-1-
CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC
1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai:
1.1.1. Mở đầu:
- Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNH
KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM
SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH
SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH
- HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá
học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh.
- Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược
lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so
sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị
bệnh).
- HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý,
dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ.
- Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến
thuốc. - Đối tượng học môn hoá dược:
+ Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?)
+ Dược sĩ (hoá dược)
+ Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp)
- Người học hoá dược phải học:
+ Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh
+ Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó)
+ Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu)
CÔNG NGHIỆP DƯỢC
CÔNG NGHIỆP HOÁ
DƯỢC

+ Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên
cứu, tìm kiếm thuốc mới.
+ Số phận của thuốc trong cơ thể.
+ Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương
pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong
phòng ngừa và điều trị bệnh.
1.1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược:
- Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm.
- Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh.
- Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị
sốt rét.
- Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820
phân lập được quinin.
- Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim.
- Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ.
- Một loạt các thuốc ra đời:
1.1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược
Việt Nam
1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng)
- Từ ngàn xưa
- Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên)
- Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc
2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại)
- Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ
- Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc
- Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị
thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc.
-3-
3. Thời Pháp thuộc
- Thuốc Tây xâm nhập

8. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003
- Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa
- Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng
4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400
công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài.
- Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty
dược liệu TWI,…
- Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến
5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,…
- Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743
mặt hàng (từ 864 hoạt chất).
-4-
9. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định
- Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp.
- 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương.
- 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược.
- Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp:
+ Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5
triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD).
+ Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD).
1.1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay:
- Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh
nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sau
đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế.
- Hiện có khoảng 3000 hoạt chất  10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn
chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng
thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó.

dụng hoặc nhóm chức có tác dụng  tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện
hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan,
mùi vị, giảm độc tính).
Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn
chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việc
tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm.
1.2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học:
- Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các
hợp chất với tác dụng sinh học của chúng.
- Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân
bố, thải trừ thuốc.
- Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các
liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion,
liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân
bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau.
Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên
để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng
morphine gấp 40 lần so với nalorphine.
1.2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu
thuốc:
- Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric)
giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận
(chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng.
- Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên
tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử
hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ
thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng
đối kháng với chất đầu.
- Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo
phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược,

Nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới cũng như điều
chế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt tính sinh học.
1.3.2. Số phận của thuốc trong cơ thể

1.3.2.1. Hấp thu của thuốc

3 yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu
1.3.2.1.1. Cấu tạo và đặc trưng của màng sinh học
- Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo bằng lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấu
trúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có các anbumin vận chuyển được qua màng.
- Đặc trưng của màng: Có khả năng nhanh chóng thay đổi cấu trúc, các phân tử
anbumin như đang bơi được trong màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức là
trong màng tạo thành những rãnh để các phân tử có kích thước nhỏ, các chất hoà
tan, các ion có thể đi qua được. Thụ thể hoặc enzym có thể bám được vào.
1.3.2.1.2. Tính chất hoá lý của phân tử thuốc và tác dụng pH tới sự hấp thu
- Sự vận chuyển của thuốc qua màng phụ thuộc vào:
Thuốc Máu
Tế bào
Nơi tác dụng
Hấp thu
Phân phối
Màng sinh học
-7-
+ Cấu tạo lipit của màng.

loại vận chuyển các loại chất này.
- Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống như các hợp chất nội sinh mới tham gia
được vào quá trình vận chuyển tích cực.
- Thành phần trong vận chuyển loại này là chất mang – có ái lực cao với thuốc, tạo
phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này màng sang bên kia màng, sau đó lại nhả
thuốc ra và quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ.
- Đặc trưng của vận chuyển tích cực là gắn kết chọn lọc thông qua chất mang, vận
chuyển một chiều, có tính bão hoà, có tính cạnh tranh và ức chế (có cấu trúc gần
giống nhau có thể tranh chấp với nhau).
- Năng lượng cho quá trình vận chuyển này do ATP cung cấp.
d. Khuyếch tán thuận lợi
- Đặc tính đặc trưng của khuyếch tán thuận lợi gần giống như quá trình vận
chuyển tích cực (thông qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà),
pKd = pH + log
axit ko phan ly
axit ion hoa
pKd = pH + log
bazo ion hoa
bazo ko phan ly
-8-
duy chỉ khác là vận chuyển theo hướng gradient nồng độ và không có nhu cầu
năng lượng.
- Chất mang là các anbumin. Hiệu suất vận chuyển này lớn hơn khuyếch tán thụ
động.
e. Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hoá cao (các amoni bậc 4) có hệ số
phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dạ dày nhỏ, không vận chuyển
theo cơ chế a,b,c,d kể trên. Các phân tử thế này tạo ra phức-cặp ion với chất nhầy
của kênh dinh dưỡng. Nhờ vậy mà vận chuyển được qua màng bằng khuyếch tán
thụ động.
1.3.2.2. Các vị trí hấp thu của thuốc

tràng, tan ở đó rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng.
1.3.2.2.4. Hấp thu thuốc qua phổi:
- Phổi có bề mặt lớn (50-100m
2
) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, là
nơi thuận lợi cho hấp thu thuốc.
- Các thuốc dạng khí, dạng xịt có thể áp dụng hấp thu qua phổi.
- Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi phối tới hấp thu của thuốc qua phổi.
-9-
- Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động và
khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào.
1.3.2.2.5. Hấp thu thuốc qua da:
- Bề mặt của da thích hợp cho việc hấp thu thuóc dù rằng trong lớp sừng của da có
một hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn sự xâm nhập các chất lạ vào cơ thể.
- Các tế bào biểu bì của da chứa nước và lipoit thấp hơn của niêm mạc dẫn đến
xâm nhập qua da bị giảm.
- Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc biệt khi
trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi dẫn đến lượng nước chứa ở lớp
sừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thân
dầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường.
- Thời gian lại gần đây các chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên
băng, băng dán). Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn.
1.3.2.2.6. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa:
- Hình thức phổ biến nhất là tiêm bắp, tiêm dưới da. Đảm bảo cho việc hấp thu
thuốc nhanh nhưng hình thức tiêm vào cơ nhanh hơn.
Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, có thể bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốc
có tính kiềm cao gây hoại mô.
- Tiêm ven: thuốc đi thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng ngay lập tức.
Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, quá liều.
Các hình thức đưa thuốc vào cơ thể ( bảng 1.7)

ịt, thuốc giọt, bột hít

Xịt, thuốc giọt, bột hít

Dung dịch, nhỏ giọt,
thuốc mỡ
Thuốc đau, bi tròn, dung
dịch
Dung dịch

3. Da

M
ặt da

Thu
ốc mỡ bôi, b
ăng dán,
h
ỗn hợp lắc

4. Ngoài hệ thống tiêu
hóa
( thuốc tiêm)
Qua da
Dưới da
Vào bắp cơ

độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor.
1.3.2.3.1. Kết hợp thuốc với protein huyết tương:
Thuốc vào máu thành hai dạng là kết hợp và tự do.
- Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh
( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các phân tử nhỏ, rất
tan trong nước, glucozơ)
- Ý nghĩa của gắn thuốc vào protein huyết tương
+ Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng.
+ Tổng kho dự trữ thuốc, sau đó nhả dần.
+ Hai thuốc có ái lực gắn kết cùng một nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăng
tác dụng, chú ý lúc kết hợp thuốc.
+ Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công ( cao),
sau đó là liều duy trì.
1.3.2.3.2. Thụ thể ( receptor):
- Thuốc chỉ gắn đặc hiệu vào một chỗ ( receptor) và phát huy hoạt tính của nó
(chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng).
- Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận)
- Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết
lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị.
- Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn
được vào nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng

và

đều nhau,
histamin lên cả receptor H
1
, H
2
.

Có những thuốc được di chuyển vào mỡ. Vai trò của mỡ ở đây là:
- Kết thúc tác dụng của thuốc.
- Kéo dài tác dụng của thuốc.
- Dự phòng ngộ độc của thuốc (làm nơi thu hút thuốc, giảm nồng độ ở nơi
khác).
1.3.2.3.6. Tích lũy thuốc:
Sau khi phân bố, thuốc có thể bị tích tụ lại một chỗ đặc biệt (vì liên kết bền với
thụ thể ở đó bằng liên kết cộng hóa trị) như thuốc ức chế

, thuốc diệt côn
trùng loại photpho hữu cơ, các thuốc asen, chì gắn vào các hợp chất chứa nhóm
SH.
1.3.2.4. Chuyển hóa thuốc
- Có thuốc uống vào cơ thể rồi thải ra nguyên vẹn như saccharin, một số kháng
sinh aminoglycozit.
- Có thuốc vào bị trung hòa bởi dịch vị như NaHCO
3
.
- Nhiều thuốc sau khi hấp thụ phải được chuyển hóa rồi mới thải trừ. Các chất
chuyển hóa thường có tính phân cực cao, ít tan trong lipit hơn chất mẹ, dễ thải
hơn. Do đó thuốc chuyển hóa thường thì mất tác dụng, mất độc tính.
- Có một số thuốc phải qua chuyển hóa có tác dụng, mới có độc tính (ví dụ
vitamin D
3
chưa có hoạt tính, nhưng 1,25-dihidroxi-calcipherol có hoạt tính).
- Các chất khi chuyển hóa thì chất chuyển hóa cũng có tác dụng như chất mẹ,
ví dụ cloral hidrat tricloetanol (thuốc ngủ), phenyl-
butazonoxyphenylbutazon (chống viêm)
- Các cơ quan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hóa:
+ Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi.


- methyl- noradrenaline
Dopamine
Aldophosphamide
1,25 (OH)
2
calciferol

CCl
3
, Cl
Paraoxon

Chữa cao huyết áp
Chống Parkinson
Chống ung thư
Làm tăng hấp thu canci ở
ruột
Gây hoại tử gan
Diệt côn trùng

Một số chất khi chuyển hóa chất chuyển hóa vẫn có tác dụng:
Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa vẫn còn
có tác dụng
Tác dụng
Imipramine

Phenylbutazone
Cloral hidrat
Demethylimipramine


Ancol dehidrogenase

-

Xantinoxidase

- Aromatase
- Andehidoxidase
- Aminoxidase
3. Ph
ản ứng khử

- Khử azo. - Khử nitro
-13-
-

Kh
ử epoxit

-

Kh
ử các hợp chất dị vòng

4. Thủy phân
-

Th
ủy phân este.

Chuy
ển tải amit

-

Decacbo
xyl hóa

1.3.2.4.1. Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I).
1.3.2.4.1.1. Phản ứng oxi hóa thông qua enzim lưới nội bảo ( microsoma
oxidations)
Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, còn chuyển
hóa bằng khử hóa thì ít có ý nghĩa hơn.
- Enzim microsoma là enzim oxi hóa nhiều chức năng ( mixed function
oxidase)
- Monooxigluose
- Điều kiện để có thể oxi hóa là phải có O
2
và NADPH ( nicotinadenin-
dinucleotit-phosphat).
- Microsoma-hidroxylase.
Các loại phản ứng oxi hóa thông qua enzim microsoma:
a. Hidroxyl hóa nhân thơm:
CH
3
NHCOCH
2
NH(CH
3
)

CH(CH
3
)(CH
2
)
2
CH
3
HN
HN
O
O
O
C
2
H
5
CH(CH
3
)CH(OH)CH
3
Pentabarbital-14-
c. Tạo epoxi
O
Benzpiren
Benzpirenepoxi


3
+ HCHO
codeine
morphine
phenaxetin paracetamol + CH
3
CHO

f. S-deankyl hóa
-15-
N
N
N
H
N
SCH
3
N
N
N
H
N
SH
+ HCHO
S-metyltiopurin
nor-S-metyltiopurin

g. Oxi-dezamin hóa
CH
2

)
3
N(CH
3
)
2
N
S
(CH
2
)
3
N(CH
3
)
2
O
Cl
Chlorpromazine
Chlorpromazine-S-oxid

j. Dehalogen hóa
F
3
C CH
Br
Cl
F
3
CCH

3
CHO
NADH + H
NAD

b. Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase.
CH
3
CHO
NADH + H
CH
3
COOH
H
2
O
NAD

c. Oxi hóa amin bằng aminoxidase (monoaminoxidase, diaminoxidase)
HO CH
2
CH
2
NH
2
O
2
+ H
2
O

NH
2
prontosil
NH
2
H
2
N N N SO
2
NH
2
+
H
2
N
NH
2
NH
2
sulfanilamide
(co hoat tinh)
triaminobenzen

b. Khử hóa nitro bằng enzim nitroreductase.
O
2
N CHOH
CH (CH
2
)OH

2
H
5
)
2
+H
2
O
H
2
N COOH
+ HO(CH
2
)
2
N(C
2
H
5
)
2
procaine
axit p-aminobanzoic

b. Thủy phân amit bằng enzim amidase.
H
2
N CONH(CH
2
)

2
H
2
O
N COOH
+ H
2
N - NH
2
isonicotin hidrazide
axit isonicotinic

1.3.2.4.2. Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II
Bảng 1.9. các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II

Ph
ản ứng

Enzim

Nhóm ph
ản ứng

Tạo glucuronid UDP glucuronid
transferase
-OH,-COOH,-NH
2
,-SH
Sunfo hóa Sunfo tranferase -OH,-NH
2


Aminoaxit-hợp Glutation –S- tranferase -COOH
Glutation
-
h
ợp

Epoxit

Axit béo
-

h
ợp-
OH

Ngưng tụ Các nhóm chức khác

1.3.2.4.2.1. Với axit axetic:
NH
2
SO
2
NHR
+ CH
3
COOH

2
Cl CH - COOH
OCHN
H
2
C
CH
3
HS
+
CH - COOH
OCHN
H
2
C
CH
3
C
6
H
5
H
2
CS
(N-acetyl-cystein) acid benzyl mercapturic

1.3.2.4.2.4. Với glycocol (glycin):
C
6
H

H
3
CO
CH(OH)CH
2
NH
2
Nor-adrenaline
Nor-metanephrine

1.3.2.4.2.6. Với axit glucuronic:
Nhiều thuốc liên hợp “axit glucuronic hoạt hóa” để cho glucuronid nhờ xúc tác
của UDP- glucuronyl-transferase. (UDP: uridin-diphosphat).
Dạng glucuronyl vừa được tạo thành có tính axit, ion hóa được ở các pH sinh
lý, rất tan trong nước, cho nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật.
Như vậy, phản ứng glycuro- hợp rõ ràng là quá trình giải độc thuốc.
O
COOH
O
COOH
COOC
6
H
5
O
COOH
NHC
6
H
5

- Thải trừ qua ruột, chu kỳ “gan- ruột”. Đặc biệt của phản ứng chuyển hóa ở
ruột là giáng hóa.
1.3.2.5.3. Thải trừ thuốc qua mật.
Hàng ngày có khoảng 1 lít dịch mật tiết vào ruột, tá tràng. Do đó đậm đặc của
dịch mật mà gây nên áp suất thẩm thấu, tác dụng hút do thẩm thấu này làm
tăng nhanh dòng chuyển động của các hợp chất khác (trong đó có thuốc).
Ngược lại với hướng chuyển động này hoạt tính tái hấp thu của các loại ion
Na
+
, K
+
, Cl
-
, cũng được xảy ra ngay trong các ống dẫn mật.
1.3.2.5.4. Thải trừ thuốc qua phổi:
- Các chất khí, các chất dễ bay hơi (thuốc mê) cũng như rượu có thể thải ra
ngoài qua phổi.
- Một số thuốc, mặc dầu dùng theo đường khác (uống, đặt hậu môn, tiêm
bắp…) nhưng vẫn vào phổi và tác động trên hô hấp. Các thuốc này cũng có thể
thải trừ qua phổi.
1.3.2.5.5. Thải trừ thuốc qua các tuyến dịch của cơ thể.
- qua tuyến mồ hôi bài tiết
- qua tuyến nước bọt
- qua tuyến sữa (chính vì thế mà gây ngộ độc cho trẻ con khi mẹ cho con bú
uống thuốc).
1.3.3. Các cách tác dụng của thuốc.
1.3.3.1. Các kiểu tác dụng.
-20-
- Thuốc tác dụng tại chỗ: đưa vào ở đâu tác dụng tại đó (thuốc tê, thuốc sắt,
khuẩn bôi), thuốc bọc niêm mạc (nhôm hidroxyt).

1
)
Histamine-cimetidine (receptor H
2
)
- Đối kháng không cạnh tranh
chất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác với chất chủ vận, chất
đối kháng làm cho receptor biến dạng, qua đó receptor sẽ giảm ái lực với chất
chủ vận nên nếu có tăng liều thì chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối
đa. (Ví dụ các kháng hicctamin ở receptor H
1
).
- Đối kháng chức phận (functional antagonism)
Hai chất đề là chủ vận, receptor khác hẳn nhau nhưng tác dụng đối kháng lại
biểu hiện ten cùng một cơ quan. Ví dụ Histamine (tên receptor H
1
) làm co cơ
tơn khí quản (chất chủ vận kích thích), adrenaline (trên receptor

) làm co cơ
tía, gây giãn đồng tử ( chủ vận tăng nhịp tim, co thắt động mạch).
- Đối kháng hóa học (chemical antagonism).
-21-
Có hai loại tương tác thuốc, khác nhau ở nơi và cách thức mà các chất tương
tác với nhau:
+ Tác dụng tương hỗ (interference, interation) xảy ra trong môi trường in vivo
do tương tác sinh học giữa các thuốc có các protein (acceptor, receptor, enzim)
tham gia.
+ tương tác tương kỵ (incompatibility) là tương tác in vivo, hoặc giữa hai dạng
bào chế hoặc giữa những hoạt chất trong lúc chúng hấp thu trong cơ thể, tương

dược lý giông nhau.
Ví dụ: phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để chữa cao huyết áp cũng
là hiệp đồng trực tiếp. Aspirin dùng cùng dẫn xuất coumarin ( như warfarine)
làm tăng tác dụng chống đông máu: aspirin chống kết dính tiểu cầu còn
Warfarin ức chế tổng hợp các yếu tố đông máu.
- Hiếp đồng gián tiếp.
Thuốc A có tác dụng phụ, làm hạn chế hoạt tính tối đa của nó. Dùng thuốc B
để loại tác dụng phụ của A. Ta nói B là hiệp đồng gián tiếp của A. Ví dụ: dùng
-22-
metylatropin trước khi tiêm noradrenalin sẽ cắt được phản xạ vegus làm chậm
nhịp tim vốn sẵn có ở noradrenalin, vì lẽ đó kéo dài được sự tăng huyết áp do
noradrenalin tạo ra.
- Hiệp đồng vượt mức.
Axit folic là coenzim giúp tạo nên các bazơ purin, thymin, và các axit amin cần
cho tổng hợp AND, ARN và protein là những nguyên liệu cần cho vi khuẩn
phát triển. Sunfamit cùng với trimethoprim ức chế hai loại enzim khác nhau ở
hai khâu khác nhau nhưng trong một quá trình tổng hợp axit tetrahidrofolic.
Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp đồng vượt mức. Đó là
nguyên tắc tạo nên thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao như
Bactrim (sunfamethoxazole + trimethoprime), Fansidar (sulfadoxine +
pyrimethamine).
- Tác dụng canh tranh 2 pha.
Tác dụng cạnh tranh 2 pha còn gọi là tác dụng “hiệp đồng – đối kháng”
(synergism-antagonism). Lúc đàu là hiệp đồng, sau đó là đối kháng. Chất gọi là
đối kháng thực ra là chất chủ vận từng phần (partial agonist), còn gọi là chất
“chủ vận – đối kháng” (agonist- antagonist).
Ví dụ: người ta dùng nalorphine để đối kháng với các opiat ( ví dụ chữa suy hô
hấp bằng morphine, pethidine gây nên). Với receptor thuốc phiện narlophine
có ái lực mạnh hơn các opiat, nhưng hiệu lực yếu hơn nhiều. Với liệu pháp
thích hợp lúc ban đầu narlophine cũng là chất chủ vận ở receptor, phát huy

- Thay đổi trao đổi ion ( phenultoine làm tăng hoạt tính Na
+
, K
+
 gây tăng
xuất Na
+
ra ngoài tế bào, giữ K
+
).
- Thay đổi trao đổi những chất khác (liều nhỏ salysilay kìm hãm tái hấp thu
thuốc probenecide qua ống thận cho nên làm giảm tác dụng chữa gout của
probebecide).
1.3.3.2.3. Cơ chế tạo chelat.
Trong y học để giải độc thường dùng các chất taọ chelat, hay còn họi là chất
nội phức, chất “càng cua” có các nhóm phân cực như –OH, -SH, -NH
2
hoặc
các chất ion hóa như -O
-
, - COO
-
để khi vào cơ thể nó tạo phức nên sẽ không
thấm qua hàng rào sinh học  dễ thải, giảm độc tính (giải độc thì dùng EDTA,
canxi dinatri, Pb
2+
sẽ đẩy Ca
2+
ra khỏi phức để vào chiếm khổ, và phức EDTA
– chì ra ngoài theo nước tiểu.

1.3.4.1. Yếu tố lý, hóa tính
1.2.4.1.1. Tan trong nước
Thuốc phải đủ tan trong nước thì mới hấp thu, phân bố, di chuyển trong những
khoang của cơ thể, mới có thể phát huy được tác dụng và độc tính.
Ví dụ: Ba(CO
3
)
2
, BaCl
2
tan trong nước  độc
BaSO
4
không tan trong nước  không độc dùng làm thuốc cản quang
1.3.4.1.2. Tan trong lipoit
Độ tan trong lipoit là cơ sở cho việc tiếp nhận, hấp thu, phân bố những thuốc
có phân tử lượng lớn trong cơ thể theo cách khuếch tán thụ động. Độ tan trong
nước nghịch biến với tính tan trong lipoit. Thường dùng thuốc có tỷ lệ nghịch
đáng giữa hai độ tan này.
1.3.4.2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng
1.3.4.2.1. nhóm có hoạt tính.
Trong cấu trúc hóa học của thuốc có những nhóm quyết định tác dụng.
+ thuốc sốt rét loại aminoquinonlin (diệt thể vô tính) và 8 – aminoquinolin
(làm ung giao tử)
+ Isoniazide (chữa lao,), iproniazide (chống trầm cảm).
-24-
N CONH - NH
2
isoniazide
N CONH - NH - CH(CH

2
procainamide

1.3.4.2.2. Thay đổi nhóm thế.
Thay đổi nhóm thế cũng có thể thay đổi số phận của thuốc trong cơ thể. Ví
dụ t
1/2
của tolbutamide và chlorpropamite.
R SO
2
NHCONH - C
4
H
9
(n)
R=CH
3
: tolbutamide t
1
/
2
= 4 - 8h
R=Cl : chlorpropamide t
1
/
2
= 35h

1.3.4.2.3. Đồng phân quang học.
Các đồng phan (+) và (-); D và L tác dụng khác nhau khá rõ. Ví dụ:
1.3.4.2.4. Đồng phân hình học.
Giữa đồng phân cis và trans tác dụng dược lý không giống nhau. Ví dụ
dietylstiboestrol đồng phân trans có hoạt tính oestrogen mạnh hơn đồng phân
cis rất nhiều.
-25-
HO C
C
C
2
H
5
C
2
H
5
OH
trans-dietylstilboestrol
HO
C
C
C
2
H
5
HO
C
2
H

thể chưa phát triển bình thường nên khi dùng thuốc cần phải lưu ý. Chia ra 3