuật đƣợc lựa chọn đầu tiên
đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân khi phát hiện
mắc ung thƣ phổi thì thƣờng ở giai đoạn muộn khó có thể phẫu thuật [8, 22, 33]. Xạ trị
làm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải
rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp này là
xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28]. Điều trị bằng hóa chất là
phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thƣ và
thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phƣơng pháp này có vai trò quan trọng trong điều trị
UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc. Các nghiên cứu đã
cho thấy những tác động tích cực của nhóm hóa trị, hiệu quả điều trị tốt hơn và an toàn
hơn xạ trị.
Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục
quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở ngƣời từ
năm 1994 [38] và hiện nay đã đƣợc áp dụng điều trị ở nhiều nƣớc trên thế giới trong đó
có Việt Nam. Bên cạnh hiệu quả đã đƣợc chứng minh, vinorelbine có một số TDKMM


nhƣ buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu…[38]. Hiện tại, ở Việt Nam, số
lƣợng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng nhƣ TDKMM của vinorelbine trong

vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [8, 9].
1.1.2. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh nhân có thể phát hiện bệnh tình cờ khi đi khám sức khỏe hoặc gặp một hay nhiều
triệu chứng lâm sàng sau:
 Ho khan: ho thƣờng kéo dài nhiều tuần (>2 tuần). Chỉ giảm tạm thời hoặc không
đỡ với các thuốc giảm ho thông thƣờng [9].


 Ho ra máu: máu ít lẫn với đờm, lúc đầu ít sau tăng dần, lúc đầu máu còn đỏ sau
chuyển sang màu đen [9].


Đau ngực: đau thƣờng ở vị trí tƣơng ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng
ngực. Đối với ung thƣ ngoại vi, đau ngực là do khối u xâm lấn thành ngực [9].

 Khó thở: Do u trong lòng khí phế quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế
quản. Do u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi gây nên. Ran
rít, ran ngáy do khí phế quản lớn bị chèn ép bởi khối u từ bên trong hay khối
hạch, khối u đè ép từ bên ngoài vào [9].
 Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất
hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chèn ép, bệnh nhân thƣờng có sốt, đau ngực, ho
khạc đờm, khám lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, chụp X-quang có hình ảnh
viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng tăng, bạch cầu tăng [9].
 Các biểu hiện khác có thể gặp: gầy sút, sốt, mệt mỏi, khó thở [9].
1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng
Ngoài các triệu chứng lâm sàng kể trên, cần làm xét nghiệm cận lâm sàng để xác định
bệnh:
 Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng: là xét nghiệm thƣờng quy, đƣợc sử
dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn
thƣơng kèm theo: tràn dịch màng phổi, phá huỷ xƣơng [34].

xác định.
 Chẩn đoán phân biệt: với lao phổi, viêm phổi, áp xe phổi [6].
 Chẩn đoán giai đoạn:
Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on
Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu
vào tháng 1 năm 2010 [8, 13, 22].
 T: U nguyên phát
 Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết
hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi
phế quản.
 T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.
 Tis: Ung thƣ tại chỗ.


 T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá
tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế
quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi.
 T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2 cm.
 T1b: U có đƣờng kính lớn nhất >2 cm nhƣng ≤ 3 cm.
 T2: U> 3 cm nhƣng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau:
Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi
phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn
phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi.
 T2a: U có đƣờng kính lớn nhất > 3 cm nhƣng ≤ 5 cm.
 T2b: U có đƣờng kính lớn nhất > 5 cm nhƣng ≤ 7 cm.
 T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành
phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá
thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm
nhƣng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm
phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.

IIIA
IIIB
IV

T
T1a
T1b
T2a
T1a
T1b
T2a
T2b
T2b
T3
T4
T4
T3
T1-3
T1-3
T4
T bất kì

N
N0
N0
N0
N1
N1
N1
N0

nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc kết hợp nhiều phƣơng pháp.
1.1.5.1. Phẫu thuật


Là phƣơng pháp điều trị tốt nhất, đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi
giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc. Thƣờng đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0,
I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chƣa có giảm cân và ho máu, tổn
thƣơng khu trú. Các phƣơng pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn
thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng
tim, thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trƣờng hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi
mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33].
1.1.5.2. Xạ trị
Xạ trị là phƣơng pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lƣợng cao. Đó là
các sóng điện tử (tia X, tia Y…) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron…) để tiêu
diệt tế bào ung thƣ. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt
động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật [6, 13,
28].
1.1.5.3. Hóa trị
Điều trị hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân
lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào
và độc với tế bào. Phƣơng pháp này đƣợc sử dụng trƣớc hết cho những bệnh nhân mà
khối u đã lan rộng hoặc tái phát: giai đoạn IV, IIIB, IIIA [2, 12, 13, 27, 33].
 Nguyên tắc sử dụng hóa chất:
 Chọn thuốc phù hợp với tế bào ung thƣ nhạy cảm và dùng thuốc với liều phù
hợp, ít TDKMM.
 Phối hợp các hóa chất để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và
giảm TDKMM, nên phối hợp các hóa chất có vị trí và cơ chế tác dụng khác
nhau.
 Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan.
 Các nhóm điều trị hóa chất:

Phác đồ gemcitabine + cisplatin
Phác đồ CV: Vinorelbine + Cisplatin
Phác đồ có Docetaxel (Taxoter)

1.2. Tổng quan về Vinorelbine
Hiện tại, vinorelbine có hai đƣờng dùng chính là truyền tĩnh mạch và uống.
Vinorelbine truyền tĩnh mạch có sinh khả dụng cao, tuy nhiên dạng đƣờng dùng này
không thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng (bệnh nhân phải đến viện để truyền
thuốc), nguy cơ bị sốc thuốc, gây kích ứng tại vị trí tiêm và thoát mạch (sự cố dịch
truyền hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch ra các mô dƣới da hay trong da, có khả
năng gây đau, hoại tử và/hoặc tróc vẩy mô). Trong khi vinorelbine dạng uống với liều
60 và 80 mg/m2 có sinh khả dụng tƣơng đƣơng với vinorelbine đƣờng tĩnh mạch liều


25 và 30 mg/m2 [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại nhà), ít có
nguy cơ sốc thuốc, tránh đƣợc TDKMM gây kích ứng tại vị trí tiêm hay thuốc rò rỉ
thoát khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch.
Cả 2 dạng đều đƣợc dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên cứu
về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số lƣợng
nghiên cứu về vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi
chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống đƣợc chỉ định cho bệnh nhân UTP.

1.2.1. Đặc điểm dược lực học
Công thức cấu tạo:

Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine
Nhóm dược lý: vinca alcaloid và các chất tƣơng tự (ATC Code: L01C A04).


Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thƣ thuộc họ vinca alcaloid nhƣng


Liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần.

Điều trị tiếp tục:
-

Từ tuần thứ tƣ trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ
khi số lƣợng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn một lần
trong 3 tuần dùng đầu tiên ở liều 60 mg/m2 da.

Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu
Số lƣợng bạch cầu hạt
trong 3 tuần đầu dùng liều
60 mg/m2/tuần

Bạch cầu
hạt > 1000

Bạch cầu hạt
từ 500-1000
(1 đợt)

Bạch cầu hạt
từ 500-1000
(2 đợt)

Bạch cầu
hạt < 500

Liều dùng khuyến cáo từ

-

Dựa vào sự bài tiết ít qua thận, chƣa có bằng chứng dƣợc động học cho việc
giảm liều navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng [4].

 Cách dùng [32]:
 Vinorelbine dạng viên phải dùng qua đƣờng uống.
 Viên vinorelbine nên đƣợc nuốt cùng với nƣớc, không đƣợc nhai hay ngậm,
đƣợc khuyến cáo dùng chung với thức ăn.
1.2.5. TDKMM
Tần số các TDKMM đã đƣợc báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh
nhân (132 bệnh nhân UTPKTBN và 184 bệnh nhân ung thƣ vú) đã đƣợc điều trị phác
đồ khuyến cáo của vinorelbine (ba tuần đầu tiên với liều điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp
theo là liều 80 mg/m²/tuần) nhƣ sau [32].
 Thƣờng gặp nhất là độc tính ức chế tủy xƣơng (giảm bạch cầu, thiếu máu và
giảm tiểu cầu), TDKMM đƣờng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng
và táo bón). Mệt mỏi và sốt cũng đƣợc báo cáo rất thƣờng gặp.
 Viên nang mềm vinorelbine kết hợp với các hóa chất khác thƣờng có TDKMM
nhƣ: rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng, rối loạn
toàn thân và tại đƣờng dùng thuốc.
TDKMM của Vinorelbine đƣợc trình bày chi tiết trong phụ lục 3.

1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine
Ngoài nước:
Theo Glidelli và cộng sự khi nghiên cứu trên 56 bệnh nhân cao tuổi đƣợc chẩn
đoán UTPKTBN và điều trị bằng vinorelbine uống đƣa ra khuyến cáo nên sử dụng
vinorelbine dạng uống cho nhóm bệnh nhân này. Kết quả đáp ứng lâm sàng: không có
bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, 11% đáp ứng 1 phần, 45% ổn định, 55% bệnh nhân
kiểm soát đƣợc bệnh. Về TDKMM trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu, 63%
bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu. TDKMM khác ngoài huyết

gian sống thêm (8,3 - 11,1 tháng) và tỉ lệ sống thêm (1 năm là 24,4%). Một số
TDKMM của phác đồ trên hệ tạo huyết: giảm bạch cầu hạt gặp 46,2%, không có giảm
tiểu cầu, giảm huyết sắc tố 26,8%, giảm bạch cầu 34,1%. Ngoài hệ tạo huyết: buồn nôn


và nôn 52,1%, tiêu chảy 7,3%, 12,2% tăng creatinin, 7,3% tăng men gan ở mức độ nhẹ
[37].
Tại Việt Nam, còn rất ít nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine
trong điều trị ung thƣ phổi, do đó chúng tôi tiến hành đề tài này.

CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu


Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ
định dùng vinorelbine, đƣợc lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại trung tâm Y học
hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015
đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nhƣ sau:
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn
 Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hặc IV.
 Bệnh nhân đƣợc dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu.
 Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ.
 Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì (21 ngày).
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
 Bệnh nhân