BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ HẢI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG
ĐỂ XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG
HỢP TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI HOÀNG THỊ HẢI

NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHẢN ỨNG ĐỂ
XÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP
TAMSULOSIN TỪ L-TYROSIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015
Sinh viên
Hoàng Thị Hải

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Bệnh u xơ tiền liệt tuyến 2
1.1.1. Đại cương 2
1.1.2. Điều trị 2
1.2. Tổng quan về tamsulosin 3
1.2.1. Cấu trúc hóa học 3
1.2.2. Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid 4
1.2.3. Định tính, định lượng tamsulosin hydroclorid 4
1.2.4. Biệt dược 4
1.2.5. Dược động học 4
1.2.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng 5
1.2.7. Tác dụng phụ và thận trọng 6
1.2.8. Tương tác thuốc 6
1.3. Phương pháp tổng hợp tamsulosin 7
1.3.1. Tổng hợp tamsulosin qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid 7
1.3.1.1. Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R. H. Jih 9
1.3.1.2. Phương pháp tổng hợp bất đối của J. Hajicek 10
1.3.1.3. Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp
racemic theo K. A. Virendra 10
1.3.1.4. Phương pháp tổng hợp của J. A. Ellman 11

phản ứng tạo các chất trung gian 28
3.1.2.1. Tổng hợp methyl-[2-amino-3-(4-hydroxy)phenyl]propanoat 28

3.1.2.2. Tổng hợp methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-
hydroxyphenyl)]propanoat 30
3.1.2.3. Tổng hợp methyl-[2-butoxycarbonylamino-3-(4-
methoxyphenyl)]propanoat 30
3.2 . Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng phương pháp phổ 31
3.2.1. Kết quả phân tích phổ IR 31
3.2.2. Kết quả phân tích phổ MS 32
3.2.3. Kết quả phân tích phổ
1
H-NMR 32
3.3. Bàn luận 33
3.3.1. Bàn luận về các phản ứng tổng hợp hóa học 33
3.3.2. Bàn luận vê cấu trúc hóa học các chất tổng hợp được 37
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ac
Acetyl
Boc
Tert-butoxycarbonyl
BPH
U xơ tuyến tiền liệt (Benign prostatic hyperplasia)
BuOH
n-butanol


Hệ số lưu gi (Rentention factor)
SKLM
Sắc ký lớp mỏng (Thin layer chromatography)
TEA
Triethylamin
THF
Tetrahydrofuran
t
o
nc
Nhiệt độ nóng chảy
Ts
Tosyl
V/V
Thể tích/thể tích DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc chính điều trị BPH 2
Bảng 2.1. Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu 17
Bảng 2.2. Các thiết bị, máy móc nghiên cứu 18
Bảng 2.3. Các dụng cụ nghiên cứu 19
Bảng 3.1. Ảnh hưởng của dung môi tới phản ứng tổng hợp (S)-N-[1-cloro-3-(4-
methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid 27
Bảng 3.2. Ảnh hưởng của xúc tác tới phản ứng tổng hợp methyl-[2-amino-3-(4-
hydroxyphenyl)]propanoat 29
Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ IR 31
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS 32
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ

Sơ đồ 1.10. Phản ứng khử ester thành alcol theo H. Kohno 15
Sơ đồ 1.11. Phản ứng khử hợp chất clor theo I. Hayakawa 16
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp một số chất trung gian theo R. H. Jih và V. Dambrin 20
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp một số chất trung gian sử dụng nhóm bảo vệ acid và amin của
L-tyrosin tương ứng là nhóm methyl và Boc 20
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Trong nhng năm gần đây, ngành Công nghiệp Dược ở Việt Nam đang phát
triển rất mạnh mẽ nhưng có một thực tại là nguồn nguyên liệu để sản xuất dược
phẩm trong nước chủ yếu lại phải nhập từ nước ngoài. Theo thống kê cho thấy, tuy
chúng ta đã sản xuất được 50% chế phẩm dược (chủ yếu là các thuốc thông thường)
song cả nước vẫn phải nhập khẩu từ 80-85% nguyên liệu dược chất để sản xuất
thuốc [4]. Vì thế chủ động nguyên liệu làm thuốc đang là một vấn đề cấp bách để
phát triển Công nghiệp Dược nước nhà.
Thực hiện chủ trương của Đảng và Nhà nước ta về phát triển Công nghiệp
Dược, phát triển Công nghiệp Hóa Dược đóng một vai trò rất quan trọng, trong đó
việc tổng hợp nhng hợp chất trung gian có ý nghĩa to lớn trong tổng hợp nguyên
liệu dược chất để sản xuất thuốc.
Tamsulosin - một thuốc dùng trong điều trị BPH, cho đến nay đều có nguồn
gốc nhập khẩu mặc dù nhu cầu sử dụng thuốc này để điều trị là rất lớn. Thực tế cho
thấy, nguyên liệu tamsulosin để sản xuất thuốc chúng ta vẫn chưa tổng hợp được và
các nghiên cứu về phản ứng để tổng hợp tamsulosin đang còn rất hạn chế. Do vậy,
để góp phần nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin, chúng tôi tiến
hành đề tài “Nghiên cứu một số phản ứng để xây dựng quy trình tổng hợp
tamsulosin từ L-tyrosin”.
Với mục tiêu:
Nghiên cứu các phản ứng tổng hợp từ L-tyrosin một số chất trung gian trong
quy trình tổng hợp tamsulosin.


Zanoteron.
Kháng thụ thể androgen, ngăn cản
tác động của DHT (DHT kết hợp
với các thụ thể androgen trong
nhân tế bào và thông qua các gen
chuyển mệnh lệnh tăng trưởng và
biệt hóa tế bào). 2 Ức chế 5-
reductase Finasterid, Epristerid.
5 alpha reductase là men chuyển
testosteron thành DHT có hoạt
tính nằm trong tuyến tiền liệt.
Việc giảm nồng độ DHT trong
tuyến tiền liệt dẫn đến giảm thể
tích tuyến và tăng lưu lượng
3

dòng nước tiểu, cải thiện các
triệu chứng tắc nghẽn đường
niệu dưới.
1
-adrenergic, có tác dụng chọn lọc trên thụ
thể α
1
ở tuyến tiền liệt, được sử dụng trong điều trị BPH theo cơ chế chung của
nhóm. Tamsulosin có hai đồng phân đối quang, đồng phân R(-) có tác dụng chọn
lọc gấp 320 lần S(+) nên xem như đồng phân (R) mới có tác dụng [18]. Các chế
phẩm hiện hành đều sử dụng dạng muối hydroclorid.
1.2.1. Cấu trúc hóa học
 Công thức cấu tạo

 Tên khoa học: 5-[(2R)-2-[[(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2-
methoxybenzensulfonamid.
 Tên khác: Amsulosin.
4

 Công thức phân tử: C
20
H
28
N
2
O
5
S, khối lượng phân tử: 408,52 đvC.
 Thành phần khối lượng các nguyên tố: C: 58,80%, H: 6,91%, N: 6,86%, O:
19,58%, S: 7,85% [26].
1.2.2. Tính chất vật lý của tamsulosin hydroclorid
 Cảm quan: Chất bột màu trắng hoặc gần như trắng.
 Độ tan: Ít tan trong nước và cồn tuyệt đối, tan vô hạn trong acid formic.

Health Care Pvt. Ltd), Tamsin (Ardor Drugs Pvt. Ltd), Urimax (Cipla Limited),
Pradif (Boehringer, Ing) [26].
1.2.5. Dược động học
5

 Hấp thu: gần như hoàn toàn qua đường tiêu hóa, mức độ và tốc độ hấp thu
giảm bởi thức ăn.
 Phân bố: xuất hiện trong huyết tương ngay sau khi uống, đạt nồng độ đỉnh
trong máu sau khi uống khoảng 1 giờ. Tamsulosin liên kết với protein huyết tương
khoảng 99%. Nồng độ trong huyết tương của tamsulosin tăng ở nhng bệnh nhân
suy thận, tuy nhiên nồng độ của dạng không liên kết - dạng thuốc có hoạt tính lại
tương tự ở người bình thường. Có ý kiến cho rằng trong trường hợp này, tổng nồng
độ tamsulosin trong huyết tương tăng là do sự gia tăng protein huyết tương ở bệnh
nhân suy thận.
 Chuyển hóa: tại gan chủ yếu bởi cytocrom P450, enzym CYP2D6 và
CYP3A4.
 Bài tiết: chủ yếu trong nước tiểu ở dạng chuyển hóa và một phần nhỏ ở dạng
chưa chuyển hóa. Thời gian bán thải từ 4 đến 5,5 giờ [15, 27].
1.2.6. Tác dụng, công dụng, liều dùng
 Tamsulosin có tác dụng trong điều trị tăng huyết áp, suy tim sung huyết, đau
thắt ngực, rối loạn chức năng đường tiểu dưới và u xơ tuyến tiền liệt [23].
 Tamsulosin thuộc nhóm thuốc chẹn thụ thể α
1
-adrenergic, tác dụng chọn lọc
trên thụ thể α
1A
-adrenergic (chiếm khoảng 70% thụ thể α
1
-adrenergic tại tuyến tiền
liệt), do đó được sử dụng chính trong điều trị BPH. Khi sử dụng để điều trị BPH,

1
trong tuyến tiền liệt, tác dụng
giãn mạch của nó ít được biểu hiện nên các tác dụng phụ của nó ít phổ biến hơn các
thuốc ức chế α
1
khác.
Thận trọng
 Bệnh nhân suy gan hoặc suy thận và ở người cao tuổi do có nguy cơ cao bị
tụt huyết áp tư thế đứng.
 Không nên lái xe hay vận hành máy móc do có thể gây buồn ngủ hoặc chóng
mặt [24, 27].
1.2.8. Tương tác thuốc
Sử dụng với thuốc lợi tiểu, rượu, thuốc hạ huyết áp, thuốc khác có tác dụng
hạ huyết áp có thể tăng nguy cơ tụt huyết áp. Nguy cơ hạ huyết áp ở liều đầu có thể
tăng mạnh ở nhng bệnh nhân sử dụng thuốc chẹn beta hoặc thuốc chẹn kênh calci
[27].
7

1.3. Phương pháp tổng hợp tamsulosin
1.3.1. Tổng hợp tamsulosin qua trung gian (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid
Quy trình tổng hợp của R. H . Jih và cộng sự (sơ đồ 1.1):

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp (R)-tamsulosin theo R. H. Jih
Hợp chất (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid (2) phản ứng
với 2-[(2-ethoxyphenoxy)]ethyl-4-methylbenzensulfonat (3) trong dung môi ethanol
thu được tamsulosin dạng base (1). Tạo muối hydroclorid bằng HCl trong dung môi
dicloromethan thu được 1a [20].
Hợp chất trung gian 3 được tổng hợp theo sơ đồ sau (sơ đồ 1.2):


ít hóa chất độc hại. Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này so với phương
pháp tổng hợp của R. H. Jih là quy trình tổng hợp diễn ra theo nhiều bước hơn, hiệu
suất tổng hợp thấp hơn.
Hợp chất trung gian 2 là một chất quan trọng trong quy trình tổng hợp
tamsulosin. Vì ý nghĩa to lớn như vậy, hiện nay đã có rất nhiều các nhà nghiên cứu
9

tiến hành tổng hợp qua trung gian này. Có thể kể đến một số phương pháp sau:
1.3.1.1. Phương pháp bảo toàn cấu hình từ L-tyrosin theo R. H. Jih
Quy trình tổng hợp (sơ đồ 1.4):

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp (R)-5-(2-aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamid
theo R. H. Jin
Từ L-tyrosin (I) thực hiện phản ứng acyl hóa bằng tác nhân anhydrid acetic
thu được amidoacid II, ester hóa bằng ethanol với xúc tác PCl
3
thu được dẫn chất
amidoester III với hai nhóm chức đã được bảo vệ. O-methyl hóa III sử dụng tác
nhân dimethylsulfat thu được hợp chất IV. Khử hóa IV bằng LiAlH
4
được dẫn chất
hydroxy V, tosyl hóa sau đó khử hóa bằng Li trong acid oxalic, có mặt LiBr nhóm
hydroxy sẽ được loại bỏ, thu được 4-methoxyampheacetamid (VII). Từ hợp chất
VII, gắn nhóm sulfonamid vào vòng benzen, thủy phân nhóm bảo vệ amin thu được
hợp chất 2 [20].
Nhận xét: Phương pháp này đơn giản, dễ thực hiện, các phản ứng đều có hiệu
suất tương đối cao nhưng trải qua nhiều giai đoạn, còn nhiều hạn chế cần khắc phục
như sử dụng nhiều tác nhân, dung môi hu cơ độc hại và một vài tác nhân khó
kiếm. Tác nhân LiAlH
4

1.3.1.3. Phương pháp tổng hợp và tách đồng phân đối quang từ hỗn hợp racemic
theo K. A. Virendra
Quy trình phản ứng (sơ đồ 1.6):
11 Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và tách đồng phân (R)-5-(2-aminopropyl)-2-
methoxybenzensulfonamid theo K. A. Virendra
Hợp chất 5-acetonyl-2-methoxybenzensulfonamid (10) chuyển sang dạng
oxim 13, sau đó tiến hành khử hóa oxim bằng xúc tác H
2
/Pd thu được hỗn hợp
racemic của amin 2. Có thể thu được hợp chất 2 dạng (R) với độ tinh khiết >99,5%
với 2 bước. Thứ nhất là hỗn hợp racemic của 2 phản ứng với D-tartaric acid để tạo
muối tartarat 2a. Tỷ lệ gia D-tartaric acid: amin tối ưu từ 1-1,1. Ở bước này có thể
tách 2 dạng (R) và (S) muối tartarat của 2 do độ tan của chúng khác nhau. Dung môi
sử dụng có thể là một mình nước vì bản thân nước cũng có thể cho sự hình thành
muối và tách 2 dạng đồng phân ở nhiệt độ phòng, tuy nhiên để đạt năng suất tối ưu
và độ tinh khiết quang học cao thường sử dụng hỗn hợp các dung môi alcol như
methanol, ethanol, propanol với 5-20% (V/V) của dung môi phân cực như DMF, N-
methyl-2-pyrrolidon, DMSO hoặc nước. Bước thứ hai chỉnh pH dạng (R) của muối
tartarat tách được đến 9,5-10 bằng kiềm (hydroxyd kiềm, muối carbonat,
hydrocarbonat), kết quả thu được đồng phân (R) của hợp chất 2 dưới dạng base với
độ tinh khiết quang học >99,5% [29].
Nhận xét: Phương pháp này đi từ cùng nguyên liệu với phương pháp của J.
Hajicek nhưng quy trình ngắn gọn hơn, độ tinh khiết quang học của sản phẩm 2 thu
được cũng cao hơn.
1.3.1.4. Phương pháp tổng hợp của J. A. Ellman
12


Dambrin và cộng sự tổng hợp tamsulosin cũng đi từ L-tyrosin như R. H. Jih
(sơ đồ 1.8):
13
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp (R)-tamsulosin hydroclorid theo V. Dambrin
Đi từ L-tyrosin với các bước đầu tương tự R. H. Jih tới khi tổng hợp được
chất V. Tiến hành phản ứng thế nhóm –OH hợp chất V bằng nhóm –Cl, rồi thế
nhóm –Cl bằng nhóm –SCH
3
thu được hợp chất (S)-N-[1-(4-methoxyphenyl)-3-
(methylthio)propan-2-yl]acetamid (17). Clorosulfonamid hoá rồi loại bỏ nhóm bảo
vệ acetyl của nhóm amin

thu được hợp chất 18. Thực hiện phản ứng imin hóa gia
2-(2-ethoxyphenoxy)acetaldehyd và hợp chất 18, rồi khử hóa imin tạo thành với tác
nhân NaBH
3
CN/MeOH thu được hợp chất 19. Loại nhóm –SCH
3
bằng phản ứng
khử với H
2
/Ni Raney, rồi acid hóa bằng HCl loãng sẽ thu được (R)-tamsulosin
hydroclorid (1a) [12].
Nhận xét: Hạn chế của phương pháp này so với phương pháp của R. H. Jih là
14

hiệu suất không cao, quy trình cũng phức tạp hơn đồng thời một số phản ứng đòi

nghiên cứu các phản ứng tổng hợp tamsulosin theo R. H. Jih và V. Dambrin vì nhận
thấy hai phương pháp này có nhiều ưu điểm cũng như khả năng áp dụng được trong
điều kiện thực tế của Việt Nam.
 Trong phạm vi đề tài này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu các phản ứng để
tổng hợp các chất II, III, IV, V, VI, VII theo con đường của R. H. Jih và V.
Dambrin, có cải tiến để cho phù hợp với điều kiện của phòng thí nghiệm.
 Chúng tôi đã cải tiến phản ứng tổng hợp O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl
ester (IV), thay vì dùng các phương pháp khử bằng LiAlH
4
/Et
2
O của R. H. Jih hay
LiBH
4
/THF của V. Dambrin chúng tôi đã sử dụng NaBH
4
/EtOH theo phương pháp
của H. Kohno (sơ đồ 1.10) [22]. Sơ đồ 1.10. Phản ứng khử ester thành alcol theo H. Kohno
H. Kohno và cộng sự đã thành công trong phản ứng khử ester thành alcol, từ
hợp chất ethyl-[2-(carboxybenzoyl)amino-3-(4-hydroxyphenyl)]propanoat (24) khử
bằng xúc tác NaBH
4
/EtOH thu được sản phẩm là alcol 25.
 Nhận thấy từ (S)-N-[1-cloro-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid (VI)
nếu tiếp tục con đường của V. Dambrin sẽ phải sử dụng một số tác nhân khó kiếm,
quy trình trải qua nhiều bước, chúng tôi đã áp dụng phương pháp khử dẫn chất clor
sử dụng NaBH