ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội - 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC

BÙI THỊ THƯƠNG

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PEMETREXED
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO
NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG
BƯỚU – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa: QH. 2012. Y
Người hướng dẫn: 1. TS. PHẠM CẨM PHƯƠNG
2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN




DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu

Diễn giải

BN

Bệnh nhân

CEA

Carcinoembryonic antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi)

CK

Chu kỳ

CT

Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính)

Cyfra 21-1

Cytokeratin 19 fragment (Phân đoạn Cytokeratin 19)

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor (Yếu tố tăng trưởng biểu bì)


Tyrosin kinase inhibitor/ ức chế enzym tyrosin

UTBM

Ung thư biểu mô

UTP

Ung thư phổi


UTPKTBN

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

UTPTBN

Ung thư phổi tế bào nhỏ


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1: Đặc điểm về tiền sử hút thuốc lá (n=38) ....................................................... 25
Bảng 3.2: Triệu chứng lâm sàng khi nhập viện (n=38) ................................................. 26
Bảng 3.3: Phân loại BN theo tình trạng di căn (n=38) ................................................... 27
Bảng 3.4: Nồng độ CEA và Cyfra 21-1 trước điều trị (n=38) ....................................... 28
Bảng 3.5: Các phương pháp điều trị dã áp dụng (n=38) ................................................ 29
Bảng 3.6: Các phác đồ hóa chất trong điều trị (n=38) ................................................... 30
Bảng 3.7: Sự thay đổi phác đồ điều trị (n=38) ............................................................... 30
Bảng 3.8: Số chu kỳ điều trị hóa chất (n=38) ................................................................ 31

DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN TÀI LIỆU ...................................................................... 2
1.1. Tổng quan về bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ ........................................ 2
1.1.1. Dịch tễ học ..................................................................................................... 2
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ .................................................................................... 2
1.1.3. Chẩn đoán ung thư phổi ................................................................................. 3
1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ ......................................................... 8
1.2. Tổng quan về pemetrexed ................................................................................ 10
1.2.1. Đặc tính dược lực học .................................................................................. 10
1.2.2. Đặc tính dược động học ............................................................................... 10
1.2.3. Chỉ định ........................................................................................................ 11
1.2.4. Chống chỉ định ............................................................................................. 11
1.2.5. Liều lượng và cách dùng .............................................................................. 12
1.2.6. Các tác dụng không mong muốn.................................................................. 13
1.2.7. Tương tác thuốc ........................................................................................... 13
1.3. Một số nghiên cứu nổi bật về sử dụng pemetrexed trong điều trị UTPKTBN
.................................................................................................................................... 14
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................... 17
2.1. Đối tượng nghiên cứu........................................................................................ 17


2.1.1. Đối tượng nghiên cứu .................................................................................. 17
2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ................................................................... 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................. 17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................................... 17
2.2.2. Địa điểm, thời gian nghiên cứu .................................................................... 17
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu .................................. 17

4.1. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed trên nhóm BN nghiên cứu ....... 45
4.1.1. Bàn luận về đặc điểm nhóm BN nghiên cứu trước điều trị ......................... 45
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng pemetrexed.................................................. 49
4.2. Bàn luận về các TDKMM của pemetrexed và xử trí ..................................... 53
4.2.1. Bàn luận về tỷ lệ xuất hiện và mức độ nghiêm trọng của các TDKMM ..... 53
4.2.2. Bàn luận về xử trí các TDKMM .................................................................. 55
KẾT LUẬN ................................................................................................................... 57
ĐỀ XUẤT ...................................................................................................................... 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN
PHỤ LỤC 2: HƯỚNG DẪN HIỆU CHỈNH LIỀU DÙNG CỦA PEMETREXED
PHỤ LỤC 3: PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN CỦA VIỆN UNG
THƯ QUỐC GIA HOA KỲ 2000 (NCI - CTC)
PHỤ LỤC 4: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG CƠ NĂNG CỦA WHO
PHỤ LỤC 5: TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG KHỐI U ĐẶC (RECIST)
DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là bệnh lý ác tính xuất phát từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế
nang, từ các tuyến của phế quản hoặc từ các thành phần khác của phổi. Đây là loại ung
thư thường gặp và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới cả ở nam và nữ.
Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về tỷ lệ mới mắc cũng như tỷ lệ tử vong
trong các loại ung thư ở cả hai giới [4].
Dựa vào đặc điểm lâm sàng, diễn biến bệnh, chiến lược điều trị và tiên lượng,
ung thư phổi được chia làm 2 nhóm giải phẫu bệnh chính: ung thư phổi không phải tế
bào nhỏ chiếm khoảng 80% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm khoảng 20%. Sinh thiết
khối u xác định mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi [12, 14].
Điều trị ung thư phổi gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Tùy theo
giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp, toàn trạng bệnh nhân…mà có phương pháp điều trị

lệ mắc cao nhất là vùng Bắc Mỹ, Đông Á, Bắc Âu và ở một số nước như Trung Quốc,
Nhật Bản, Singapore, Anh Quốc. Tỷ lệ tử vong do UTP ở cả 2 giới là 19,7/100000 dân,
nam giới là 30,3/10000 dân (đứng thứ nhất), nữ giới là 11,1/100000 dân (đứng thứ hai
sau ung thư vú) [26].
Tại Việt Nam, những nghiên cứu về tình hình UTP nói riêng và ung thư nói
chung đã có từ những năm 50 của thế kỷ trước, kết quả nghiên cứu của các tác giả đều
có chung một nhận định những loại ung thư hay gặp nhất ở nam giới là UTP, dạ dày,
gan...[5]. Tại Hà Nội, tỷ lệ mới mắc của UTP đã tăng từ 34/100000 dân (1998) lên
39,5/100000 dân (2001-2004) ở nam và 8,6 (1998) lên 10,5/100000 dân (2001-2004) ở
nữ [4]. Ở Việt Nam, theo số liệu mới nhất của IARC 2012, UTP đứng hàng đầu về tỷ lệ
mới mắc ở nam giới (41,1/100000 dân) và thứ 2 ở nữ giới sau ung thư vú (12,2/100000
dân). Tỷ lệ tử vong ở nam là 37,2/100000 dân sau ung thư gan và cao nhất ở nữ
10,9/100000 dân [26].
1.1.2. Một số yếu tố nguy cơ
1.1.2.1. Hút thuốc lá
Nghiên cứu thống kê dịch tễ cho thấy 86,0% UTP ở nam giới và 46,0% ở nữ
giới có liên quan tới thuốc lá [3]. Trong thuốc lá chứa hơn 4000 loại hóa chất, trong đó
có khoảng 40 chất gây ung thư. Các chất này làm hư biến niêm mạc, biến đổi tế bào
dẫn tới ác tính hóa [3, 8]. Người hút thuốc lá có nguy cơ mắc UTP cao hơn so với
người không hút thuốc lá từ 6 đến 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu hút và số lượng thuốc
hút tính theo đơn vị bao năm (bao năm= số bao hút mỗi ngày x số năm hút). Hút thuốc
lá thụ động làm tăng nguy cơ UTP lên gấp 1,5 lần so với người không tiếp xúc với khói
2


thuốc. Hút thuốc lá cũng làm tăng nguy cơ ung thư của các loại tế bào theo những tỷ lệ
khác nhau, ung thư tế bào vảy và tế bào nhỏ tăng gấp 5-20 lần, dạng tuyến và tế bào
lớn tăng gấp 2-5 lần [7, 8, 17].
1.1.2.2. Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp
Yếu tố nguy cơ do nghề nghiệp phổ biến nhất của UTP là phơi nhiễm amiăng.

 Hội chứng trung thất:
+ Chèn ép tĩnh mạch chủ trên: Phù áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to, tuần hoàn
bàng hệ.
+ Chèn ép thực quản: Khó nuốt, nuốt đau.
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: Khàn tiếng, giọng đôi
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: Khe mắt hẹp, đồng tử co nhỏ, gò má đỏ bên
tổn thương.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp, tim đập nhanh.
+ Chèn ép thần kinh hoành: Nấc đau vùng hoành, khó thở.
+ Chèn ép đám rối cánh tay: Đau vai lan mặt trong cánh tay, rối loạn cảm giác.
+ Chèn ép ống ngực chủ: Tràn dưỡng chấp màng phổi.
 Tràn dịch màng tim, rối loạn nhịp tim.
 Tràn dịch màng phổi
 Toàn thân: Mệt mỏi, gầy sút, sốt
 Các dấu hiệu do di căn: Hạch thượng đòn, nốt di căn da thành ngực. Di căn não:
Hội chứng tăng áp lực nội sọ, liệt thần kinh khu trú. Di căn xương: Đau, gãy xương
bệnh lý. Di căn phổi đối bên, di căn gan: thường không có triệu chứng lâm sàng.
 Các hội chứng cận ung thư: Thường gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Bao gồm:
Ngón tay dùi trống, đái tháo nhạt do khối u bài tiết chất giống ADH, hội chứng
Cushing do khối u bài tiết chất giống ACTH, tăng canxi máu do khối u bài tiết chất
giống PTH, vú to, giọng cao, teo tinh hoàn do khối u bài tiết chất giống
Gonadotropin, hội chứng giả nhược cơ, hội chứng da liễu: viêm da cơ.
Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặc hiệu nên
chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [7, 17].
1.1.3.2. Triệu chứng cận lâm sàng
a. Chẩn đoán hình ảnh
 Chụp X quang phổi thẳng và nghiêng: Phát hiện đám mờ, hình ảnh tràn dịch màng
phổi. Giúp xác định vị trí, hình thái, kích thước tổn thương. Ngoài ra còn để đánh
giá khả năng phẫu thuật.
4

một số thay đổi lớn trong typ ung thư biểu mô như sau:
 Ung thư biểu mô vảy: Chia thành loại sừng hóa và không sừng hóa, bỏ các biến thể
nhú, tế bào nhỏ, tế bào sáng nhưng thêm tổn thương tiền xâm nhập.
5


 Ung thư biểu mô tuyến: Đây là typ có sự thay đổi sâu sắc nhất, gần như đổi mới
hoàn toàn so với các phân loại trước đó do liên quan điều trị trúng đích và tiên
lượng bệnh.
 Các typ mô học khác hầu như không có thay đổi đáng kể.
e. Các xét nghiệm khác
 Xét nghiệm chất chỉ điểm u: CEA, Cyfra 21-1, CA 19.9,.. có giá trị gợi ý chẩn
đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu.
 Kháng thể đơn dòng: mới được phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có giá trị
trong chẩn đoán tế bào học và chẩn đoán phân biệt.
 Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: Tế bào hạch ngoại vi, công thức máu,
sinh hóa máu.
 Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch…
1.1.3.3. Chẩn đoán xác định
 Dựa vào các triệu chứng lâm sàng và các thăm dò chẩn đoán hình ảnh (X quang,
CT, nội soi phế quản…).
 Sinh thiết lấy bệnh phẩm xác định có tế bào ác tính là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
UTP.
1.1.3.4. Chẩn đoán giai đoạn
Hệ thống phân loại giai đoạn TNM theo AJCC 2010 được xây dựng trên 3 tiêu
chí: T - u nguyên phát (Primary Tumor), N - hạch vùng (Regional Lymph Nodes), M di căn xa (Distant Metastasis) [12].
T: U nguyên phát
T1: Kích thước lớn nhất của khối u ≤ 3 cm, được bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc lá
tạng màng phổi, không có bằng chứng về sự xâm lấn vượt quá đoạn gần của phế quản
thuỳ.

M1b: Di căn xa
Phân loại giai đoạn: Giai đoạn IA: T1a,bNoMo; Giai đoạn IB: T2aNoMo;
Giai đoạn IIA: T1a,bN1Mo; T2aN1Mo; T2bNoMo; Giai đoạn IIB: T2bN1Mo;
T3NoMo; Giai đoạn IIIA: T1-3N2Mo; T3N1Mo; T4No,1Mo; Giai đoạn IIIB: T14N3M0; T4N2Mo; Giai đoạn IV: T bất kỳ Nbất kỳ M1
7


1.1.4. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
Điều trị UTPKTBN bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và điều trị đích. Chỉ
định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng hô hấp và toàn trạng
bệnh nhân…
1.1.4.1. Phẫu thuật
Phẫu thuật vẫn là phương pháp điều trị tốt nhất cho các bệnh nhân có ung thư
còn ở một bên lồng ngực và có thể cắt bỏ được. Ở giai đoạn I và II, khi các tổn thương
chưa ăn lan quá các hạch lympho phế quản phổi, hầu như việc cắt bỏ luôn được thực
hiện. Hiện nay có nhiều mâu thuẫn liên quan đến xử lý hạch N2. Đối với giai đoạn IIIA
cắt được, hóa trị dẫn đầu hoặc bổ trợ sau mổ, có xạ trị thêm hay không đã cải thiện tiên
lượng các bệnh nhân. Các ung thư giai đoạn IIIB với hạch N3 hoặc u T4 có xâm lấn
tim, mạch máu lớn, không mổ được. Tương tự là các ung thư phổi có tràn dịch màng
phổi ác tính hay có các hạt đối bên M1a hoặc di căn xa M1b thì không mổ được. Tuy
nhiên di căn đơn độc tới não hay thượng thận được cắt bỏ BN có thể sống lâu hơn.
Hiện nay cắt thùy phổi là phẫu thuật chuẩn giúp cắt bỏ hoàn toàn khối u. Nếu u ăn lan
qua rãnh liên thùy thì có thể cắt thùy với cắt phân thùy, cắt hai thùy hoặc cắt phổi. Gần
đây, xuất hiện khuynh hướng cắt phân thùy đối với tổn thương nhỏ, hạch không di căn
ung thư [7, 9].
1.1.4.2. Xạ trị
Xạ trị là phương pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lượng cao chiếu vào
tổn thương với mục đích tiêu diệt tế bào bệnh tại khối u, hạch hoặc điều trị tạm thời
giảm đau. Tùy theo tình trạng người bệnh, người ta có thể dùng xạ trị đơn thuần hay
kết hợp trước, trong và sau phẫu thuật hay phối hợp với hóa chất. Xạ trị triệt căn với

1.1.4.4. Điều trị đích
Điều trị đích là phương pháp tác động vào các phân tử đích đặc hiệu cần thiết
cho quá trình sinh ung thư và phát triển của tế bào ung thư. Ngày nay nhiều đích mới
đã được phát hiện, đặc biệt là các thuốc có trọng lượng phân tử nhỏ, chất ức chế
Tyrosine Kinase của các thụ thể trên bề mặt tế bào nhằm phá vỡ đường truyền tín hiệu
nội bào. Các thuốc nhóm phân tử nhỏ có ưu điểm là sử dụng đường uống, ít TDKMM
hơn hóa chất, đặc biệt là trên tủy xương nhưng phải dùng hàng ngày, chi phí điều trị
cao và chỉ có hiệu quả trong trường hợp có đột biến nhạy cảm với thuốc. EGFR
(Epidermal Growth Factor Receptor) là một yếu tố phát triển biểu bì bộc lộ quá mức
trong UTP, một số thuốc ức chế EGFR có kết quả rất tốt trên lâm sàng là erlotinib và
gefitinib. Các nghiên cứu cho thấy các TKI này đã làm tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài
thời gian sống thêm khoảng 3 - 6 tháng, hơn nữa cải thiện chất lượng cuộc sống cao
hơn so với hóa trị đơn thuần. TKI kết hợp với hóa trị điều trị bước 1 cho UTBM tuyến
9


giai đoạn tiến triển có đột biến EGFR, hoặc bước 2 sau khi đã kháng với hóa trị bước 1
[16, 31].
1.2. Tổng quan về pemetrexed
1.2.1. Đặc tính dược lực học
Pemetrexed là một chất ức chế chuyển hóa tương tự folat, có tác dụng nhờ phá
vỡ các quá trình chuyển hóa chủ yếu phụ thuộc folat cần thiết cho sự sao chép tế bào.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy pemetrexed ức chế thymidylat synthase (TS),
dihydrofolat reductase (DHFR), và glycinamid ribonucleotid formyltransferase
(GARFT), là những enzym phụ thuộc folat chủ chốt đối với sinh tổng hợp của
thymidin và các purin nucleotid. Pemetrexed được vận chuyển vào trong tế bào bởi cả
các hệ thống chất mang folat khử và vận chuyển protein gắn kết folat màng. Một khi ở
trong tế bào, pemetrexed được chuyển đổi nhanh và với hiệu suất cao thành các dạng
polyglutamat bởi enzym folylpolyglutamat synthetase. Các dạng polyglutamat được
giữ trong tế bào và còn là những chất ức chế TS và GARFT mạnh hơn. Sự đa glutamat

trung biểu mô màng phổi ác tính không thể cắt bỏ chưa được dùng hóa trị liệu.
 Ung thư phổi tế bào không nhỏ:
Pemetrexd kết hợp với cisplatin là trị liệu được lựa chọn hàng đầu trong điều trị
cho các bệnh nhân ung thư phổi tế bào không nhỏ khu trú giai đoạn muộn hoặc đã di
căn, không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học.
Pemetrexed được chỉ định để điều trị duy trì ở những bệnh nhân bị ung thư phổi
không phải tế bào nhỏ, không phải tế bào vảy, tiến triển tại chỗ hoặc di căn mà bệnh
không tiến triển sau 4 chu kỳ hóa trị liệu đầu tay dựa trên platin.
Pemetrexed được chỉ định như một đơn trị liệu hàng thứ hai chỉ định trong điều
trị cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc đã di căn,
không phải loại chủ yếu là tế bào hình vảy theo mô học.
1.2.4. Chống chỉ định
 BN mẫn cảm với pemetrexed.
 Phải ngừng cho con bú trong khi điều trị với pemetrexed.
 Dùng đồng thời với vaccin sốt vàng [25].

11


1.2.5. Liều lượng và cách dùng
 Pemetrexed dùng đơn độc: Ở bệnh nhân UTPKTBN đã từng dùng hóa trị liệu trước
đó, liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2 BSA, tiêm truyền tĩnh mạch
trong 10 phút ở ngày thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày.
 Pemetrexed phối hợp với cisplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500 mg/m2
diện tích bề mặt cơ thể (BSA), tiêm truyền tĩnh mạch trong 10 phút ở ngày thứ nhất
của mỗi chu kỳ 21 ngày. Liều khuyến cáo của cisplatin là 75 mg/m2 BSA tiêm
truyền trong hai giờ, khoảng 30 phút sau khi tiêm truyền xong pemetrexed ở ngày
thứ nhất của mỗi chu kỳ 21 ngày. Bệnh nhân phải được nhận liệu pháp chống nôn
đầy đủ và được bù nước thích hợp trước và/hoặc sau khi tiêm truyền cisplatin.
 Pemetrexed phối hợp với carboplatin: liều khuyến cáo của pemetrexed là 500

trên số lượng bạch cầu trung tính, số lượng tiểu cầu thấp nhất và độc tính tối đa trên
các cơ quan khác ngoài hệ huyết học từ chu kỳ điều trị trước (Phụ lục 2) [25].
1.2.6. Các tác dụng không mong muốn
Các TDKMM đã được báo cáo thường gặp nhất liên quan với pemetrexed, được
sử dụng dưới dạng đơn trị liệu hoặc phối hợp, gồm ức chế tủy xương với biểu hiện như
thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và độc tính đường
tiêu hóa với biểu hiện như chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy, táo bón, viêm họng, viêm
niêm mạc và viêm miệng. Các TDKMM khác bao gồm độc tính đối với thận, tăng
aminotransferas, rụng tóc, mệt mỏi, mất nước, nổi ban, nhiễm trùng/nhiễm khuẩn và
bệnh thần kinh. Các TDKMM hiếm gặp bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại
tử biểu bì nhiễm độc. Có ít báo cáo về biến cố tim mạch và mạch máu não nghiêm
trọng; hiếm có các báo cáo về viêm gan, các nguy cơ trầm trọng, các trường hợp phù
trong các nghiên cứu lâm sàng với pemetrexed. Trong quá trình theo dõi hậu mãi, các
phản ứng không mong muốn sau đã được báo cáo ở BN dùng pemetrexed: có ít các
trường hợp báo cáo về suy thận cấp ở BN dùng pemetrexed đơn độc hoặc phối hợp với
các hóa trị liệu khác; có ít các trường hợp báo cáo về viêm phổi khu trú do tia xạ ở BN
đã xạ trị trước, trong và sau khi điều trị bằng pemetrexed; các trường hợp hiếm gặp về
sốc phản vệ, bệnh thiếu máu tan huyết ở BN được điều trị bằng pemetrexed đã được
báo cáo [25].
1.2.7. Tương tác thuốc
 Việc dùng đồng thời với các thuốc độc trên thận (như aminoglycosid, các hợp chất
platin, cyclosporin), các thuốc cũng được bài tiết bởi ống thận (như probenecid,
penicillin) có thể làm chậm sự thanh thải của pemetrexed. Nếu cần dùng, phải theo
dõi chặt chẽ độ thanh thải creatinin.

13


 Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường (độ thanh thải creatinin ≥ 80 mL/phút),
liều cao các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID, như ibuprofen > 1600



gemcitabin 1250 mg/m2 phối hợp cisplatin 75 mg/m2 (n= 863) điều trị ở những BN
UTPKTBN giai đoạn tiến triển. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung
bình là tương tự nhau (10,3 tháng) ở cả hai phác đồ điều trị. Tuy nhiên, có sự khác biệt
trên lâm sàng về thời gian sống thêm tùy thuộc mô học: Trong nhóm UTBM tuyến,
điều trị bằng cisplatin - pemetrexed cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn so với
điều trị bằng cisplatin - gemcitabin (12,6 so với 10,9 tháng tương ứng, p= 0,03); trong
khi đó ở nhóm UTBM tế bào vảy thời gian sống thêm trung bình cao hơn khi điều trị
bằng cisplatin - gemcitabin so với điều trị bằng cisplatin - pemetrexed (10,4 so với 6,7
tháng tương ứng, p= 0,05). Tỷ lệ xuất hiện các độc tính trên huyết học ở độ 3 hoặc độ 4
(p< 0,0001) khi điều trị bằng cisplatin - pemetrexed thấp hơn đáng kể so với điều trị
bằng cisplatin - gemcitabin (giảm bạch cầu trung tính: 15% so với 27%; thiếu máu: 6%
so với 10%; giảm tiểu cầu: 4% so với 13%) [39]. Các nghiên cứu khác của Zinner và
cộng sự (2005), Schuette và các cộng sự (2013) cũng cho thấy hiệu quả lâm sàng tốt về
thời gian sống thêm toàn bộ khi điều trị pemetrexed phối hợp với cisplatin hoặc
carboplatin ở những BN UTPKTBN giai đoạn IIIB - IV [40, 49].
Nghiên cứu giai đoạn III PARAMOUNT (2012) đã đánh giá vai trò của
pemetrexed trong điều trị duy trì liên tục. Nghiên cứu gồm những BN UTPKTBN,
không phải tế bào vảy giai đoạn tiến triển, chưa được điều trị trước đó, thể trạng tốt.
Bệnh nhân được điều trị hóa chất phác đồ pemetrexed 500 mg/m2 và cisplatin 75
mg/m2 4 chu kỳ, sau đó đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST nếu bệnh không tiến triển thì
BN được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm: Nhóm BN được điều trị duy trì bằng
pemetrexed (n= 359), nhóm BN điều trị bằng giả dược và chăm sóc triệu chứng (n=
180). Nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm toàn bộ trung bình ở nhóm điều trị duy
trì bằng pemetrexed cao hơn so với nhóm không điều trị (13,9 tháng so với 11 tháng,
p< 0,001). Tuy nhiên, BN ở nhóm điều trị pemetrexed so với giả dược có tỷ lệ cao hơn
đáng kể các TDKMM ở độ 3 - 4 (p < 0,0001), các TDKMM nghiêm trọng được báo
cáo nhiều nhất là thiếu máu (2% BN ở nhóm dùng pemetrexed và không có BN nào ở
nhóm giả dược) và giảm bạch cầu trung tính (1% ở nhóm pemetrexed và không có BN