ĐẶT VẤN ĐỀ
“Thế kỷ 21 là thế kỷ của các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa” Dự báo của
các chuyên gia y tế từ những năm 90 của thế kỷ 20 đã và đang trở thành hiện thực.
Ngày 20/12/2006, Hội đồng liên hiệp quốc đã thông qua nghị quyết số 61/225 công
nhận ĐTĐ là căn bệnh mãn tính, suy nhược, tốn kém và là nguy cơ nghiêm trọng
đối với toàn nhân loại. Trong các bệnh nội tiết và rối loạn chuyển hóa, đái tháo
đường, nhất là đái tháo đường type 2, đã và đang được xem là vấn đề cấp bách của
thời đại. Năm 1995 số người mắc bệnh ĐTĐ trên thế giới ước tính khoảng 110 triệu
người, 10 năm sau, năm 2006, con số này đã là 246 triệu người [2]. Hàng năm nhân
loại đã tiêu tốn hàng tỷ USD chi phí trực tiếp cho bệnh ĐTĐ. Đó là còn chưa kể đến
hàng ngàn USD khác cho nghiên cứu phòng và chữa bệnh. Hiện nay có khoàng 5%
đến 6% người trưởng thành trên thế giới mắc bệnh ĐTĐ, tốc độ trẻ hóa của bệnh
ngày càng nhanh (người bệnh trẻ nhất mới 8,0 tuổi) [2]. Những biến chứng của
bệnh làm tăng thêm “gánh nặng” bệnh tật đối với bệnh ĐTĐ. Cứ 30 giây có 1 người
mắc bệnh ĐTĐ có biến chứng bàn chân phải cắt cụt chi. ĐTĐ là nguyên nhân hàng
đầu gây suy thận và ở các nước phát triển như Đức, Mỹ tỷ lệ này hàng năm tăng từ
30%-40%. Tỷ lệ tử vong do suy thận – đái tháo đường chiếm từ 10% đến 20% [2].
Hàng năm, biến chứng võng mạc ĐTĐ gây mù khoảng 5000 bệnh nhân ở Mỹ và
gây ảnh hưởng đến thị lực khoảng 2,5 triệu người trên thế giới. ĐTĐ còn chiếm
50% các bệnh lý tim mạch [2]. Do đó, đái tháo đường không chỉ là vấn đề riêng của
ngành y tế mà còn là vấn đề của toàn xã hội, đòi hỏi phải được quan tâm nghiên cứu
nhiều hơn nữa.
Hiện đã có rất nhiều các chế phẩm tân dược được sử dụng có hiệu quả để điều
trị ĐTĐ nhưng hầu hết giá thành điều trị còn cao và gây nhiều tác dụng phụ không
mong muốn, đặc biệt là khi sử dụng kéo dài. Trong khi đó, từ rất lâu, nhân dân Việt
Nam và một số nước khác đã sử dụng các thuốc có nguồn gốc thiên nhiên để điều
trị ĐTĐ theo kinh nghiệm dân gian. Tác dụng của các thuốc này có thể không
nhanh và mạnh bằng thuốc tân dược nhưng ít tác dụng phụ, ít độc tính và phù hợp
1
với yêu cầu điều trị lâu dài của bệnh. Trong số các dược liệu đó, dịch chiết của các
cây thuộc chi Salacia L., họ Chân danh- Celastraceae đã được nhân dân nhiều nước
1.1.2. Dịch tễ học bệnh ĐTĐ.
Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới
Theo thông báo của hiệp hội Đái tháo đường Quốc tế (IDF), số người mắc
ĐTĐ trên thế giới đang tăng nhanh chóng: năm 2000 có khoảng 152 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ, ước tính đến năm 2010 sẽ có khoảng 23,7 triệu người mắc bệnh
ĐTĐ type 1 và 215,6 triệu người mắc bệnh ĐTĐ type 2 [3].
Theo thống kê mới nhất của Tổ chức Y tế thế giới thì: cứ 10 giây có 1 người
chết vì bệnh ĐTĐ, số người tử vong do bệnh ĐTĐ trung bình trong 1 phút là 6
người, 1 ngày là 8.700 người và 1 năm là 3,2 triệu người [8]. Hiện nay cả thế giới
có khoảng 180 triệu người mắc bệnh ĐTĐ và con số này có thể tăng gấp đôi đến
năm 2030 [8].
Còn theo ước tính của quỹ ĐTĐ thế giới, năm 2025 sẽ có từ 300-339 triệu người
mắc bệnh ĐTĐ. Các nước phát triển tỷ lệ bệnh nhân mắc ĐTĐ tăng 42%, còn ở các
nước đang phát triển tăng 170%. Trong đó, ĐTĐ type 2 chiếm khoảng 85-90%
tổng số người mắc bệnh ĐTĐ.
3
Tình hình bệnh ĐTĐ ở Việt Nam:
Việt Nam nằm trong nhóm các nước đang phát triển, bệnh ĐTĐ cũng đang
tăng lên nhanh chóng theo thời gian: theo điều tra năm 1991-1992, thành phố Hà
Nội tỷ lệ mắc ĐTĐ là 1,4%; đến năm 2003 là 2,45%. Thành phố Hồ Chí Minh, năm
1992-1993 tỷ lệ mắc ĐTĐ là 2,68% và năm 2003 khoảng gần 4%. Tỷ lệ này tăng
lên ở người có nguy cơ mắc ĐTĐ, theo điều tra năm 2005, tại Hà Nội, ở người có từ
2 yếu tố nguy cơ trở lên, tỷ lệ mắc ĐTĐ là 6,1% và tại TP Hồ Chí Minh, tỷ lệ mắc
là 8,3% [2].
Năm 2002-2003, điều tra quốc gia về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ
được tiến hành trên cả nước. Toàn bộ lãnh thổ Việt Nam được chia làm 4 vùng sinh
thái. Tỷ lệ mắc ĐTĐ của các khu vực như sau: vùng núi cao: tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là
2,1% (1,5%-3,2%), vùng trung du: tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 2,2% (1,8%-3,6%), vùng
đồng bằng ven biển: tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 2,7% (2,4%-4,0%), vùng đô thị và khu
công nghiệp: tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 4,4%, các khu vực miền núi và Tây Nguyên,
ĐTĐ type 1 vô căn.
1.1.3.2. ĐTĐ type 2:
Hay gặp nhất, liên quan đến sự thiếu và kháng insulin. Các tế bào β của đảo tụy
không bị phá hủy. ĐTĐ type 2 thường không được phát hiện trong nhiều năm vì
mức độ tăng glucose máu không trầm trọng, nhiều trường hợp chỉ được phát hiện
tình cờ, thường xảy ra ở người trên 40 tuổi, nhưng đôi khi xảy ra ở trẻ nhỏ có tính
gia đình. Đa số trường hợp có béo phì và béo phì làm trầm trọng thêm tình trạng đề
kháng insulin. Nhiều bệnh nhân không béo phì nhưng lại có sự tích tụ mỡ nhiều ở
vùng bụng. ĐTĐ type 2 hiếm khi nhiễm toan ceton, ngoại trừ khi có stress hoặc
nhiễm trùng. Nồng độ insulin máu bình thường hoặc cao trong trường hợp đề kháng
insulin chiếm ưu thế hoặc nồng độ insulin giảm trong trường hợp có khiếm khuyết
chức năng tiết insulin. Bệnh có yếu tố gia đình rõ [8].
Các yếu tố nguy cơ của ĐTĐ type 2 là: tuổi lớn, béo phì, ít hoạt động thể lực,
tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, tiền sử gia đình bị ĐTĐ, tiền sử bị ĐTĐ thai
nghén và 1 số chủng tộc có nguy cơ cao mắc ĐTĐ (như: các người Hispanic, da
đen, da đỏ) [8].
5
1.1.3.3. Các type đặc hiệu khác bao gồm [8 ]:
Giảm chức năng tế bào β do khiếm khuyết gen: MODY 1 đến MODY 6. ĐTĐ
thể MODY (Maturity onset diabetes of the Young - glucose huyết tăng lúc trẻ
tuổi): do khiếm khuyết 1 gen làm giảm chức năng tế bào β gây giảm tiết insulin.
Loại thường gặp nhất là MODY 3 do đột biến ở nhiễm sắc thể 12 ở yếu tố nhân
tế bào gan (HNF 1 alpha).
Giảm hoạt tính insulin do khiếm khuyết gen: đề kháng insulin type A, ĐTĐ thể
teo mỡ, Hội chứng Rabson Mendenhall…
Bệnh lý tụy ngoại tiết: bệnh tụy xơ sỏi, viêm tụy chấn thương, cắt bỏ tụy, ung
thư,
Bệnh nội tiết: Hội chứng Cushing, to đầu chi, u tế bào ưa crom, u tiết glucagon,
cường giáp, u tiết somatostatin, u tiết aldosteron…
ĐTĐ do thuốc, hóa chất (vaccor, pentamidin, acid nicotinic, các chất chẹn β
mg/dl (6,1 mmol/l) nhưng < 126 mg/dl (7,0 mmol/l) và G
2
(nếu đo) < 140 mg/dl
(7,8 mmol/l).
Giảm dung nạp glucose (IGT: Impaired Glucose Tolerance): khi G
2
≥ 140 mg/dl
( 7,8 mmol/l), nhưng < 200mg/dl (11,1 mmol/l) và G
0
< 126 mg/dl (7,0 mmol/l)
G
0
< 110 mg/dl (7,0 mmol/l): glucose đói bình thường
G
0
≥ 126 mg/dl (7,0 mmol/l): chẩn đoán tạm thời là ĐTĐ (chẩn đoán chắc chắn
đủ các điều kiện nêu trên).
Đánh giá kết quả khi làm nghiệm pháp dung nạp glucose bằng đường uống:
- G
2
< 140 mg/dl (7,8 mmol/l): dung nạp glucose bình thường.
- G
2
≥ 140 mg/dl (7,8 mmol/l), nhưng < 200 mg/dl và G
0
< 126 mg/dl: giảm
dung nạp glucose.
- G
2
≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l): chẩn đoán tạm thời là ĐTĐ.
µU/ml trong khoảng 30-60 phút. Ở người béo phì nồng độ insulin huyết tương khi
đói > 30 µU/ml. Nồng độ đỉnh thường cao hơn người bình thường, nồng độ này
vượt quá 200, đôi khi 300 µU/ml. Sau khi giảm cân, trọng lượng trở về bình
thường, nồng độ insulin giảm tới mức bình thường < 70 µU/ml. Ở bệnh nhân ĐTĐ
thể béo, nồng độ insulin hoặc cao như người béo phì hoặc gần bình thường [8],
[20].
1.1.5.3. Nồng độ Peptid C
Peptid C là thành phần cầu nối 2 chuỗi A và B của phân tử proinsulin do tụy sản
xuất:
Proinsulin Insulin + Peptid C
Nồng độ peptid C giúp đánh giá nồng độ insulin nội sinh.
1.1.5.4. HbA1c
Hemoglobin (Hb) khi kết hợp với glucose một cách bền vững thì được gọi là
HbA1c. Nồng độ HbA1c tỷ lệ thuận với nồng độ glucose huyết nhưng không bị ảnh
hưởng nhất thời của dao động glucose huyết các ngày khác nhau, không bị ảnh
hưởng của vận động đột xuất, của chế độ ăn uống chất đường trong thời gian trước
8
đó. Đời sống của hồng cầu trung bình là 120 ngày nên nồng độ HbA1c đóng vai trò
như bộ nhớ về nồng độ glucose huyết trong suốt 3 tháng trước đó. Vì vậy nồng độ
HbA1c là một trong các chỉ tiêu quan trọng để kiểm soát tối ưu ĐTĐ type 2. Giá trị
HbA1c ở người bình thường khỏe mạnh < 5,5 % [8].
1.1.5.5. Fructosamin
Định lượng tổng thể protein gắn glucose (đặc biệt là albumin). Nồng độ bình
thường là 1-2,5 mmol/l, thay đổi tùy theo phương pháp định lượng. Nồng độ
Fructosamin phản ánh nồng độ glucose máu trung bình trong 2 tuần trước. Xét
nghiệm này có rất nhiều ý nghĩa trong trường hợp người mắc ĐTĐ đang mang thai
[8].
1.1.5.6. Các xét nghiệm miễn dịch-di truyền
- Xét nghiệm di truyền: có thể phát hiện được các kháng nguyên: HLA – DR3,
và/hay HLA-DR4, HLA-DQ, HLA-DRB (14,15), HLA-DR/DQ.
cơ hạ glucose huyết.
Điều trị bằng insulin: Insulin do tế bào β đảo Langerhan tiết ra với lượng
thấp và tỷ lệ cao hơn dưới tác nhân kích thích đặc biệt là glucose và một số tác nhân
khác như: đường, một số amino acid, glucagon. Insulin có vai trò quan trọng trong
điều trị ĐTĐ type 1 và ĐTĐ type 2 khi các thuốc chống ĐTĐ tổng hợp không còn
hiệu quả. Khi uống insulin bị thuỷ phân ở đường tiêu hóa và mất tác dụng. Dùng
đường tiêm: tiêm bắp hấp thu nhanh hơn tiêm dưới da, khi thật khẩn cấp có thể tiêm
tĩnh mạch, nhưng chỉ có insulin nhanh là có thể tiêm tĩnh mạch, còn các loại trung
gian, chậm, kẽm thì không dùng đường tiêm tĩnh mạch. Gan và thận là 2 cơ quan
chính đào thải insulin ra khỏi vòng tuần hoàn. Với insulin nội sinh, gan là cơ quan
đào thải chính (60%), còn insulin ngoại sinh được đào thải chủ yếu qua thận (60%).
Thời gian bán thải ngắn (3-5 phút) [43]. Các chế phẩm insulin (phụ lục - bảng 1.3).
Các tác dụng không mong muốn của insulin như hạ glucose huyết, dị ứng
insulin, đề kháng insulin, loạn dưỡng mô mỡ tại chỗ tiêm, tăng glucose huyết mâu
thuẫn (hiệu ứng Somogyi: quá liều insulin làm hạ glucose huyết), gây kích thích các
hormone làm tăng glucose huyết (catecholamine, cortisol, glucagons) càng làm
nặng thêm các biến chứng, phù (do giữ muối, nước) [8].
10
Thuốc ức chế miễn dịch: Thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị ĐTĐ type 1
ở giai đoạn sớm là một tiến bộ. Mặc dù có vài trường hợp khỏi bệnh hoặc giảm nhu
cầu insulin, phần lớn bệnh nhân biểu hiện không dung nạp đường. Loại ức chế miễn
dịch đặc hiệu nhất là kháng thể đơn dòng, chống trên sự sản xuất tế bào T đặc hiệu.
Một vài thuốc nhằm ức chế miễn dịch như: Probucol có xu hướng làm mất gốc tự
do và nicotinamid ức chế tổng hợp poly ADP ribose (một loại men phục hồi sự tổn
thương NAD) nhằm làm suy yếu tế bào cung cấp NAD [8].
Ghép tụy
1.1.6.2. Điều trị ĐTĐ type 2 [8]
Đối với ĐTĐ type 2, đặc biệt là người trẻ tuổi, điều chỉnh chế độ ăn uống và
vận động thể lực là lựa chọn đầu tiên. Ở bệnh nhân có glucose máu tăng nhẹ < 200
mg/dl và HbA1c < 8,5%, nếu vận động và điều chỉnh chế độ ăn uống không cải
+
- ATP
của tế bào β tụy. Repaglinide là một thuốc đầu tiên của nhóm, là dẫn xuất của acid
benzoic, có cấu trúc hoàn toàn khác với cấu trúc của sulfonylureas và được sử dụng
trên lâm sàng vào năm 1998. Repaglinide hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa, đạt
được nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 1h sau khi uống và duy trì tác dụng
trong khoảng 5-8h. Đào thải chủ yếu ở gan thông qua hệ CYP3A4, thời gian bán
thải khoảng 1h. Do tác dụng nhanh nên thuốc hay được dùng để kiểm soát glucose
huyết sau bữa ăn. Tác dụng không mong muốn chủ yếu của thuốc là hạ glucose
huyết. Nên thận trọng với những bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, thận. Có thể
dùng đơn độc hoặc phối hợp với nhóm Biguanides. Do không có S trong phân tử
nên có thể dùng Repaglinide cho bệnh nhân ĐTĐ type 2 dị ứng với S hoặc
Sulfonylureas [1], [38].
Nhóm Nateglinide:
Nateglinide (Starvix), một dẫn chất của D- phenylalanine, là thuốc chữa ĐTĐ
đường uống mới nhất hiện nay, tác dụng theo cơ chế kích thích bài tiết insulin.
Nateglinide kích thích bài tiết insulin nhanh hơn nhưng thời gian duy trì sự tiết lại
ngắn hơn các thuốc chữa ĐTĐ đường uống khác. Nateglinide ít gây tác dụng không
mong muốn hạ glucose huyết hơn các thuốc ĐTĐ đường uống khác bao gồm cả
Repaglinide, có thể dùng một mình hoặc phối hợp với các thuốc chữa ĐTĐ đường
uống không theo cơ chế kích thích tiết insulin khác (như Metformin) đều cho hiệu
quả tốt. Tác dụng nhẹ hơn sulfonulureas, giảm huyết sắc tố A1C 1-1,5% [1], [33],
[38].
Nhóm Biguanid: Metformin, phenformin, buformin.
12
Biguanid không có tác dụng tăng tiết insulin ngay cả dùng liều cao, không có
tác dụng kích thích bài tiết glucagon, cortisol, hormone tăng trưởng, somatostatin.
Tác dụng làm giảm nồng độ glucose huyết của biguanid là do giảm sản xuất glucose
ở gan, tăng phân hủy glucose ở cơ và mô mỡ và giảm hấp thu glucose từ ruột [1],
[38]. Do có nhiều tác dụng phụ và đặc biệt nhiễm toan acid lactic nên ngày nay các
Chất đồng vận amylin: (Pramlintide) được ADA chấp nhận 2005, là kích thích
tố do tế bào bêta của tuyến tụy tiết ra có tác dụng bổ túc cho insulin. Amylin giảm
co bóp dạ dày, ức chế tiết glucagon do đó giảm sự sản xuất đường của gan, giảm
cảm giác đói, tăng cảm giác no. Pramlintide là chất đồng vận của amylin, tiêm dưới
da, bắt đầu bằng 60 mcg 2 lần mỗi ngày vào bữa ăn ở người đang điều trị bằng
insulin, giảm huyết sắc tố A1C 0.6%. Khi thêm pramlintide, cần giảm 50% liều
insulin rồi điều chỉnh lên. Tác dụng phụ là buồn nôn, hạ đường huyết [2], [33], [34].
Chất đồng vận GLP-1: Exenatide (Byetta) được ADA chấp nhận năm 2005.
Glucagon Like Peptide-1 kích thích sự tiết insulin từ tụy tạng do tác động của
glucose, giảm co bóp dạ dày, ức chế tiết glucagon và giảm hấp thu thức ăn. GLP-1
có thời gian bán thải ngắn từ 1-2 phút vì bị phân hủy bởi men DDP-IV. Exendin-4
có cấu trúc phân tử gần giống GLP-1 và không bị phân hóa bởi men DDP-IV.
Exenatide là chất tổng hợp của exendin-4, kết hợp với thụ thể của GLP-1, tăng tiết
insulin dưới tác động của glucose, giảm sự bóp của dạ dày, giảm glucagon, giảm
cân. Tác dụng giảm huyết sắc tố A1C 0.6% nhẹ. Exenatide tiêm dưới da 5-10 mcg 2
lần mỗi ngày, trước bữa ăn sáng và tối, có thể kết hợp với sulfonylureas, metformin
hoặc glitazone nhưng không dùng chung với insulin [2], [33], [34].
Nhóm gliptins ức chế men dipeptidyl peptidase IV (DDP-IV), kéo dài tác dụng
của glucagon like peptide nên có lợi trong điều trị ĐTĐ type 2. Các gliptins gồm
sitagliptin (Januvia được duyệt 2006) và vildagliptin (galvus) có tác dụng nhẹ, giảm
huyết sắc tố A1C 0.5-0.9%, giảm cân nặng, có thể kết hợp với metformin hoặc
thiazolidinediones.
Để so sánh các thuốc chữa ĐTĐ cũ với các thuốc mới, Shari Bolen và cộng sự
phân tích 216 công trình nghiên cứu và 2 bài tổng luận (không bao gồm gliptin,
pramlintide, exenatide, và insulin hít) đã kết luận rằng các thuốc chữa ĐTĐ mới
không hơn các thuốc cũ. Các tác giả cho thấy rằng metformin và sulfonylurea vẫn
có tác dụng tốt hơn các thuốc khác, ít tác dụng phụ hơn, an toàn hơn vì đã được
14
khảo sát kỹ, giá thành cũng rẻ hơn. Thiazolidinediones tuy ít gây hạ glucose huyết,
có lợi điểm nhỏ là tăng HDL cholesterol nhưng hiệu quả không bằng các thuốc cũ,
nhiều nên cách chữa còn tùy theo chứng mà có trọng điểm gia giảm, vì thận là
nguồn gốc của âm dịch và là nơi tàng trữ tinh vi của ngũ cốc nên vẫn lấy bổ thận
âm làm chính [14].
Theo kinh nghiệm dân gian, 1 số thuốc đã được sử dụng để điều trị ĐTĐ như lá
ổi, rễ cây dâm bụt, rễ cây dâu tằm, mướp đắng, thiên hoa phấn, củ mài, hoàng liên
sắc uống; dùng dưa hấu, cà rốt, lê, dưa chuột, bí đao, mướp đắng ép lấy nước
uống hằng ngày; dùng con gián hoặc cương tàm sao vàng tán bột uống.
Theo thống kê của Đặng Thị Phương Nga, trên thế giới có khoảng 198 loài
thuộc 171 chi, 79 họ được nhắc tới hoặc được nghiên cứu chữa ĐTĐ, trong đó các
họ có nhiều loài nhất là: họ Đậu (Fabaceae, 27 loài), họ Bầu bí (Cucurbitaceae, 14
loài), họ Cúc (Asteraceae, 14 loài), họ Sim (Myrtaceae, 7 loài) [11]. Danh mục một
số cây thuốc được nghiên cứu trên thế giới và có tác dụng hạ đường huyết: xem phụ
lục 4- bảng 4.
Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu xác định hoạt chất có tác dụng hạ glucose
huyết được thực hiện như:
- Năm 2001, Phạm Văn Thanh và cộng sự đã tìm ra được hoạt chất glycoside có
trong cây Mướp đắng (Momordica charantia) có tác dụng hạ glucose huyết mạnh
[15].
- Năm 2003, Nguyễn Thị Bích Ngọc đã chứng minh được hoạt chất polyphenol có
trong lá cây Chè (Camellia sinensis O.) có tác dụng hạn chế tăng glucose huyết
[16].
- Năm 2005, Đỗ Thị Phương đã chứng minh hoạt chất Steviosid có trong lá loài
Cỏ ngọt (Stevia rebaudiana) trồng ở Việt Nam có tác dụng hạ glucose huyết mạnh
[17].
- Năm 2008, Nguyễn Thị Thuý Phượng đã chứng minh được cây Ráng seo gà nửa
lông chim (Pteris semipinata L.) ở Việt Nam có tác dụng hạ glucose huyết trên mô
hình chuột ĐTĐ bằng STZ , và không có tác dụng hạ glucose huyết trên chuột bình
thường [20].
16
- Ngoài ra ở Việt Nam còn có nhiều nghiên cứu mới được thực hiện và phát hiện
ở nồng độ thấp 0,1 µg/ml. Cơ chế có thể là do Betulin thúc đẩy
sự tổng hợp các protein có tác dụng bảo vệ các tế bào gan khỏi ảnh hưởng của
CdCl
2
. Đây là lần đầu tiên 3 triterpen khung hopan và lupan được phân lập từ loài
cây này [5].
17
Vài báo cáo từ những nghiên cứu trên động vật miêu tả tác dụng hạ glucose
huyết của loài Salacia, bao gồm: Salacia oblonga (Augusti và cộng sự, 1995;
Krishnakumar và cộng sự, 2000; Matsuura và cộng sự, 2004); Salacia reticulate
(Karunanayake và cộng sự, 1984; Sirasinghe và cộng sự, 1990; Shimoda và cộng
sự, 1998; Kumara và cộng sự, 2005). Salacia prinoides, Salacia chinensis và
Salacia macrosperma (Venkateswartu và cộng sự, 1993). Tác dụng hạ glucose
huyết sâu hơn của chế phẩm thảo dược chứa Salacia cũng đã được báo cáo
(Kajimoto và cộng sự, 2000; Collene và cộng sự, 2005; Heacock và cộng sự, 2005;
Jayawardena và cộng sự, 2005). Vài nghiên cứu độc tính cũng chỉ ra tác dụng phụ
tối thiểu lâu dài của thảo dược trên loài gặm nhấm [36].
Gần đây, loài Salacia được sử dụng rộng rãi ở Nhật, Mỹ, và một vài nước khác
như thực phẩm chức năng để phòng béo phì và ĐTĐ, cũng như trở thành chủ đề cho
những nghiên cứu kiểm soát glucose huyết. Thành phần của Salacia rất nhiều và sự
khác nhau phụ thuộc loài và nguồn gốc. Salacinol, Kotalanol, Kotalagenin 16-
acetate đã được tìm thấy trong rễ của Salacia oblonga. Dịch chiết nóng của Salacia
oblonga chứa 0,74%-1,4% Mangiferin được nhận dạng và xác định bằng HPLC.
Mangiferin cũng được tìm thấy trong các cây khác của chi Salacia: S.oblonga,
S.reticulata, S.chinensis, và S.prinoides [36].
Sự hoạt hoá PPAR-
α
: PPAR-α đóng vai trò quyết định trong điều hòa chuyển
hoá acid béo, hoạt động rất hoạt động rất mạnh ở gan và cơ. Các chất đồng vận của
PPAR-α được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid. Người ta đã chứng minh rằng
khác. Sự tăng hoạt động của aldose reductase liên quan đến sự tiến triển của các
biến chứng tim mạch và ĐTĐ, nguyên nhân trong sự suy yếu chuyển hóa các chất
cơ bản và chức năng của chúng (Hwang và cộng sự, 2004). Dịch chiết methanol
nước của Salacia chinensis và Salacia reticulata được công nhận là ức chế aldose
reductase (Yoshikawa, 2003). Triterpenoid và diterpenoid phân lập từ dịch chiết
phân đoạn trong ethyl acetate của Salacia cho thấy hoạt động ức chế aldose
reductase chuột, trong khi đó thành phần tan trong nước ít tác dụng hơn (Matsuda
và cộng sự, 1999) [36]. Dịch chiết cuống của S.reticulata cho thấy hoạt động ức chế
aldose reductase, trong khi đó Mangiferin có khả năng ức chế mạnh nhất
(Yoshikawa, 2001) [36].
Ức chế Lipase tụy: Lipase tụy là enzyme quan trọng nhất cho sự tiêu hóa chất
béo. Dịch chiết rễ S.oblonga đã được báo cáo là có thể ức chế sự tăng glyceride
19
huyết tương sau khi nạp dầu Oliu vào chuột ĐTĐ béo phì Zucker, trong khi đó
không có tác dụng trên triglyceride huyết tương của chuột nhịn ăn (Huang và cộng
sự, 2006). Những kết quả này cho thấy dịch chiết S.oblonga ức chế sự tăng
triglyceride huyết tương kích thích bởi dầu Oliu bằng cách tấn công hệ thống dạ dày
ruột. Dịch chiết trong nước nóng của rễ Salacia reticulata giảm hoạt động của
lipase tụy nhưng ít tác động lên sự hoạt động của hormone nhạy cảm lipase ở mô
mỡ chuột (Yoshikawa và cộng sự, 2002). Vì vậy ức chế hoạt động của lipase tụy ở
ruột non cũng được đề nghị rằng đây cũng là một trong những cơ chế chính trong
việc cải thiện tăng lipid huyết tương sau ăn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 và béo phì của
rễ Salacia [36].
Có 2 hoạt chất tự nhiên là Salacinol và kotalanol được phân lập đầu tiên từ rễ
cây Salacia reticulate, sau đó được phân lập từ các loài Salacia khác: S.oblonga,
S.chinensis có tác dụng ức chế α-glucosidase [37].
1.2.2. Đặc điểm và tác dụng của cây Chóp mau Việt – Salacia cochinchinensis
Là cây tiểu mộc đứng hay trườn; nhánh non vuông. Lá có phiến dài đến 11cm,
từ từ hẹp trên cuống, nâu đen mặt trên, đo đỏ mặt dưới lúc khô, gân phụ 6-8 cặp.
Chụm trên một u; hoa 5-phân; cánh hoa vàng sáp, có sọc đỏ, cao 3-4 mm; đĩa mật;
Theo kết quả nghiên cứu của ThS. Phùng Thanh Hương, mức liều hợp lý nhất để
gây tăng glucose huyết trên chuột cống trắng là 3g/kg thể trọng. Với liều này có thể
gây tăng mức glucose huyết vừa phải và không kéo dài, thích hợp cho các thử
nghiệm sàng lọc tác dụng điều trị của thuốc điều trị ĐTĐ [10].
1.3.2. Gây tăng glucose huyết bằng một số hormone
1.3.2.1. Hormon tăng trưởng (tuyến yên)
Cotes và cộng sự (1949) đã mô tả khả năng gây ĐTĐ của hormone tăng
trưởng của tuyến tiền yên. Cho trên chó và mèo trưởng thành, uống nhắc lại
hormone tăng trưởng sẽ gây ra tình trạng ĐTĐ nặng với tất cả các triệu chứng của
bệnh bao gồm ceton niệu và ceton máu. Trên chuột ở bất kỳ độ tuổi nào, khi làm thí
nghiệm tương tự đều không bị ĐTĐ nhưng lớn nhanh hơn và đặc biệt đáng chú ý
nhất là phì đại tiểu đảo tụy [27]. Cơ chế làm giảm sử dụng glucose cho mục đích
sinh năng lượng, giảm dự trữ glycogen, giảm vận chuyển glucose vào tế bào và
giảm bài tiết insulin ở tụy.
21
1.3.2.2. Hormon vỏ thượng thận
Các glucorticoid làm tăng tạo glycogen ở gan, kích thích enzyme gan tăng tạo
glucose từ protein và acid amin. Ngoài ra glucorticoid còn làm tăng tổng hợp
glucagon, giảm tổng hợp insulin và đối kháng với tác dụng của insulin do đó làm
tăng glucose huyết. Khi dùng lâu dài có thể gây ĐTĐ làm nặng thêm bệnh ĐTĐ [1].
Năm 1941, Ingle đã mô tả trường hợp dùng cortisone ở chuột cống được nuôi
thúc làm glucose huyết tăng cao và glucose niệu dương tính. Lặp lại thí nghiệm đó,
nhưng với chế độ ăn bình thường, Hausberger và Ramsay (1953) đã gây được mô
hình tăng glucose huyết ở chuột lang và thỏ [27]. Ở Việt Nam, Phan Văn Kác
(1993) đã gây ĐTĐ thực nghiệm trên chuột cống và mèo bằng cortisone (20mg/kg)
và Dexamethason (0,5mg/kg) gây ra tình trạng glucose huyết tăng cao lên tới
152mg% và xuất hiện glucose niệu chỉ một thời gian ngắn sau khi tiêm bắp (một
ngày sau khi tiêm liều thứ nhất) [6]. ThS. Phùng Thanh Hương đã thực hiện khảo
sát mô hình gây tăng glucose huyết trên chuột cống trắng bằng dung dịch
hydrocortison 100mg/2ml, tiêm màng bụng với các liều khác nhau. Kết quả với liều
thỏ còn lại hoặc là chết hoặc là chỉ tăng glucose huyết tạm thời [27].
Chuột cống Wistar hoặc Sprague- Dawley trọng lượng 150-200 g được tiêm
dưới da với liều 100-170 mg/kg alloxan để gây ĐTĐ (Blum và Schmid 1954;
Katsumata 1990, 1993). Chó Đực dòng Beagle nặng 15-20 kg được tiêm tĩnh mạch
alloxan với liều 60 mg/kg để gây ĐTĐ [26]. Chuột đực dòng Sprague-Dawley 2,4
hoặc 6 ngày tuổi được tiêm màng bụng alloxan monohydrate sau 16 giờ nhịn ăn với
liều 200mg/kg, hầu hết các triệu chứng của bệnh ĐTĐ đều xảy ra vào ngày thứ 6
sau khi tiêm [26].
Alloxan là một hợp chất pyrimidin triketon có cấu trúc tương tự glucose và acid
uric, tích lũy, gây độc trực tiếp và chọn lọc trên tế bào β của tiểu đảo tụy thông qua
hệ thống vận chuyển glucose GLUT2. Bên trong tế bào xảy ra quá trình tương tác
giữa alloxan và các nhóm SH nội bào, đặc biệt là glutathione, sinh ra sản phẩm là
acid dialuric có khả năng tự oxi hóa. Quá trình tự oxi hóa của chất này đã sản sinh
ra các gốc superoxid: hydrogen peroxide và gốc hydroxyl. Gốc hydroxyl là tác nhân
cuối cùng gây ra phá hủy tế bào β. Tế bào β có khả năng chống lại sự oxi hóa rất
kém vì vậy gây ra tình trạng ĐTĐ phụ thuộc insulin. Thông qua tương tác với nhóm
SH, alloxan cũng ức chế chọn lọc bài tiết insulin thông qua khả năng ức chế
glucokinase nhạy cảm với glucose của tế bào [35].
1.3.4. Gây tăng glucose huyết bằng Streptozotocin (STZ)
23
Năm 1963, Rakieten và cộng sự đã đưa ra báo cáo về khả năng gây ra ĐTĐ của
kháng sinh Streptozotocin (hay Streptozocin) - một kháng sinh phổ rộng dẫn chất
nitrosourea chiết từ nấm Streptomyces achromogenes [28]. Kể từ đó STZ được
dùng thay thế dần Alloxan trong nghiên cứu về bệnh ĐTĐ trên động vật và được rất
nhiều nhà khoa học sử dụng.
Để gây được mô hình tăng glucose huyết trên động vật thực nghiệm liều dùng
STZ được lựa chọn tùy từng nghiên cứu và tùy từng loài khác nhau. Trên chuột nhắt
trắng, một số nghiên cứu sử dụng liều cao duy nhất (150mg/kg), hoặc dùng liều
thấp và đa liều (40mg/kg trong 5 ngày liên tiếp) [28]. Đối với chuột cống trắng, có
thể tiêm màng bụng một liều duy nhất 40 mg/kg, hoặc tiêm tĩnh mạch 55-60mg/kg
ĐTĐ type 2 trên chuột. Sau đó 10-12 tuần, chuột có trọng lượng >150g sẽ được
đem đo đường huyết và lựa chọn [30].
Wang HJ và các cộng sự (Trung Quốc) đã gây ra một mô hình ĐTĐ type 2 bằng
cách dùng STZ liều thấp (30mg/kg) kết hợp cung cấp nhiều năng lượng để gây
ĐTĐ type 2 thông qua sự thay đổi mối quan hệ giữa hệ gen nhạy cảm với các chyển
hóa trên gan, cơ và mô mỡ [31].
Cơ chế gây ĐTĐ của STZ cũng giống như alloxan, STZ là một chất độc có cấu
trúc gần giống glucose và gây độc chọn lọc lên tế bào β tiểu đảo tụy thông qua
protein vận chuyển glucose là GLUT2. Sau khi xâm nhập vào tế bào, STZ sẽ tách
thành 2 thành phần là glucose và methylnitrosourea. Methylnitrosourea là tác nhân
alkyl hóa mạnh gây biến đổi cấu trúc phân tử và bẻ gãy sợi AND, ức chế sự sao
chép AND do đó cũng ức chế sự nhân lên của tế bào β, cuối cùng phá hủy tế bào β
gây ra tình trạng ĐTĐ phụ thuộc insulin [35].
1.3.5. Một số phương pháp gây tăng glucose huyết khác
- Một số nghiên cứu sử dụng hormon tuyến giáp để duy trì tình trạng ĐTĐ
thực nghiệm sau khi đã dùng liều nhỏ Alloxan hoặc sau khi cắt bỏ trên 80% tuyến
tụy của động vật thí nghịêm [19].
- Gây tăng glucose huyết bằng virus: một số virus dễ gây ĐTĐ khi bị nhiễm
như: virus gây viêm não, viêm cơ tim dạng D, virus gây sởi Đức, virus gây bệnh
bại liệt và quai bị…[27].
25
Copyright: Tài liệu đại học ©