MỤC LỤC Trang
MỞ ĐẦU
1
CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
6
1.1. PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ
6
1.1.1. Phương trình Newton
6
1.1.2. Giải phương trình Newton trên máy tính
8
1.1.2.1. Thuật toán bước nhẩy ếch (Leap-frog)
8
1.1.2.2.Thuật toán Verlet
9
1.1.2.3.Thuật toán Beeman
10
1.1.2.4. Thuật toán thử - chỉnh
10
1.1.2.5. Thuật toán Gear
10
1.1.3. Tạo trạng thái khởi đầu
11
1.1.4. Điều kiện biên tuần hoàn
13
1.1.5. Thế tương tác cặp
13

1.2.2.3. Phương pháp nhiễu loạn
31
1.2.2.4. Phương pháp phiếm hàm mật độ
32
1.3. PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ BÁN LƯỢNG
TỬ
37
1.3.1. Định lý Hellmann-Feynman
37
1.3.2. Hệ động lực phân tử cổ điển
40
1.3.3. Hệ động lực - một - phân tử lượng tử
41
1.3.4. Hệ động lực - nhiều - phân tử bán lượng tử
42
1.4. T
ỔNG QUAN CÁC NGHIÊN CỨU GẮN KẾT PHỐI T
Ử

LÊN ADN VÀ PROTEIN
44
1.4.1. Quá trình gắn kết và những nghiên cứu gắn kết trên
thế giới
44
1.4.2. Những nghiên cứu gắn kết ở Việt Nam
46
CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
47
2.1. CHƯƠNG TRÌNH MÁY TÍNH
47

69
2.4.1. Phân tử ADN
69
2.4.2. Phân tử protein
70
2.4.3. Biểu diễn cấu trúc đám và cấu trúc phân tử
70
CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN
71
3.1. CẢI TIẾN VÀ NÂNG CẤP PHẦN MỀM SQUARED
71
3.1.1. Hộp mô phỏng - kỹ thuật lưới
71
3.1.2. Nguyên tử hiđro thay thế
78
3.1.3. Gắn kết trên phân tử protein và những điểm khác với
nghiên cứ
u trên phân tử ADN
80
3.1.4. Xử lý số liệu và biểu diễn các phân tử
81
3.2. KẾT QUẢ MÔ PHỎNG GẮN KẾT CÁC PHÂN TỬ NHỎ
TRÊN PHÂN TỬ ADN
86
3.2.1. Gắn kết của các phân tử kém hoạt động
86
3.2.1.1. Cacbon monoxit gắn kết trên ADN
86
3.2.1.2. Fomanđehit gắn kết trên ADN
91

3.3.4. Vai trò lực lượng tử trong quá trình gắn kết
126
3.3.4.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự biến thiên năng lượn
g

của đám gắn kết
126
3.3.4.2. Toạ độ nguyên tử H của phân tử protein
128
3.3.4.3. Vai trò của lực lượng tử trong quá trình gắn kết
129
KẾT LUẬN
131
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ CỦA TÁC GIẢ
133
TÀI LIỆU THAM KHẢO
134
PHỤ LỤC
148

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT Å: Angstron (đơn vị đo độ dài, 1Å =10
-10
m).
a.u.: Đơn vị nguyên tử.
Cluster: Đám nguyên tử.
ADN: DNA - Deoxiribo nucleic acid.
Doking: Bến đỗ, gắn kết.

: Electron.
KS: Kohn - Sham.
HK: Hohenberg - Kohn.
OMQD: One molecule quantum dynamic
SQMD: Semi quantum molecules dynamic
BO: Bohrn Oppenheimer
Kí hiệu các nguyên tử:

Ghi chú:
Do chương trình máy tính sử dụng quy ước quốc tế, dấu (.) được sử
dụng thay cho dấu phẩy (,) để ngăn cách giữa phần nguyên và phần thập
phân của số. Để tiện cho việc xử lí số liệu, trong luận án này xin được giữ
nguyên cách dùng số của máy tính.

H
C
N
O
P
DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.
Minh họa hai phương trình Newton
Hình 1.2.
Thuật toán bước nhẩy ếch để tính tích phân các phương trình
Newton. Trục t, xác định các giá trị hằng số khi tính tích phân
Hình 1.3.
Sơ đồ bề mặt thế năng
{
}

(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1),
C(2); (f), (g) ứng với nhóm T(1), T(2)
Hình 3.7
. Cấu trúc đám, khi urê gắn kết lên các bazơ nitơ của ADN (a), (b),
(c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3) ; (d), (e) ứng với nhóm C(1),
C(2) ; (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng với
nhóm T(1), T(2)
Hình 3.8. Cấu trúc đám, khi hiđrazin gắn kết lên các bazơ nitơ của ADN (a),
(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm
C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng
với nhóm T(1), T(2)
Hình 3.9.
Cấu trúc các đám, khi HCOOH gắn kết lên các bazơ nitơ (a), (b),
(c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm C(1),
C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng với
nhóm T(1), T(2)
Hình 3.10
. Cấu trúc đám hình thành khi HCN gắn kết lên các bazơ nitơ ADN.
(a), (b), (c): ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e): ứng với
nhóm C(1), C(2); (f), (g), (h): ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i),
(j): ứng với nhóm T(1), T(2)
Hình 3.11
. Cấu trúc các đám H
2
O gắn kết lên các bazơ nitơ trong ADN (a),
(b), (c) ứng với nhóm A(1), A(2), A(3); (d), (e) ứng với nhóm
C(1), C(2); (f), (g), (h) ứng với nhóm G(1), G(2), G(3); (i), (j) ứng
với nhóm T(1), T(2)
Hình 3.12
. Cấu trúc các đám CH

. Cấu trúc đám hiđrazin gắn kết lên Ser(66)-(a), Gly(4)-(b)
Hình 3.19.
Cấu trúc đám khi urê gắn kết lên Asn (54) -a, và Tyr (131) -b
Hình 3.20
. Cấu trúc đám urê gắn kết lên Gln(198)-(a), Gln(47)-(b) và
Tyr(42)-(c)
Hình 3.21
. Gln(242) nằm giữa Leu(241) và Cys(243), nguyên tử H thay thế
(vị trí cắt đám) ký hiệu là chấm đen
Hình 3.22
. Sự phụ thuộc các giá trị năng lượng vào số bước hồi phục
Hình 3.23
. Sự phụ thuộc của các giá trị năng lượng-(a) r
N-H
, r
min
-(b) vào số
bước hồi phục (SCF không hội tụ, Asn(37))

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Năng lượng, khoảng cách r
min
, liên kết R
C-O
khi CO gắn lên các
đám của
ADN
Bảng 3.2. Khoảng cách của HCHO đến ADN trong các nhóm gắn kết
Bảng 3.3. Độ dài liên kết hiđro khi urê gắn kết lên các nhóm bazơ nitơ

E),độ dài liên kết
O-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r
min
)
Bảng 3.11.
Năng lượng tổng cộng (E), Năng lượng tạo phức (
Δ
E),độ dài liên kết
N-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r
min
)
Bảng 3.12.
N ăng lượng tổng cộng (E), Năng lượng tạo phức (
Δ
E),độ dài liên kết
N-H, Khoảng cách nguyên tử gần nhất giữa phối tử và protein (r
min
)
Bảng 3.13.
Sự ảnh hưởng của kích thước, độ bội, nguyên tử H thay thế đến
năng lượng hình thành đám
Bảng 3.14
. Toạ độ và biến thiên năng lượng tạo đám của nhóm Ser(250)
trong quá trình hồi phục tạo đám gắn kết với urê

MỞ ĐẦU


phân tử - MM (Molecular mechanics). Ưu điểm của mẫu cơ học phân tử là
khả năng tính toán nhanh và thích hợp với những hệ có số nguyên tử lớn. Tuy
MỞ ĐẦU

2
vậy, những kết quả thu được từ mẫu MM chỉ mang tính gần đúng và có
những giới hạn nhất định khi sử dụng. Để nghiên cứu bức tranh chi tiết của
quá trình gắn kết,đặc biệt khi cần phải khảo sát quá trình di chuyển electron
giữa “phối tử với ADN hoặc protein” xảy ra trong quá trình hoạt động hoá
phức trung gian Michaelis, tương tác lượng tử cần được tính đến. Tuy có ưu
điểm là tính chính xác cao nhưng các phương pháp lượng tử lại đòi hỏi chi phí
thời gian tính toán rất lớn và rất khó khăn khi áp dụng với các đối tượng có
kích thước lớn như phân tử ADN và protein. Một trong những xu hướng gần
đ
ây để giải quyết những khó khăn gặp phải trong nghiên cứu gắn kết là sử
dụng gần đúng đám nguyên tử (cluster) [5, 15] kết hợp với gần đúng bán
lượng tử. Ý tưởng của phương pháp gần đúng này là: tương tác giữa phối tử
và những nguyên tử gần (của ADN hoặc protein) thuộc về đám thì sử dụng
tính toán lượng tử, tương tác giữa phối tử và nh
ững nguyên tử còn lại (nguyên
tử xa) nằm ngoài đám của đại phân tử được tính toán bằng cơ học phân tử.
Thước đo độ bền của phức được hình thành giữa phối tử và phân tử lớn là
năng lượng tổng cộng của hệ “phối tử - đại phân tử” đạt cực tiểu. Hiện nay
trên thế giới chưa có một tính toán nào sử dụng trực tiếp tính toán lượ

dụng
để nghiên cứu sự gắn kết phối tử nhỏ (CO, HCHO, H
2
O, CH
3
OH, HCN,
HCOOH, H
2
N-NH
2
, (NH
2
)
2
CO, C
6
H
5
CH
2
NH
2
) cho đối tượng phân tử ADN.
Tiếp tục nâng cấp phần mềm SQADN thành phần mềm SQDOCK để nghiên
cứu sự gắn kết các phối tử nhỏ ((NH
2
)
2
CO, H
2

” bằng lực lượng tử.
Bằng việc viết thêm các chương trình con, với các ý tưởng mới: hộp
mô phỏng, kỹ thuật lưới, nguyên tử H thay thế, luận án đã nâng cấp phần
mềm SQUARED thành phần mềm mới SQADN và SQDOCK cho nghiên cứu
các đối tượng sinh hoá.
Sử dụng các phần mềm thu được, nghiên cứu quá trình gắn kết của các
phối tử nhỏ lên ADN cho những kết quả: xác định được cấu trúc
đám hình
thành sau gắn kết, tính được độ dài liên kết hiđrô trong các đám hình thành,
xác định được vị trí gắn kết tốt nhất trên đại phân tử ứng một phối tử xác
định, đồng thời xác định được các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng gắn kết của
phối tử nhỏ lên đại phân tử. Những kết quả này phù hợp với các quy luật
chung đã khẳ
ng định phương pháp nghiên cứu là phù hợp và phần mềm thu
được có độ tin cậy và độ chính xác cần thiết.

Ý nghĩa khoa học và ý nghĩa thực tiễn của luận án:
Luận án nghiên cứu về gắn kết phối tử lên phân tử lớn lần đầu tiên
được thực hiện tại Việt nam, là một hướng nghiên cứu lý thuyết sẽ gắn liền
với thực tiễn trong tương lai. Những kết quả thu được của luận án là định
hướng cho nghiên cứu tìm vị trí gắn kết trên đại phân tử củ
a mỗi loại phối tử
khác nhau. Bên cạnh đó, cấu trúc đám hình thành và khả năng gắn kết của
phối tử lên đại phân tử có mối liên hệ rất gần gũi với cơ chế hoạt động của
thuốc cũng như khả năng nhiễm bệnh của cơ thể sinh vật. Kết quả của luận án
có thể mở rộng áp dụng cho việc
định hướng, đánh giá khả năng điều trị của
TỔNG QUAN

6
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. PHƯƠNG PHÁP ĐỘNG LỰC PHÂN TỬ (MD: MOLECULAR
DYNAMICS)
1.1.1. Phương trình Newton [1, 3]
Phương trình Newton trong cơ học cổ điển xác định mối liên hệ giữa
quãng đường một vật có thể dịch chuyển với vận tốc, giữa vận tốc với gia tốc
và giữa gia tốc với lực tác dụng.
Khi xét chuyển động của một hạt A theo phương x. Biến thiên tọa độ x
của hạt theo th
ời gian xác định vận tốc v của hạt
dx
=v
dt

(1.1)
Đạo hàm bậc hai của x theo thời gian xác định gia tốc a của hạt
2
2
dx dv
==a
dt dt

(1.2)
Mặt khác, gia tốc tỷ lệ thuận với lực tác dụng f

TỔNG QUAN

7
a. Phương trình Newton 1
ii
i
s
rp
v
tm
∂
==
∂

(1.5)
trong đó
isi
p
mv=
là vectơ động lượng của i, s ký hiệu loại hạt s trong hệ.
b. Phương trình Newton 2
2
iiii
i
2
ss
rv p F
1
a
ttmt m

Các phương trình Newton
1 và 2 được viết cho N nguyên tử tạo thành
hệ 6N phương trình. Giải hệ 6N phương trình này sẽ thu được các giá trị của
p
i
, r
i
, và F
i
ở các thời điểm tương ứng.
Trong trường hợp đơn giản nhất nếu chọn ∆t đủ nhỏ sao cho các giá trị
động lượng và lực tương tác được xem là không đổi, ta có thể phân tích lần
lượt các phương trình (1.5) và (1.6) cho kết quả:
ii
ptF
Δ
=Δ

(1.8)

Nên: (p
i
)
mới
= (p
i
)
cũ
+ ∆p
i

p)
1
thì từ (r)
1
có thể tính được lực tương tác lên mỗi hạt F
i
Với các
phương trình (1.8) và (1.9) dễ dàng tính được (
p)
2
ở thời điểm t+∆t. Biết (p)
2

từ các phương trình (1.10) và (1.11) có thể xác định được các tọa độ mới (
r)
2
.
Vậy, ở mỗi thời điểm bằng bội số của ∆t, đều có thể xác định được:
1) Tọa độ của mỗi hạt
2) Vận tốc (động lượng) của mỗi hạt. TỔNG QUAN

8
Từ tọa độ các hạt có thể xác định được thế năng tương tác, từ vận tốc
có thể xác định được động năng của hệ. Tất cả các dữ liệu này đối với mỗi
bước, mỗi hạt đều có thể ghi được vào các tệp dữ liệu trên máy tính.
1.1.2. Giải phương trình Newton trên máy tính
Phần 1.1.1. đã trình bày những nguyên lý cơ bản của phương pháp

rrt
m
+
+
=+Δ

(1.13)
t
12
3
4
3/2
5/2
7/2
9/2

Hình 1.2. Thuật toán bước nhẩy ếch để tính tích phân các phương trình
Newton. (Trục t, xác định các giá trị hằng số khi tính tích phân) TỔNG QUAN

9
Như vậy, để xác định được p
i
n+1/2
cần biết p
i
n-1/2


và n-1/2
n n 1/2 n 1/2
iii
p0.5(p p )
−+
=+

(1.14)
Được sử dụng để tính động năng của hệ
n2
is
K|p|/m=
∑

(1.15)
Sau mỗi bước, chúng ta cần phải tính thế năng tương tác
φ và từ đó tính
năng lượng toàn phần của hệ (E).
EK=φ+

(1.16)
E là một đại lượng không đổi được dùng để kiểm chứng độ chính xác
của việc giải phương trình Newton.
1.1.2.2.Thuật toán Verlet
Nếu xuất phát từ vị trí của hạt r
i
n
ở bước thứ n, gia tốc a
i
n

Δ

(1.18)
Code máy tính cho thuật toán Verlet sẽ được trình bày trong phần
Phương
pháp nghiên cứu
.
1.1.2.3.Thuật toán Beeman
Thuật toán Beeman xuất phát từ tọa độ r
i
n
, vận tốc v
i
n
và gia tốc a
i
n
của
hạt ở bước thứ n và gia tốc a
i
n -1
ở bước thứ n-1 trước đó, tức là:
n1 n n 2 n 2 n1
ii i i i
21
rrt.v ta ta
36
+−
=+Δ +Δ −Δ



n1 n n1 n
1
vv t(aa)
2
++
=+Δ +

(1.22)
Kế đó, tọa độ mới được tính từ vận tốc trung bình:

n1 n n1 n
1
rr t(vv)
2
++
=+Δ +

(1.23)
Lặp lại các bước cho đến khi hội tụ, tức là biến thiên tọa độ và vận tốc
sau mỗi bước lặp nhỏ hơn một giá trị nào đó. TỔNG QUAN

11
1.1.2.5. Thuật toán Gear
Gear là thuật toán thử chỉnh đầy đủ để giải các phương trình chuyển
động Newton. Nội dung cơ bản của thuật toán là tọa độ hạt r
n+1


Nếu bỏ qua các số hạng bậc cao hơn [76, 79], chúng ta có các giá trị giả
định ban đầu (predictor). Quá trình sửa (corrector) được thực hiện như sau: từ
tọa độ mới tính lại lực tương tác, sau đó tính gia tốc mới
a
c
và xác định sai số
của giá trị thử của gia tốc:

n1 n1 n1
cp
aa.a
+++
Δ=

(1.28)
Sử dụng giá trị này, chỉnh các giá trị tọa độ, vận tốc, gia tốc…tương ứng:
(1.29)
(1.30)

(1.31)

n1 n1 n1
cp 0
n1 n1 n1
cp1
n1 n1 n1
cp2
n1 n1 n1
cp3

TỔNG QUAN

12
hạt, chúng ta cần biết nhiệt độ xuất phát T, (nhiệt độ này được bảo toàn trong
quá trình tính). Khi đã biết T có thể xác định hằng số momen
κ
s
của hạt loại s
như sau:

ssB
2mKTκ=

(1.33)
Trong đó:
K
B
là hằng số Boltzmann;
T là nhiệt độ tuyệt đối;
m
s
là khối lượng loại hạt s
Đối với mỗi loại hạt ta lại có:

isR
p.
α
=κ χ

(1.34)

22K
pm
3N K 3N K
−
τ= =
∑

(1.36)
+
Cách thứ hai: Chọn cấu hình của lần tính trước cho lần tính sau. Cách
này có ưu điểm hơn cách thứ nhất. Nó cho phép chia quá trình tính (vốn tốn
rất nhiều thời gian trên máy) thành nhiều giai đoạn. Sau mỗi lần chạy các kết
quả được lưu giữ cho lần tính tiếp trong các tệp
RESTART (thông thường
bằng mã ASCII). Ở lần tính kế tiếp các tệp RESTART sẽ tạo lại trạng thái TỔNG QUAN

13
làm việc cũ. Như vậy cho dù chạy trên PC thì chúng ta vẫn có thể thực hiện số
bước mô phỏng đủ lớn và tăng độ chính xác của kết quả.
Xếp hạt vào mạng tinh thể đều đặn
Code thuật toán
xếp các phân tử vào nút mạng của một mạng lập phương tâm
mặt (face centered cubic - FCC) và code
cấp phát vận tốc ban đầu được trình
bày trong phần:
Phương pháp nghiên cứu.
1.1.4. Điều kiện biên tuần hoàn [1]

=ϕ
∑∑

(1.37)
Trong đó
ϕ
ij
(r
ij
) có liên hệ với f
ij
theo hệ thức: f
ij
= -∇ϕ
ij
(r
ij
), tổng lấy
theo tất cả các nguyên tử trong hệ. TỔNG QUAN

14
Lực tổng cộng tác dụng lên một phân tử riêng biệt được chia thành các
lực tác dụng gần (hầu hết các loại lực đã biết) với độ giảm theo khoảng cách
nhanh hơn r
-3
và lực tác dụng xa (tương tác Coulomb) với độ giảm thế theo
khoảng cách chỉ r

với thế đẩy
12
ij
R
σ
⎛⎞
⎜⎟
⎝⎠
và thế hút
6
ij
R
σ
⎛⎞
⎜⎟
⎝⎠
, thế L-J6-12 được xếp vào loại thế tương
tác có khoảng tác dụng gần.
Có tham số
ε
ij
và σ
ij
được xác định từ thực nghiệm. Các tham số cho
các cặp ij (i
≠j) có thể tính được tương đối chính xác từ các tham số của các
cặp nguyên tử cùng loại (i = j).
ε
ij
là trung bình nhân (còn gọi là trung bình

3,5
σ trong đó σ là tham số của hàm thế. Vì vậy ta có thể viết:

kkk0
u(r) (r)=ϕ −ϕ

(1.41)
Trong đó:
k0 k c
(r )ϕ=ϕ

(1.42) TỔNG QUAN

15
Khi tính toán các đại lượng nhiệt động thế
k0
ϕ
được bổ sung trở lại. Thế
u
k
(r) được gọi là thế nâng (shift - hiểu theo nghĩa đã được tăng lên một đại
lượng là
k0
ϕ
).
Việc căn chỉnh khoảng cách xa cho thế L-J được tính dựa trên biểu thức
liên hệ hàm phân bố hướng tâm với các đại lượng nhiệt động khi mà ở khoảng


(1.44)

c
2
CLRCC
r
4N rv(r)dr
∞
μ=μ+μ =μ+πρ
∫

(1.45)
Trong đó
μ là hoá thế. Thay thế giá trị của tương tác L-J 6 - 12 ta có :

***9**3
LRC c c
88
ENrNr
93
−
−
=πρ −πρ

(1.46)

* *2*9 *2*3
LRC c c
32 16

i1
EV(r)
=
=
∑

(1.49)
Tổng lấy theo tất cả các ion của hệ. Trong đó V là thế tĩnh điện tác

Trích đoạn Rượu metylic gắn kết trờn ADN Toạ độ nguyờn tử H của phõn tử protein Vai trũ của lực lượng tử trong quỏ trỡnh gắn kết

---