ĐẶT VẤN ĐỀ
Louise Brown-ủửựa treỷ ủầu tiẽn trẽn theỏ giụựi ra ủụứi tửứ kyừ
thuaọt thú tinh trong oỏng nghieọm tái Anh naờm 1978 ủaừ ủaựnh daỏu
moọt bửụực ủoọt phaự trong ủiều trũ võ sinh, mang lái niềm hy vóng
ủửụùc laứm cha, laứm mé cho haứng trieọu caởp vụù chồng võ sinh. Vơ
sinh khơng chỉ là vấn đề đã và đang được quan tâm ở các nước mà còn là một
trong những vấn đề hàng đầu trong chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản của
thế giới.
Ở Việt Nam tỷ lệ vơ sinh ngày càng cao.Tỷ lệ này theo Nguyễn Khắc
Liêu là 13%, trong đó ngun nhân do chồng là 40%, do vợ là 40% số còn lại
là khơng rõ ngun nhân [8].
Từ thực trạng trên, ở nước ta việc điều trị vơ sinh là một nội dung quan trọng
của chiến lược chăm sóc sức khoẻ sinh sản và chiến lược dân số từ năm 2001 – 2010.
Có nhiều phương pháp điều trị vơ sinh, trong đó phương pháp kích
thích buồng trứng (KTBT) bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI), là
phương pháp phổ biến, đơn giản, ít nguy hiểm, chi phí thấp, đạt hiệu quả cao,
phù hợp với hồn cảnh thực tiễn hiện nay.Vỡ kỹ thuật này có thể triển khai
rộng rãi đến tuyến tỉnh và các trung tâm y tế có cán bộ được đào tạo và có đủ
trang thiết bị đáp ứng cho kỹ thuật này.
Các báo cáo về tỷ lệ có thai lâm sàng của phương pháp IUI dao động rất
lớn từ 10% - 30%. Sự kết hợp KTBT với IUI đã đưa đến sự cải thiện rõ rệt tỷ
lệ có thai lâm sàng của kỹ thuật này.
KTBT bằng Clomiphen Citrate (CC) kết hợp với IUI đã được chứng
minh là có hiệu quả trong điều trị vơ sinh do người vợ có rối loạn phúng
nn. Cỏc chu kỳ sử dụng CC, mặc dù chi phí thấp nhưng thường gây niêm
mạc tử cung (NMTC) mỏng và chất nhày cổ tử cung (CTC) khơng thuận lợi,
tác dụng kháng estrogen kéo dài. Các tác dụng này khiến tỷ lệ có thai thấp và
tỷ lệ sẩy thai tăng [35].
1
Trong những năm gần đây, thuốc ức chế men thơm hoá Aromatase
Inhibitor (AI) đã được nghiên cứu để điều trị vô sinh [58], AI là một
thai sau một năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp
tránh thai nào [8].
Đối với những trường hợp mà nguyên nhân vô sinh đã tương đối rõ
ràng thì việc tính thời gian không còn được đặt ra, hoặc với các cặp vợ chồng
mà vợ trên 35 tuổi, sau 6 tháng mong muốn có con mà không có thai cũng đã
được coi là vô sinh, cần được khám và điều trị sớm.
Vô sinh nguyờn phỏt (vô sinh I) là chưa có thai lần nào, còn vô sinh thứ
phát (vô sinh II) là trong tiền sử đã từng có thai ít nhất 1lần. Vô sinh nam là
vô sinh có nguyên nhân hoàn toàn do người chồng, vô sinh nữ là khi nguyên
nhân hoàn toàn do người vợ. Vô sinh không rõ nguyên nhân là trường hợp
khám và làm các xét nghiệm thăm dò kinh điển hiện có mà không phát hiện
được nguyên nhân nào có thể giải thích được.
1.2. Sự thụ thai
Sự thụ thai bao gồm hai quá trình: sự thụ tinh và sự làm tổ của trứng.
Thụ tinh là sự kết hợp của một tế bào đực (tinh trùng) và một tế bào cỏi
(noón) để tạo thành một tế bào mới là trứng. Trứng sẽ làm tổ để phát triển
thành thai và phần phụ của thai [20].
1.2.1. Noãn bào
1.2.1.1. Sinh lý sinh sản của nữ giới:
Chức năng sinh sản của cả nam và nữ giới được điều hoà và kiểm soát
bởi hệ thống thần kinh - nội tiết. Trung tâm của hệ thống sinh sản nữ giới là hai
buồng trứng với hai chức năng sản xuất nội tiết và sản xuất noãn. Sự hoạt động
của các chức năng buồng trứng được gắn với một hệ thống kiểm soát phức tạp,
bao gồm chức năng của hệ thần kinh trung ương, vùng dưới đồi, tuyến yên và
3
bản thân nội tại buồng trứng. Tất cả các cơ quan tham gia vào quá trình điều hoà
này nằm trong mối tương tác qua lại dưới dạng kích thích hoặc ức chế thông qua
các nội tiết tố hướng sinh dục hoặc nội tiết tố sinh dục [2].
1.2.1.2. Vai trò của trục vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng
Chức năng của buồng trứng (BT) có liên quan mật thiết với hoạt động
Mỗi hormone mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan
đến tác dụng hiệp lực:
FSH: Có tác dụng kích thích các nang noãn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào hạt để từ đó tạo thành lớp vỏ
của nang noãn.
5
LH: Có tác dụng :
- Phối hợp với FSH làm phát triển nang noãn tiến tới trưởng thành.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phúng noón.
- Kích thích tế bào hạt và vỏ còn lại phát triển thành hoàng thể đồng
thời duy trì sự tồn tại của hoàng thể.
- Kích thích lớp tế bào hạt của nang noãn và hoàng thể bài tiết
progesterone và tiếp tục bài tiết estrogen.
* Buồng trứng :
Có hai buồng trứng hình bầu dục nằm ở hai bên, cạnh tử cung với kích
thước 4 x 2 x 1 cm. Ở người trưởng thành, người ta chia buồng trứng làm hai
phần theo cấu trúc và chức năng là vùng vỏ buồng trứng và vùng tuỷ buồng
trứng. Các nang noón nguyờn thuỷ tập trung chủ yếu ở phần vỏ buồng trứng,
chúng bao gồm cỏc noón bào được bao quanh bởi các tế bào hạt, ngoài cùng
là các tế bào vỏ. Vùng tuỷ buồng trứng chủ yếu là các tế bào của tổ chức liên
kết không có chức năng sinh sản [2].
Khởi đầu thời kỳ trưởng thành sinh dục ở hai buồng trứng có khoảng
400.000 nang noón nguyờn thuỷ và nang noãn ở tất cả các giai đoạn. Sự
trưởng thành của nang noãn trải qua các giai đoạn nang noón nguyờn thuỷ,
nang noãn sơ cấp, nang noãn thứ cấp, tam cấp và nang de Graaf. Sự trưởng
thành từ nang noón nguyờn thuỷ đến giai đoạn nang noãn thứ cấp phụ thuộc
hormone FSH và LH kéo dài khoảng 3 tháng [40].
6
Hình: 1.2. sơ đồ minh hoạ sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis).
(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )
6. Thể vàng7. Hoàng thể
đã thoái
(Bạch thể)
Ba tháng
.Progesterone do các tế bào hạt của hoàng thể chế tiết ra.
.Androgen do các tế bào rốn của BT chế tiết ra.
Các hormone của nang noãn và cả hoàng thể đủ để làm thay đổi NMTC
giúp cho phôi làm tổ và nếu như người phụ nữ không thụ thai thì cũng đủ gây
ra kinh nguyệt [40].
1.2.1.3.Cơ chế phúng noón
Trong mỗi một chu kỳ rụng trứng có khoảng 30 nang noãn tạo thành một
đoàn hệ noãn mà sự phát triển và trưởng thành của chúng phụ thuộc vào
gonadotropin. Từ đoàn hệ noãn này sẽ có một nang noãn vượt trội được phát
triển và trưởng thành. Các hormone tham gia vào quá trình phát triển và trưởng
thành nang noãn gồm có các gonadotropin, inhibin và activin. Quá trình chọn
lọc, phát triển và trưởng thành của nang noón nguyờn thuỷ bao gồm :
- Nang sơ cấp có đường kính khoảng 50àm
- Nang thứ cấp có đường kính khoảng 200àm
- Nang tam cấp có đường kính khoảng 500àm, bắt đầu hình thành lớp
vỏ trong nang, hình thành gũ noón và dịch trong nang.
- Nang noãn trưởng thành có đường kính khoảng 20mm, dịch trong
nang chế tiết nhiều, tế bào vỏ tăng sinh mạnh.
Người ta chia quá trình phát triển nang noãn thành những giai đoạn sau:
* Pha nang noãn sớm
FSH sau khi vượt qua giá trị ngưỡng cửa từng cá thể sẽ kích thích các
tế bào hạt của buồng trứng sản xuất insulin like-grow-factor-2 (IGF-2). Dưới
tác động của IGF-2 các tế bào vỏ buồng trứng biệt hoá thành lớp tế bào vỏ
trong và bao bọc nang noãn một cách trực tiếp. Các tế bào vỏ trong này đáp
ứng với tác động điều hoà của các hormone tuyến yên thông qua các thụ thể
8
Khi các nang noãn càng trưởng thành, số lượng tế bào hạt ngày càng
tăng, sự sản xuất follistatin cũng tăng lên. Follistatin gắn một cách đặc hiệu
vào activin và nó làm giảm tác dụng của activin. Mặt khác chất inhibin đồng
thời sản xuất sẽ có tác dụng đối lập với activin làm cho FSH thiếu hụt một
cách tương đối. Chỉ những nang noón cú lượng tế bào tăng nhạy với FSH mới
có thể thu hút FSH và phát triển .
Nhờ có tác dụng FSH mà số lượng các tế bào hạt buồng trứng được gia
tăng và sản xuất inhibin và follistatin với số lượng ngày càng tăng. Follistatin
ức chế chất activin (chất có nồng độ lớn hơn inhibin) nhờ đó mà sự sản xuất
androgen trong nang noãn vượt trội tăng lên mạnh mẽ. Cũng qua đó mà các
nang noãn cạnh tranh khác sẽ thoỏi hoỏ để nhường chỗ cho nang noãn vượt
trội phát triển.
Những nang noãn mà sự nhạy cảm của các tế bào hạt không đủ tới mức
cần thiết do sự thiếu hụt tương đối FSH sẽ thoái triển để nhường chỗ cho nang
noãn vượt trội. Chỉ một nang noãn vượt trội tiếp tục phát triển trưởng thành
và chín ở giai đoạn tiền phúng noón [37].
* Sự phúng noón
Nang noãn vượt trội ngày càng chế tiết nhiều estradiol đến một mức độ
cao vào giữa chu kỳ dẫn đến xuất hiện đỉnh LH. Lượng lớn LH kích thích các
prostaglandin tạo ra chuỗi phản ứng sinh ra các men huỷ protein trên thành
nang noón. Các men proteinase tiêu huỷ màng cơ bản của nang noãn dẫn đến
hiện tượng phúng noón (cũn gọi là hiện tượng rụng trứng) [40].
10
Hình: 1.3 . Sơ đồ minh họa cơ chế phúng noón
(Theo CONSER VATIVE INSER TILITY MANAGEMENT-Informa Healthcare-2007 )
1.2.2. Tinh dịch và tinh trùng.
1.2.2.1. Tinh trùng bình thường.
Tinh trùng bình thường với kích thước 5,0 x 3,5 àm ,cú đầu hình oval
đều đặn, với phần acrosome dễ xác định chiếm khoảng 40-70 % phần chóp
nhọn của đầu. Dưới phần đáy của đầu kéo dài thành một đuôi (flagellium)
Hình: 1.4. Hình dạng và kích thước tinh trùng bình thường [6].
1.2.2.2. Tinh dịch đồ.
Trong quá trình khám và chẩn đoán một cặp vợ chồng vô sinh, tinh dịch
đồ là một xét nghiệm thường quy, bắt buộc. Tinh dịch đồ là một xét nghiệm
đơn giản, dễ thực hiện cũng là xét nghiệm cơ bản, đầu tiên được làm để đánh
giá bước đầu khả năng sinh sản của người chồng [19].
12
Bảng 1.1: Một số giá trị bình thường của TDĐ (WHO 1999)[19],[76]
Thể tích ≥ 2ml
Độ ly giải <60phút
pH 7,2 - 8
Mật độ tinh trùng/ml ≥ 20.10
6
Di động A:di động tiến tới nhanh
B: di động tiến tới chậm
A>25%
Hoặc A+B≥50%
Tỷ lệ sống ≥ 75%
Hình dạng bình thường ≥ 30%
Bạch cầu <1.10
6
* Độ di động của tinh trùng được đánh giá như sau:
A: di động tiến tới, nhanh
B: di động tiến tới, chậm
C: di động không tiến (nhúc nhích tại chỗ)
D: không di động
Trong đó A là chỉ số quan trọng.
1.3. Sự thụ tinh và làm tổ của trứng
1.3.1. Sự di chuyển của tinh trùng vào noãn
1.3.1.1. Sự di chuyển của tinh trùng.
các hạt chế tiết. Dịch tiết của các tế bào này góp phần tạo nên chất nhầy CTC.
Chất nhầy CTC được chế tiết bởi các tế bào biểu mô trụ và những tế bào này
14
thay đổi theo chu kỳ nội tiết của vòng kinh. Các hormone của buồng trứng
điều khiển hoạt động chế tiết chất nhầy CTC: estrogen kích thích sự sản sinh
nhiều dịch nhầy còn progestin thì ức chế hoạt động chế tiết của các tế bào
biểu mô tuyến này. Ở những người phụ nữ bình thường, trong độ tuổi sinh đẻ,
lượng dịch nhầy được sản sinh trong một ngày thay đổi từ 0,5ml ở giữa vòng
kinh xuống 0,1ml ở các giai đoạn khác của vòng kinh [3].
Sự thay đổi chu kỳ về độ đậm đặc của chất nhầy CTC có thể ảnh hưởng
tới khả năng thâm nhập và sự sống còn tinh trùng [22].
Tinh trùng có khả năng thâm nhập vào chất nhầy CTC bắt đầu vào
khoảng ngày thứ 9 của vòng kinh 28 ngày và tăng lên một cách từ từ tới thời
điểm phúng noón. Sự thâm nhập của tinh trùng thường bị giảm sau khi phúng
noón 1-2 ngày. Những tinh trùng di động được hướng theo sợi nhầy vào CTC,
ở đó nó được phóng thích từ từ vào tử cung và vào vòi Fallop. CTC và sự chế
tiết chất nhầy của nó ảnh hưởng tới tinh trùng như sau [9]:
1- Làm tăng khả năng thâm nhập của tinh trùng vào chất nhầy xung
quanh thời điểm phúng noón và làm giảm khả năng này vào những thời điểm
khác của vòng kinh.
2- Bảo vệ tinh trùng khỏi bị ảnh hưởng của các tác nhân có hại trong
môi trường âm đạo và khỏi bị thực bào.
3- Bổ sung năng lượng dự trữ cho tinh trùng
Nếu chất nhầy CTC có độ nhớt cao (đặc) và có nhiều bạch cầu, tinh
trùng thâm nhập vào CTC kém và mất khả năng hoạt động. Điều này cũng
xảy ra khi chất nhầy CTC của người vợ có kháng thể kháng tinh trùng [18].
15
1.3.1.3. Sự di chuyển của noãn.
Đoạn đường đi của noãn ngắn hơn so với tinh trùng, nhưng noón khụng
tự di chuyển được, nó phải dựa vào các yếu tố xung quanh.
- Trứng phải ở giai đoạn phôi nang để có những nguyên bào nuôi bao
quanh ở bên ngoài tiết enzym tiêu protein, làm huỷ tế bào nội mạc tử cung,
vựi sõu vào nội mạc tử cung và bám chắc được vào nội mạc tử cung.
- Khi trứng đã bám chắc được vào nội mạc tử cung, các enzym của cỏc
nguyờn bào nuôi phải tiếp tục làm lỏng được tế bào của nội mạc tử cung biến
chúng thành chất dinh dưỡng ban đầu cho trứng, đồng thời giúp cho trứng lỳn
sõu được vào lòng của nội mạc tử cung và làm tổ [7].
Ở mổi giai đoạn cũn cú nhiều yếu tố khác tham gia vào sự hình thành
thai nghén và sinh đẻ. Chỉ cần thiếu một trong những yếu tố trên đây là không
thực hiện được thai nghén và sinh đẻ.
Có khoảng vài trăm tinh trùng đến được 1/3 ngoài vòi tử cung để gặp
noãn. Sự thụ tinh diễn ra ở đoạn bóng của vòi tử cung. Dưới tác động của cỏc
lụng chuyển và sự co thắt của cơ trơn vòi tử cung, phôi di chuyển trong dịch
của vòi tử cung về hướng buồng tử cung. Phôi đến buồng tử cung khoảng 4-5
ngày sau khi thụ tinh. Ở trong buồng tử cung phôi tiếp tục phân chia trong
môi trường dịch tiết của nội mạc tử cung vài ngày trước khi làm tổ. Trong
thời gian đó, nội mạc tử cung được chuẩn bị cho quá trình làm tổ dưới ảnh
hưởng của progesterone do buồng trứng tiết ra trong giai đoạn hoàng thể [20].
17
1.4. Kích thích buồng trứng trong IUI
Kích thích buồng trứng (KTBT) được sử dụng trong điều trị vô sinh
một cách đơn thuần hoặc phối hợp bơm tinh trùng vào buồng tử cung
(intrauterine insemination – IUI), hoặc các biện pháp hỗ trợ sinh sản (HTSS)
khác như thụ tinh trong ống nghiệm (in vitro fetilization – IVF) hoặc tiêm tinh
trùng vào bào tương trứng và chuyển phôi.
Chỉ định của kích thích buồng trứng:
- Kích thích buồng trứng ở bệnh nhân rối loạn phúng noón, ví dụ như
bệnh nhân bị hội chứng buồng trứng đa nang.
- Kích thích phúng noón kết hợp với IUI trên những bệnh nhân vô sinh
chưa rõ nguyên nhân, lạc nội mạc tử cung để làm tăng khả năng có thai.
1.4.1.1. Clomiphene citrate
Clomiphene citrate (CC) đã được sử dụng điều trị vô sinh do rối loạn
phúng noón từ năm 1961. Sau hơn 40 năm thực tế trên thế giới người bệnh,
CC vẫn được thường xuyên sử dụng bởi vì nó là thuốc uống khá hiệu quả và
rất kinh tế đối với bệnh nhân vô sinh. Tuy nhiên trên bệnh nhân HCBTĐN,
người ta thấy có một tỷ lệ khá cao tình trạng kháng CC (40%) [47]. Vì vậy
CC ngày càng ít được sử dụng một cách đơn độc mà thường được dùng phối
hợp với một số thuốc khác để giảm bớt nguy cơ kháng thuốc [53],[47].
Thuốc thường được dùng là clomiphene citrate dạng viên chứa 50mg
dưới cỏc tờn biệt được: Clomid, Serophen, Ovophen, Duinum
▪ Thành phần:
Nguồn gốc:
Clomiphene citrate có tên hoá học là :
2-[p-(2-chloro-1,2diphenyl)phenoxyl] triethylamin dihydrogen citrate.
19
Công thức cấu tạo như sau:
Hình 1.5: Công thức hóa học của CC
Như vậy, một phân tử acid citric đã được gắn về mặt hóa học với một
phân tử clomiphene. CC là một chất tương tự về mặt hóa học với các hợp chất
triarylethylene khác như chlorotrianisene và chất ức chế cholesterol, triparanol.
Dạng bào chế:
CC được bào chế dạng viờn nộn màu trắng có vạch ở giữa, chứa 50mg
Clomiphene citrate USP, vỉ 10 viên.
Hình 1.6: Dạng bào chế của CC.
20
▪ Dược động học của CC:
Các nghiên cứu với CC đã đánh dấu C14 cho thấy chất này sau khi
uống được hấp thu ngay ở người và được thải ra chủ yếu qua phân. Trung
bình 51% liều dùng được thải trừ sau 5 ngày, sự xuất hiện C14 ở phân sau 6
tuần cho thấy rằng thuốc còn lại được chuyển hoá và thải trừ chậm qua chu
ngừa thai
▪ Chống chỉ định
- Tăng nhạy cảm với clomiphene citrate.
- Có thai.
- Bệnh lý ở gan, suy giảm chức năng gan.
- U buồng trứng.
- Suy tuyến yên nguyờn phỏt.
- Suy giáp, suy tuyến thượng thận.
- Chảy máu tử cung chưa rõ nguyên nhân.
- Rối loạn thị giác.
▪ Tác d ụng phụ
- Rối loạn thần kinh trung ương, cơn bốc hỏa, nhìn mờ, nổi mẩn, phì
đại buồng trứng, khó chịu vùng bụng, chức năng gan bất thường, đa thai
▪ Liều dùng
- Dùng CC 50-250mg/ngày x 5 ngày, bắt đầu từ ngày thứ 2 hoặc cho đến
ngày thứ 6 của vòng kinh. Liều khởi đầu và phổ biến là 50mg/ngày nếu không
đáp ứng thì tăng liều dần mỗi CK sau, hầu hết đáp ứng với liều
<150mg/ngày. Nếu sử dụng sớm từ ngày thứ 2,3 thì số nang noãn trưởng
thành sẽ nhiều hơn.
22
1.4.1.2. Aromatase Inhibitor(AI)
Aromatase là một thành viên của họ enzyme chứa heamoprotein P450
cytochrome (P450 arom, sản phẩm của gen CYP19) xúc tác giai đoạn chuyển
androstenedione và testosterone tương ứng thành estrone và estradiol, một
giai đoạn trong sản xuất estrogen. Hoạt động thơm hoá hiện diện ở nhiều loại
mô hình như: buồng trứng, não, mô mỡ, cơ, gan, mụ vỳ, và khối u ác tính ở
vú. Nguồn estrogen lưu hành chủ yếu ở phụ nữ mãn kinh là từ buồng trứng,
và ở phụ nữ sau mãn kinh là từ mô mỡ.
Những loại thuốc ức chế men thơm hóa hiện nay gồm có:
Letrozone, Anatrozone, Anazone, Femara, Tamoxifen(Nolvadex)
đồng thời lại có hoạt tính chủ vận bán phần. Nó được sử dụng trong liệu pháp
điều trị bổ sung cho bệnh nhân ung thư vú, điều trị ung thư vú tái phát, và để
giảm tần suất phát triển ung thư vú ở nhóm phụ nữ có nguy cơ cao.
Ở bệnh nhân ung thư vú, tại khối u tamoxifen tác động chủ yếu như
một chất kháng estrogen, ngăn chặn estrogen gắn kết vào thụ thể estrogen.
Tuy nhiện, các nghiên cứu lâm sàng cho thầy thuốc cũng có tác dụng có lợi
trờn các bướu không có thụ thể estrogen. Điều này cho thấy ‘tamoxifen’ còn
có cơ chế tác động khỏc. Trờn lâm sàng người ta nhận thấy tamoxifen làm
giảm nồng độ cholesterol toàn phần và LDL trong máu khoảng 10-20% ở phụ
nữ trong thời kỳ mãn kinh. Hơn nữa tamoxifen được ghi nhận là duy trì mật
độ khoáng của xương ở phụ nữ trong thời kỳ hậu mãn kinh.
▪ Chỉ định
Điều trị bổ trợ trong điều trị ung thư vú giai đoạn sớm và ung thư biểu
mô nội mạc tử cung ở phụ nữ.
25
Copyright: Tài liệu đại học ©