BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG
TỔNG QUAN HỆ THỐNG VÀ PHÂN TÍCH
GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN TRÊN
BỆNH NHÂN SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN
THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH
LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC
HÀ NỘI 2014
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ HỒNG NHUNG
thực hiện luận văn này.
Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới gia đình, bạn
bè tôi, những người đã luôn cổ vũ, động viên, giúp đỡ tôi trong cuộc sống cũng như
trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn này. Hà Nội, ngày 19 tháng 08 năm 2014
Học viên Nguyễn Thị Hồng Nhung MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. TỔNG QUAN 2
1.1. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 2
1.1.1. Cơ chế tác dụng của thuốc 2
1.1.2. Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình 6
1.1.2.1. Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể 6
1.1.2.2. Đặc điểm liên kết với hệ thống thụ thể dẫn truyền thần kinh của
các thuốc an thần kinh không điển hình liên quan đến tác dụng tăng cân 7
1.1.3. So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh
không điển hình 9
1.2. METFORMIN 11
1.2.1. Đặc điểm chung của metformin 11
2.2.4. Xử lý số liệu 34
2.2.4.1. Các phần mềm xử lý số liệu 34
2.2.4.2. Các phương pháp xử lý và phân tích số liệu 34
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37
3.1. TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH
KHÔNG ĐIỂN HÌNH 37
3.1.1. Số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 37 3.1.2. Nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 40
3.2. PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG ĐIỀU
TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG
ĐIỂN HÌNH 41
3.2.1. Xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng
nghiên cứu 48
3.2.2. Kết quả phân tích gộp 49
Chương 4. BÀN LUẬN 79
4.1. VỀ TỔNG QUAN HỆ THỐNG VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN
TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN
KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79
4.1.1. Về số lượng nghiên cứu cần phân tích hệ thống 79
4.1.2. Về nội dung thu thập từ các bài báo được lựa chọn 79
4.2. VỀ PHÂN TÍCH GỘP VỀ VAI TRÒ CỦA METFORMIN TRONG
ĐIỀU TRỊ TĂNG CÂN DO SỬ DỤNG CÁC THUỐC AN THẦN KINH
KHÔNG ĐIỂN HÌNH 79
4.2.1. Về xác định mức độ khác biệt trung bình và độ lệch chuẩn của từng
nghiên cứu 81
4.2.2. Về kết quả phân tích gộp 81
4.2.2.1. Về hiệu quả của metformin trên chỉ số cân nặng 82
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu hoặc chữ
viết tắt
Chú thích
ATK
An thần kinh
BMI
Chỉ số khối lượng cơ thể (Body mass index)
BN
Bệnh nhân
CAFE
So sánh việc điều trị các thuốc ATK không điển hình trong giai
đoạn đầu của rối loạn tâm thần
(Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis)
CATIE
Tác dụng không mong muốn gây tăng cân của các thuốc ATK
không điển hình khác nhau
(Weight Gain Among Atypical Antipsychotic Agents)
d
Khác biệt trung bình về mức độ tăng cân giữa nhóm giả dược
và nhóm metformin
di
Khác biệt về mức độ tăng cân giữa nhóm giả dược và nhóm
metformin ở mỗi nghiên cứu i
i
Thứ tự của nghiên cứu
S
d
2
Phương sai của d
SD
Độ lệch chuẩn (Standard Deviation)
SE
Sai số chuẩn (Standard Error)
STT
Số thứ tự
SWG
Tăng cân đáng kể (Substantial Weight Gain)
x (%)
Tỉ lệ phần trăm chênh lệch cân nặng sau và trước nghiên cứu
so với cân nặng ban đầu
x
1i
(%)
x (%) của nhóm giả dược trong nghiên cứu thứ i
x
2i
(%)
x (%) của nhóm metformin trong nghiên cứu thứ i
WC
Vòng bụng (Waist circumference)
Wi
Trọng số của nghiên cứu thứ i
Hình 3.1. Kết quả lựa chọn bài báo 39
Hình 3.2. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng 54
Hình 3.3. Biểu đồ phễu về khả năng xuất bản thiên vị khi phân tích gộp đánh giá
hiệu quả của metformin trên cân nặng 54
Hình 3.4. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân người
lớn 55
Hình 3.5. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân trẻ em
và trẻ vị thành niên 56
Hình 3.6. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân tâm
thần tâm liệt giai đoạn đầu 56
Hình 3.7. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân mắc
các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 57
Hình 3.8. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân điều
trị ngoại trú 58
Hình 3.9. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân điều
trị nội trú 58
Hình 3.10. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân dùng
olanzapin 59
Hình 3.11. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng ở bệnh nhân dùng
clozapin 59
Hình 3.12. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bênh nhân ở
các nghiên cứu dự phòng 60 Hình 3.13. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân ở
các nghiên cứu dự điều trị 61
Hình 3.14. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân
dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 62
Hình 3.15. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên cân nặng của bệnh nhân
dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 62
Hình 3.31. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân người lớn 73
Hình 3.32. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 73
Hình 3.33. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân mắc các bệnh tâm thần khác ngoài tâm thần tâm liệt giai đoạn đầu 74
Hình 3.34. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân điều trị ngoại trú 75
Hình 3.35. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân dùng olanzapin 75
Hình 3.36. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng ở bệnh
nhân dùng clozapin 76 Hình 3.37. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bênh
nhân ở các nghiên cứu điều trị 76
Hình 3.38. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân dùng liều metformin không quá 1000 mg/ngày 77
Hình 3.39. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân dùng liều metformin trên 1000 mg/ngày 78
Hình 3.40. Biểu đồ gộp về hiệu quả của metformin trên chỉ số vòng bụng của bệnh
nhân ở các nghiên cứu trong thời gian ngắn 78 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo thống kê, tỷ lệ người béo phì trên những bệnh nhân tâm thần phân liệt
và rối loạn tâm thần cao hơn khoảng 1,5 đến 2 lần so với tỷ lệ số người béo phì trên
1.1. ĐẶC ĐIỂM CÁC THUỐC AN THẦN KINH KHÔNG ĐIỂN HÌNH
1.1.1. Cơ chế tác dụng của thuốc
Cho đến nay, cơ chế tác dụng chính xác của các thuốc an thần kinh (thuốc
chống loạn thần) vẫn chưa được biết rõ [56]. Tuy nhiên, tác dụng điều trị của tất cả
thuốc an thần kinh được sử dụng trong lâm sàng đều do ức chế thụ thể dopamin D
2
[43, 92]. Các thuốc an thần kinh hiện nay có thể được chia làm 3 loại: thuốc an thần
kinh điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh truyền thống hay thuốc an thần kinh
thế hệ 1 (ức chế mạnh thụ thể D
2
và ức chế nhẹ thụ thể 5-HT
2A
); thuốc an thần kinh
không điển hình, còn gọi là thuốc an thần kinh thế hệ 2 (ức chế trung bình đến mạnh
thụ thể D
2
, và ức chế mạnh thụ thể 5-HT
2A
); các thuốc an thần kinh mới giống
clozapin (ức chế nhẹ thụ thể D2 và ức chế mạnh thụ thể 5-HT
2A
) [100, 119].
Trong khuôn khổ của luận văn này, chúng tôi chỉ xét đến các thuốc an thần
kinh không điển hình. Dưới đây là đặc điểm về cơ chế tác dụng của các thuốc an
thần kinh không điển hình.
* Ức chế thụ thể D
2
:
Tỷ lệ gắn kết thuốc an thần kinh với thụ thể D
3
30 đến 40 mg/ngày, tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
là từ 83% đến 88%. Quetiapin là
thuốc liên kết với thụ thể D
2
yếu nhất trong nhóm này. Ở liều 300 đến 600 mg/ngày,
tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
là 0% đến 27%. Ở mức liều 800 mg/ngày, tỷ lệ này cũng
chỉ là 30% [56].
Với ái lực liên kết yếu với thụ thể D
2
, các thuốc an thần kinh không điển hình
vẫn tạo ra hiệu quả điều trị vì khi thuốc phong tỏa tạm thời thụ thể D
2
cũng có thể
tạo ra tác dụng chống loạn thần. Các thuốc an thần kinh không điển hình phân ly với
tốc độ nhanh ra khỏi thụ thể sau khi gắn kết [56].
Có giả thuyết cho rằng: các thuốc an thần kinh không điển hình có ít tác
dụng không mong muốn liên quan đến sự ức chế quá mức thụ thể dopamin (như các
tác dụng ngoại tháp, tăng prolactin) là do các thuốc này liên kết lỏng lẻo hơn với thụ
thể D
2
hơn các thuốc an thần kinh điển hình [162]. Các thuốc an thần kinh không
điển hình chỉ liên kết với thụ thể D
2
trong khoảng thời gian chỉ đủ dài để tạo ra tác
dụng điều trị, nhưng không đủ dài để gây ra tác dụng ngoại tháp và tăng prolactin
đến 90% thụ thể 5-HT
2A
(trong khi tỷ lệ liên kết với thụ thể D
2
chỉ là 30%) [56].
4
Thụ thể 5-HT
2A
đã được biết đến là đích tác dụng trong điều trị các bệnh rối
loạn tâm thần như tâm thần phân liệt. Ví dụ: lysergic acid diethylamid (LSD) và
psilocybin điều trị rối loạn tâm thần, là các chất chủ vận từng phần của thụ thể 5-
HT
2A
[162]. Thụ thể 5-HT
2A
có nhiều ở các tế bào hình kim tự tháp trong lớp thứ
năm của vỏ não mới. Vùng não này có liên quan đến các rối loạn tâm thần [162].
Các thụ thể 5-HT
2A
điều hòa việc giải phóng dopamin ở các cấu trúc thể vân, trong
đó có hạch nền, là cấu trúc não phụ trách kiểm soát các vận động tự ý [92]. Bằng
việc ức chế loại thụ thể này, các thuốc an thần kinh không điển hình có thể làm tăng
giải phóng dopamin ở hạch nền (đặc biệt là ở chất đen). Dopamin giải phóng ra sẽ
chiếm đóng các thụ thể D
2
. Vì vậy, làm giảm số lượng thụ thể D
2
bị chiếm đóng bởi
các thuốc an thần kinh không điển hình [92].
D
2
Hội chứng ngoại tháp, tăng prolactin
M
1
Thiểu năng nhận thức, khô miệng, táo bón, nhịp tim nhanh, bí
tiểu, mờ mắt
H
1
An thần, tăng cân, chóng mặt
α
1
Hạ huyết áp
5-HT
2A
Giảm hội chứng ngoại tháp
5-HT
2C
Ức chế cảm giác no
Trong các thuốc an thần kinh không điển hình, clozapin là thuốc có đặc điểm
dược lực học đặc biệt phức tạp. Ngoài việc liên kết lỏng lẻo với thụ thể D
2
cũng như
tương đối cao so với thụ thể D
2
, ngoài ra, thuốc này còn liên kết với nhiều phân
nhóm thụ thể dopamin, liên kết với thụ thể 5-HT
2C
và 5-HT
1A
[152]. Về các đặc
đính liên kết với các thụ thể dẫn truyền thần kinh của các thuốc khác trong nhóm, sẽ
trình bày cụ thể trong mục 1.2.2 và bảng 1.4.
Tóm lại, các đặc tính về dược lực học của các thuốc trong nhóm an thần kinh
không điển hình không giống nhau. Do đó, nếu một bệnh nhân sử dụng một loại
thuốc an thần kinh không điển hình mà không có hiệu quả điều trị (hoặc gặp phải
tác dụng không mong muốn), thì có thể đạt được hiệu quả điều trị (hoặc mất tác
6
dụng không mong muốn) khi dùng một thuốc an thần kinh không điển hình khác
[56].
1.1.2. Các cơ chế gây tăng cân của thuốc an thần kinh không điển hình
1.1.2.1. Cơ chế điều hòa cân nặng của cơ thể
a. Sinh lý điều hòa cân nặng
Khối lượng của cơ thể được điều chỉnh bởi sự cân bằng của việc cung cấp,
tiêu thụ và dự trữ năng lượng trong cơ thể [46]. Tất cả được điều khiển bởi hệ thần
kinh trung ương và hệ nội tiết [166].
Hệ thần kinh trung ương điều khiển cảm giác no (chán ăn), cảm giác thèm ăn
và cảm giác đói khát [166].
Hệ nội tiết điều khiển hoạt động chuyển hóa và tiêu thụ năng lượng [166].
Khi cung cấp năng lượng nhiều hơn tiêu thụ năng lượng, sự mất cân bằng
này dẫn đến tăng cân [10, 166].
để gắn vào thụ thể của nó [166].
7
Trên hệ adrenergic: nghiên cứu thực nghiệm trên chuột cống cho thấy các
chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α
1
-adrenergic làm giảm sự tiêu thụ thức ăn của
chuột, trong khi các chất chủ vận chọn lọc trên thụ thể α
2
-adrenergic kích thích hoạt
động ăn của chuột. Tuy nhiên, trên lâm sàng chưa có bằng chứng về sự liên quan
giữa tăng cân và các chất đối kháng trên các thụ thể α-adrenergic. Mặc dù vậy,
nhiều thuốc an thần kinh có ái lực cao với thụ thể α
1
-adrenergic hoặc receptor α
2
-
adrenergic gây tăng cân, trong khi những thuốc có ái lực thấp với các thụ thể này
không gây tăng cân [46].
Trên hệ dopaminergic: thực nghiệm trên chuột cống cho thấy tác dụng của
dopamin và các chất chủ vận trên thụ thể D
2
làm giảm hoạt động ăn của chuột. Các
chất chủ vận không chọn lọc trên D
1
cũng liên qua đến việc giảm tiêu thụ thức ăn,
có thể do hiệp đồng tác dụng với các chất chủ vận trên D
2
. Sulpirid, chất đối kháng
trên cả D
Receptor
Ziprasidon
Risperidon
Olanzapin
Quetiapin
Clozapin
Aripiprazol
D
2
++++
++++
++
+
+
++++
l
5-HT
2A
+++++
+++++
++++
+
++++
++++
5-HT
2C
+++++
++
++++
++
M
1
-muscarinic
-
-
++++
++
++++
-
H
1
-
histaminergic
++
++
++++
++++
++++
++
Thu hồi 5-
HT/NE
1
++
-
-
- 5-HT
+ NE
, ái lực liên kết
với thụ thể này tương tự như với thụ thể D
2
[46].
Olanzapin là một thuốc an thần kinh không điển hình khác có nguy cơ cao
gây tăng cân (xếp thứ 2, chỉ sau clozapin). Thuốc này cũng có ái lực với các thụ thể
5-HT
2A
, 5-HT
2C
, H
1
- histaminergic và M
1
-muscarinic lớn hơn so với thụ thể D
2
. Tuy
nhiên không giống clozapin, ái lực liên kết của thuốc này với thụ thể α
1
-adrenergic
thấp hơn ái lực với thụ thể D
2
[46].
9
Một thuốc an thần kinh không điển hình mới là quetiapin có ái lực liên kết
với các thụ thể H
1
-histaminergic, α
1
kết yếu hơn với các hệ adrenergic, histaminergic và muscarinic. Ziprasidon có ái lực
cao với thụ thể 5-HT
1A
(thể hiện là chất chủ vận toàn phần của thụ thể này), và ái
lực với các thụ thể 5-HT
2C
và 5-HT
1D
cao hơn so với thụ thể D
2
. Không giống như
olanzapin, clozapin và quetiapin, ziprasidon không tương tác với thụ thể M
1
-
muscarinic. Ziprasidon chỉ liên kết yếu với các thụ thể H1-histaminergic và α
1
-
adrenergic [46].
1.1.3. So sánh về mức độ tăng cân khi sử dụng một số thuốc an thần kinh
không điển hình
* Theo các thử nghiệm CATIE (Weight Gain Among Atypical Antipsychotic
Agents) trên bệnh nhân tâm thần phân liệt [51].
Các thử nghiệm này được thiết kế để đánh giá tác dụng của các thuốc an thần
kinh thế hệ 2, từ đó so sánh tác dụng của các thuốc: olanzapin, quetiapin, risperidon,
ziprasidon, và perphenazin [51].
Kết quả thu được biểu thị ở bảng 1.3.
1,3(1,1)
-0,2(0,1)
0,1(0)
-1,7(-1,5)
CATIE pha III (từ dữ liệu ban đầu pha III đến lần đánh giá cuối cùng)
%SWG
23%
14%
16%
7%
Thay đổi cân nặng, trung
bình (SE), pound/ tháng
1,0(1,3)
-0,1(2,2)
-0,4(2,5)
-1,3(2,6)
* Theo nghiên cứu CAFE (Comparison of Atypicals in First Episode Psychosis):
Nghiên cứu này được tiến hành để phân tích tác dụng phụ trên chuyển hóa
của các thuốc olanzapin, quetiapin và risperidon. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên
vào các nhóm sử dụng một trong 3 thuốc trên trong thời gian hơn 52 tuần. Kết quả
thu được, tăng cân trung bình ở bệnh nhân dùng olanzapin (24,2 ± 1,9 pound) cao
hơn có ý nghĩa so với bệnh nhân dùng risperidon (14,0 ± 1,9 pound) và quetiapin
(12,1 ± 1,8 pound), p < 0,001[51].
* Theo nghiên cứu của Church TJ, et al đăng trên tạp chí U.S. Pharmacist năm 2011
[51], mức độ gây tăng cân của một số thuốc an thần kinh thế hệ 2 như trong bảng
1.4. 11
Giảm hấp thu glucose ở ruột.
Giảm kháng insulin, tăng sự nhạy cảm của insulin với thụ thể trên màng tế
bào và có lẽ cả tác dụng sau thụ thể. Do đó, metformin làm tăng vận chuyển glucose
từ máu vào trong tế bào, đồng thời làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.
Ngoài tác dụng chống đái tháo đường, metformin phần nào có ảnh hưởng tốt
trên chuyển hóa lipoprotein (thường bị rối loạn ở người bệnh đái tháo đường typ 2)
[1].
1.2.2. Cơ chế tác dụng chống tăng cân
Hiện nay cơ chế tác dụng của metformin trong việc hạn chế tác dụng tăng
cân của bệnh nhân khi dùng thuốc an thần kinh không điển hình chưa rõ ràng.
Chúng tôi xin tổng hợp một số cơ chế giảm cân của metformin như sau:
Copyright: Tài liệu đại học ©