Đảm bảo Tuân thủ

theo Yêu Cầu Dược Điển Quốc Tế

Dẫn đầu về phân tích nước tinh khiết
2

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO


  
  
2.1 Tính dẫn điện và Tổng lượng Carbon Hữu cơ
(TOC) cho việc Giám sát Mức độ tinh khiết
của Nước: 3
 <645> 4
3.1 USP <645> Tính dẫn điện 4
3.1.1 Lợi ích của Kiểm tra trực tiếp trên hệ thống 4
3.2 Nhiệt độ và USP <645> 5
3.3 <645> Quy trình Dẫn điện 5
3.3.1 Giai đoạn 1 5
3.3.2 Giai đoạn 2 & 3 6
3.4 Tóm tắt Yêu cầu Hiệu chuẩn đối với USP <645> 6
3.5 Quy trình Hiệu chuẩn được Khuyến nghị 7
3.5.1 Hiệu chuẩn Bộ hiển thị hoặc Thiết bị đo lường
Điện tử 7
3.5.2 Hiệu chuẩn Cảm biến 8
3.5.3 Phương pháp Thông thường dùng để Kiểm
thử/Hiệu chuẩn Hằng số Cảm biến 8
3.5.4 Phương pháp Thông thường dùng để Kiểm
thử/Hiệu chuẩn Nhiệt độ Cảm biến (RTD) 9

) Ozone
• Ôxy Hòa tan và CO
2
• Hiệu chuẩn và Cân bằng Nhiệt độ

®


Quản lý Cảm biến Thông minh
(ISM) là công nghệ đã được kiểm
chứng về chất lượng và được tích
hợp vào trong cảm biến. Công nghệ
này đưa ra tín hiệu kỹ thuật số
mạnh, lưu giữ lại các dữ liệu hiệu
chuẩn hiện tại và dữ liệu hiệu chuẩn
của riêng nhà máy, đồng thời, tiên
đoán các nhu cầu bảo dưỡng, hiệu
chuẩn hoặc thay thế cảm biến.
3

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO
Tiêu chuẩn về Độ tinh khiết của Nước và USP
 

Nước Tinh khiết (PW), Nước có Độ tinh
khiết Cao (HPW), Nước cất pha tiêm (WFI)
và Nước tinh khiết Chưng cất được sử
dụng trong quy trình sản xuất Dược phẩm
trên khắp thế giới. Các cơ quan chức năng
Hoa Kỳ và quốc tế đã thiết lập ra các tiêu

lường điện tử.
4

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO
Mục tiêu của USP <645>
 
1. Đảm bảo tính toàn vẹn của chất lượng nước hiện có
2. Thay thế các thử nghiệm hóa chất ướt đã lỗi thời
3. Định lượng kết quả thử nghiệm
4. Khuyến khích kiểm tra trực tiếp trên hệ thống
5. Giảm thiểu số lượng thử nghiệm cần thiết
6. Tăng mức độ tin cậy của thử nghiệm
3.1 USP <645> Độ dẫn điện
Nước khối dùng cho các mục đích dược bao gồm Nước cất pha tiêm, Nước có Độ tinh khiết
Cao, Nước Tinh khiết và Nước chưng cất tinh khiết. Hầu hết các dược điển toàn cầu đều
đã đưa ra yêu cầu đối với việc sản xuất những sản phẩm nước này. Ở Hoa Kỳ, các quy định
về độ dẫn điện được Dược điển Hoa Kỳ nêu rõ trong chương thử nghiệm, <645> quy định
này được kết hợp hài hòa với các dược điển khác trên toàn cầu. Thử nghiệm độ dẫn điện
là yêu cầu đối với Nước Tinh khiết USP, Nước cất pha tiêm và sản phẩm ngưng tụ của quá
trình Chưng cất Nước tinh khiết.
USP <645> là một phương pháp thử nghiệm gồm 3 giai đoạn đòi hỏi phải tiến hành kiểm tra
trực tiếp trên hệ thống hoặc ngoại tuyến. Thử nghiệm độ dẫn điện trực tuyến bao gồm Giai
đoạn 1, trong khi Giai đoạn 2 và 3 dành cho thử nghiệm ngoại tuyến. Trong tháng 12 năm
2008, USP <645> đã được sửa đổi nhằm khuyến khích sử dụng phương pháp kiểm tra trực
tiếp trên hệ thống:
 












Nói cách khác, vì các thuật toán bù trừ nhiệt độ giữa các nhà sản xuất thiếu khả năng tái tạo,
USP <645> yêu cầu các số đo độ dẫn điện không bù trừ nhiệt độ. Các dụng cụ đo của
METTLER TOLEDO Thornton cho phép báo cáo số đo bù trừ và không bù trừ nhiệt sử dụng
bộ hiển thị và cảm biến tương tự.
3.3 <645> Quy trình Dẫn điện
3.3.1 
Giai đoạn 1 dành cho việc đo lường trực tuyến.
Độ dẫn điện bù trừ nhiệt và không bù trừ nhiệt được đo trực tuyến. Giá trị nhiệt độ đo được
được làm tròn xuống giá trị gần khoảng thấp nhất 5°C và kết quả đo nhiệt độ đã điều chỉnh
được đưa vào bảng bên dưới. Nếu độ dẫn điện đo được không lớn hơn giới hạn trong bảng
này, nghĩa là nước đáp ứng yêu cầu đối với <645>.


(°C)

(µS/cm)

(°C)

(µS/cm)
0 0,6 55 2,1
5 0,8 60 2,2
10 0,9 65 2,4

• Báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở không bù
trừ nhiệt.
• Hiển thị độ hòa tan ở 0,1 μS/cm. Độ hòa tan
1,0 μS/cm không được chấp nhận.
• Xác minh hiệu suất ở ± 0,1 μS/cm bằng cách thay thế
cảm biến bằng điện trở có độ chính xác có thể truy
nguyên (0,1%). Ví dụ: điện trở 50 kΩ có hằng số vật
lý 0,1 cm
-1
sẽ hiển thị 2,0 ± 0,1 μS/cm.

 (ISM
®
) (ISM) (Analog)
Điện trở chính xác tới 0,1% độ chính
xác theo quy định, có thể truy
nguyên theo NIST hoặc cơ quan
quốc gia tương đương
Có thể truy nguyên 0,05% - 0,1% NIST
Độ chính xác của dụng cụ khi
không có cảm biến ở 1,3 μS/cm
là ± 0,1 μS/cm
±0,004 μS/cm (±0,3% kết quả đo)
Hiển thị dụng cụ đo
độ hòa tan tới 0,1 μS/cm
0,001 μS/cm
Phải báo cáo độ dẫn điện hoặc
điện trở không bù trừ nhiệt độ
Báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở bù trừ và không
bù trừ nhiệt độ

nhà sản xuất bất kỳ. Ở những thiết bị này, các điện trở có thể truy
nguyên được dùng để mô phỏng nhiệt độ và độ dẫn điện. Sau đó
nhiệt độ và độ dẫn điện đo được sẽ được so sánh với nhiệt độ và
điện trở có thể truy nguyên. Điều chỉnh sẽ được thực hiện nếu cần
để hiệu chuẩn mạch điện tử.
Mục tiêu của USP <645>



®

Độ chính xác hằng số vật lý: ± 2%
sử dụng dung dịch quy chiếu (ví dụ:
ASTM D1125 hoặc dung dịch quy
chiếu khác)
Độ chính xác hằng số vật lý ± 1%
Hiệu chuẩn có thể truy nguyên theo ASTM
D1125, D5391 và Nước Siêu tinh khiết
Độ chính xác nhiệt độ: ± 2°C ± 0,1°C ở 25°C
Nhiệt độ có thể truy nguyên theo NIST
8

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO


Mục tiêu của USP <645>
3.5.2 
Hằng số Vật lý: Mặc dù hằng số vật lý cảm biến có thể có giá trị
danh nghĩa, chẳng hạn như 0,1 cm
-1

1 cm
d
A
0.01 cm
1 cm
1 cm
d
 
-1


2

Xử lý Cảm biến Dễ dàng
Cảm biến ISM được hiệu chuẩn
sẵn mang lại khả năng vận hành
không có lỗi với tính năng Cắm
và Đo đơn giản.
9

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO
Mục tiêu của USP <645>
3.5.4 
Hiệu chuẩn nhiệt độ thường liên quan tới việc so sánh nhiệt độ đo được với một nhiệt độ
tham chiếu. Khi kiểm tra và hiệu chuẩn nhiệt độ, nên sử dụng một bộ hiển thị đã hiệu chuẩn
hoặc thiết bị đo lường điện tử và một dây cáp có chiều dài tương tự đồng thời nên gắn
hệ thống tham chiếu nhiệt độ vào cùng một dung dịch và bình đựng.
3.5.5 
Cải tiến ở Cảm biến Dẫn điện/Điện trở của UniCond
®

s
- R
w
( )
4. USP <>
Tổng lượng Carbon Hữu có là số đo các tạp chất hữu cơ có trong nước dược phẩm được
đo dưới dạng carbon. Các phân tử hữu cơ được đưa vào nước từ nước nguồn, từ các
nguyên vật liệu của hệ thống tinh lọc và phân phối và từ màng sinh học phát triển trong
hệ thống.
Có một số phương pháp được chấp nhận cho việc phân tích TOC. USP Chương <643>
không chứng thực hay giới hạn một phương pháp nào so với một phương pháp khác, mà
cung cấp hướng dẫn về cách thẩm định những công nghệ này và cách giải thích kết quả của
chúng cho việc sử dụng làm thử nghiệm giới hạn. Tất cả các phương pháp đều phải phân
biệt giữa carbon vô cơ, có trong nước từ các nguồn như CO
2
hòa tan và bicarbonate cũng
như CO
2
được tạo ra từ quá trình ôxy hóa các phân tử hữu cơ.
USP 643 sử dụng các tiêu chí sau đây để nghiệm thu dụng cụ đo lường TOC:
1. Phải có Giới hạn Phát hiện là <0,05 mg carbon/L hoặc 50 ppb TOC
2. Phải được hiệu chuẩn theo khuyến nghị của nhà sản xuất
3. Phải phân biệt được carbon vô cơ, nghĩa là CO
2
, HCO
3
với CO
2
được tạo ra từ quá trình
ôxy hóa các phân tử hữu cơ


Mục đích của dược điển tại bất kỳ quốc gia nào là cung cấp một bản trích yếu hợp pháp* về các
tiêu chuẩn có thể thi hành đối với đặc điểm nhận dạng, độ tinh khiết và độ bền của sản phẩm,
đồng nghĩa với chất lượng sản phẩm. Để tiếp thị sản phẩm ở một quốc gia cụ thể, phải đáp ứng
các tiêu chuẩn trong bản trích yếu của quốc gia đó. Có hơn 40 bản trích yếu trên toàn cầu, với
nhiều bản trích yếu có thể thi hành bởi nhiều quốc gia. Do đó, nếu bạn là nhà sản xuất các sản
phẩm để bán ở nhiều quốc gia, bạn cần phải tuân thủ bản trích yếu của nhiều quốc gia.
Trong hai thập kỷ qua, USP đã hợp tác chặt chẽ với Dược điển Châu Âu (EP) và Dược điển
Nhật Bản (JP) thuộc Nhóm Thảo luận về Dược điển (PDG). Nhóm này theo đuổi lộ trình “Làm
hài hòa” các chuyên khảo và các chương chung. Làm hài hòa được định nghĩa là “một
chương chung của dược điển hay tài liệu dược điển khác được cân đối khi một dược chất
hoặc dược phẩm được thử nghiệm theo quy trình được cân đối của tài liệu cho kết quả giống
nhau, và đi tới quyết định chất nhận/từ chối như nhau”. Mục đích của việc Làm hài hòa là phát
triển các thông số, thử nghiệm/quy trình và tiêu chí nghiệm thu nhất quán cho các dược chất
và thuốc. Lợi ích đối với ngành dược là tạo ra một bộ thử nghiệm nhất quán, không phải
những thử nghiệm khác nhau, sao cho một bộ thử nghiệm đáp ứng được các yêu cầu về đặc
điểm nhận dạng, độ tinh khiết và độ bền của từng quốc gia, nhờ đó giảm thiểu và đơn giản
hóa việc thử nghiệm không mang lại giá trị gia tăng.
Làm hài hòa là một quy trình liên tục và quy trình này đã được ứng dụng cho các loại nước
dược phẩm từ năm 2000. Nỗ lực chính nhằm làm hài hòa các loại nước dược phẩm đã tập
trung vào Nước Tinh khiết và Nước cất pha tiêm, là những dạng nước được sử dụng phổ biến
nhất trong sản xuất dược phẩm. Vì những loại nước này được sản xuất và sử dụng ở tất cả
các nhà máy sản xuất dược phẩm, có sự ưu đãi rất lớn trong ngành nhằm hỗ trợ một bộ thử
nghiệm hài hòa cho Nước Tinh khiết và Nước cất pha tiêm. Từ năm 1996, USP đã nỗ lực thay
thế các thử nghiệm hóa chất ướt trước đây bằng thử nghiệm độ dẫn điện và giới hạn TOC
cùng với các thông số dụng cụ đo thích hợp. Trong năm 2000, EP đã bắt đầu áp dụng các thử
nghiệm độ dẫn điện và TOC tương tự, mặc dù không hoàn toàn giống với USP, và cuối những
năm 2000, JP cũng đã bắt đầu áp dụng tương tự những thử nghiệm phân tích này.
Chi tiết cụ thể về từng dược điển rất khác nhau, tuy nhiên các dược điển “Big 3” đã đi từ
không Hài hòa trong những năm 1990 lên một mức Hài hòa rất cao. Ví dụ: các thử nghiệm về

Tinh khiết
Nước uống
hay Nước
Tinh khiết



Quy trình phù
hợp
Quy trình
phù hợp
Chưng cất,
trao đổi ion,
UF hoặc kết
hợp
Chưng cất,
trao đổi ion
hoặc xử lý
phù hợp
Chưng cất,
trao đổi ion
hoặc xử lý
phù hợp

(cfu/mL)
100 100 100 100 100

(μS/cm at 25°C)
1,3 (3 giai đoạn) 5,1 (1 giai
đoạn)

(μS/cm at 25°C)
1,3 (3 giai đoạn) 1,3 (3 giai
đoạn)
1.3 trực tuyến
hoặc 2.1 ngoại
tuyến
1,3 (3 giai
đoạn)
1,3 (3 giai
đoạn)
(mg/L) 0,5 0,5 0,5 (0,3 cho
kiểm soát)
0,5 0,5

(EU/mL)
0,25 0,25 0,25 0,25 0,25
 (ppm) 0,2 0,2 Bắt buộc
 Bắt buộc
 Bắt buộc
 (ppm) 0,2
Yêu cầu của Dược điển Toàn cầu
Yêu cầu của Dược điển Toàn cầu
* Hộp bóng – không yêu cầu thử nghiệm
13

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO

• Dụng cụ đo phải có Giới hạn Phát hiện bằng 0,050 mg C/L (50 ppb TOC).
• Hiệu chuẩn theo khuyến nghị của nhà sản xuất.
• Phải phân biệt carbon vô cơ, nghĩa là CO

• Mạch đo nhiệt độ sẽ được kiểm thử.
• Dụng cụ báo cáo độ dẫn điện hoặc điện trở không bù trừ nhiệt.
• Hiển thị độ hòa tan tối thiểu bằng 0,1 μS/cm. Độ hòa tan 1,0 μS/cm không được chấp nhận.
• Kiểm tra hiệu suất tới ±0,1 μS/cm bằng cách thay thế cảm biến bằng điện trở có độ chính xác có
thể truy nguyên (0,1%). Ví dụ: điện trở 50 kΩ có hằng số vật lý 0,1 cm
-1
sẽ hiển thị 2,0 ± 0,1 μS/cm.

• Hằng số vật lý xác định ở ± 2%.
• Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch có độ dẫn điện đã nêu (của NIST hoặc dung dịch được
chứng nhận).
• Hiệu chuẩn cảm biến trong dung dịch được điều chế cho độ dẫn điện cụ thể (nước tiêu chuẩn
hoặc nước siêu tinh khiết ASTM D1125).
• Hiệu chuẩn cảm biến với một cảm biến có thể truy nguyên đã được hiệu chuẩn khác – được
thực hiện nội tuyến hoặc trong phòng thí nghiệm hoặc trả về cho nhà sản xuất.
• Nhiệt độ chính xác tới ± 2°C.
Yêu cầu của Dược điển Toàn cầu
Yêu cầu Hiệu chuẩn và Thử nghiệm của Dược điển đối
với Tính dẫn điện
Hiệu chuẩn và Yêu cầu của Dược điển đối với TOC
14

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO
 


Khi tính dẫn điện và TOC được đề xuất để thay thế các phương pháp thử nghiệm hóa chất
ướt vào năm 1991, METTLER TOLEDO Thornton đã dẫn đầu ngành và đang trong giai đoạn
phát triển các tiêu chuẩn. Các phương pháp ASTM cho tính dẫn điện đã được đặt làm tiền
đề trong công trình của Dr. Thornton, người sáng lập của chúng tôi, vào năm 1989 và những

• Đáp ứng yêu cầu về hiệu chuẩn của tất cả các
dược điển
Cài đặt nhanh chóng và dễ dàng nhờ khả năng
cảm biến Cắm và Đo.
M300

®



ISM giúp đảm bảo
việc kiểm soát quá
trình sản xuất để đạt
được chất lượng
sản phẩm đồng đều
với sản lượng mong
muốn.
Đóng góp của METTLER TOLEDO Thornton
15

Phân tích Quy trình METTLER TOLEDO
Đóng góp của METTLER TOLEDO Thornton
Trong năm 1994, nỗ lực của chúng tôi đã bắt đầu bằng việc chuyển đổi các thử nghiệm hóa
chất sang một thử nghiệm về giới hạn dẫn điện liên quan, nghĩa là, nếu bạn vượt qua được
thử nghiệm độ dẫn điện, bạn sẽ cần phải vượt qua được tất cả 6 thử nghiệm hóa chất hiện
có. Kể từ đó việc áp dụng thử nghiệm độ dẫn điện này đã thay thế 6 thử nghiệm hóa chất
này. Tương tự, với những thách thức về kỹ thuật của việc cân bằng nhiệt độ, Thornton đã
phát triển một phương pháp nhằm tạo ra một bộ giới hạn dẫn điện trực tuyến, phụ thuộc
vào nhiệt độ, nhờ đó cho phép thực hiện đo lường độ dẫn điện ở nhiệt độ quy trình mà
không cần phải cân bằng nhiệt độ.

®
với ISM
• Dữ liệu Hiệu chuẩn Độ dẫn điện tại Nhà
máy được lưu trữ trong cảm biến
• Chức năng Cắm và Đo
• Mạch đo lường hiệu năng cao toàn vẹn
• Tín hiệu đầu ra kỹ thuật số mạnh
• Hiệu chuẩn đầy đủ nhằm tuân thủ về dược
Hiệu chuẩn được theo dõi bởi iMonitor
(M800) nhằm đảm bảo tuân thủ.
Ozon với ISM
• Phản ứng nhanh, chính xác
• Dễ dàng bảo trì với màng thả xuống
• Chức năng Cắm và Đo
• Phát hiện số 0 dương
• Đảm bảo tuân thủ quy tắc “không
có chất bổ sung”
Giám sát một cách tin cậy toàn bộ quy
trình vệ sinh và xác nhận khử ozon.


®

Để biết thêm thông tin

36 Middlesex Turnpike
Bedford MA 01730
Điện thoại: +1-781-301-8600
Fax: +1-781-301-8701
[email protected]