BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
 TRẦN THỊ HOÀI LINH KHẢO SÁT LỰA CHỌN THÔNG SỐ PHÙ HỢP
CHO PHƢƠNG PHÁP PHÂN TÍCH NHIỆT VÀ
ĐO LƢU BIẾN TRONG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC
CỦA HỖN HỢP BA THÀNH PHẦN
ALCOL BÉO - CHẤT DIỆN HOẠT - NƢỚC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2015
và động viên tôi những lúc khó khăn. Tôi xin gửi lời cảm ơn DS. Lại Văn
Đông, anh đã đồng hành và hỗ trợ tôi trong suốt thời gian làm đề tài.
Tôi xin gửi lời cảm ơn đến PGS.TS. Vũ Đặng Hoàng, thầy đã nhiệt
tình giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi được làm thực nghiệm tại bộ môn Hóa
Phân Tích – Kiểm Nghiệm, trường Đại học Dược Hà Nội.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo, các anh
chị kỹ thuật viên của bộ môn Hóa Phân Tích – Kiểm Nghiệm, trường đại học
Dược Hà Nội trong suốt thời gian qua đã tạo điều kiện để tôi thực hiện khóa
luận tại bộ môn.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các anh chị và các bạn
trong nhóm thực nghiệm tại bộ môn Hóa Phân Tích – Kiểm Nghiệm đã đồng
hành cùng tôi chia sẻ vui buồn trong suốt thời gian qua.
Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014
Người viết Trần Thị Hoài Linh
2

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ 8
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN 9
1.1. CẤU TRÚC HỆ BA THÀNH PHẦN SỬ DỤNG HỖN HỢP CHẤT NHŨ HÓA 9
1.2. CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC CHẤT NHŨ HÓA 11
1.2.1. Alcol béo 11
1.2.2. Chất diện hoạt 11
1.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA HỆ BA THÀNH PHẦN 13
1.3.1. Phân tích nhiệt khối lượng (Thermogravimetric Analysis - TGA) 13
1.3.2.1. Các đại lượng trong phép đo lưu biến 14
1.3.2.3. Các phương pháp đo lưu biến 15

ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA HỆ BA THÀNH PHẦN. 37
3.2.1. Tối ưu hóa phương pháp trượt liên tục 37
3.2.1.1.Tối ưu hóa lượng mẫu. 37
3.2.1.2 Tối ưu hóa thời gian một chu kì 39
3.2.2. Tối ưu hóa phương pháp đo lưu biến kiểu dao động 40
3.2.2.1. Xác định thời gian cân bằng 41
3.2.2.2. Xác định vùng đàn hồi nhớt tuyến tính 42
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44
TÀI LIỆU THAM KHẢO 45

4

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DSC: phân tích nhiệt vi sai (differential scanning calorimetry)
TGA: phân tích nhiệt khối lượng (thermogravimetric analysis)
DTG: đường cong đạo hàm bậc 1 của đường cong TGA (derivative
thermogravimetry)
LVR: vùng đàn hồi nhớt tuyến tính (linear viscoelastic region)
G’: môđun đàn hồi (elastic modulus)
G”: môđun nhớt (viscous modulus)
AUC: diện tích dưới đường cong
CP: côn – đĩa (cone – plate)
RSD: độ lệch chuẩn tương đối
D/N: dầu trong nước
τ : ứng suất trượt
γ: biến dạng trượt
η: độ nhớt
τ
o
: điểm chảy

Hình 12. Đường cong DTG của mẫu 6 mg: mẫu trắng (đường nét đứt); mẫu
thử (đường nét liền). 30
Hình 13. Giản đồ DTG tốc độ 2
o
C/phút: mẫu trắng (đường nét đứt); mẫu thử
(đường nét liền). 32
Hình 14. Giản đồ DTG tốc độ 5
o
C/phút: mẫu trắng (đường nét đứt); mẫu thử
(đường nét liền). 32
Hình 15. Giản đồ DTG tốc độ 10
o
C/phút : mẫu trắng (đường nét đứt); mẫu
thử (đường nét liền). 33
6

Hình 16. Giản đồ DTG với tốc độ cấp khí 40 mL/phút: mẫu trắng (đường nét
đứt); mẫu thử (đường nét liền). 34
Hình 17. Giản đồ DTG của mẫu với tốc độ cấp khí 50 mL/phút: mẫu trắng
(đường nét đứt); mẫu thử (đường nét liền). 35
Hình 18. Đường cong DTG của mẫu với tốc độ cấp khí 60 mL/phút: mẫu
trắng (đường nét đứt); mẫu thử (đường nét liền). 35
Hình 19. Kết quả phép đo trượt liên tục của giai đoạn tối ưu hóa khối lượng
mẫu. 37
Hình 20. Kết quả phép đo trượt liên tục với các thời gian mỗi chu kỳ khác
nhau. 39
Hình 21. Điểm chảy của mẫu khi tiến hành với các thời gian khác nhau. 40
Hình 22. Sự thay đổi môđun đàn hồi theo thời gian của hệ ba thành phần. 41
Hình 23. Sự thay đổi môđun đàn hồi theo ứng suất của hệ ba thành phần. 42


ĐẶT VẤN ĐỀ

Kem dầu trong nước là một trong những dạng bào chế thông dụng nhất
trong nhóm các chế phẩm dùng qua da do các loại kem này tạo cảm giác thoải
mái, dễ sử dụng, ít nhờn và dễ thoa đều lên da. Bản chất của kem dầu trong
nước là nhũ tương dầu trong nước hoặc nhũ tương nhiều pha nước/dầu/nước ở
dạng bán rắn.
Trong thành phần của kem, chất nhũ hóa có vai trò rất lớn đối với sự
hình thành cấu trúc của hệ. Thông thường, chất nhũ hóa được sử dụng ở dạng
hỗn hợp của alcol béo và các chất diện hoạt ion hóa hay không ion hóa. Hỗn
hợp chất nhũ hóa này phân tán trong nước tạo thành hệ có cấu trúc nhiều pha,
mỗi pha đều có vai trò nhất định đối với sự ổn định của hệ. Hơn nữa, trong
quá trình bảo quản các pha này có thể tương tác với nhau làm thay đổi cấu
trúc và tính chất của hệ. Hệ ba thành phần gồm alcol béo, chất nhũ hóa và nước
được sử dụng trong các pha đầu của quá trình nghiên cứu phát triển công thức
của kem dầu trong nước, cấu trúc và độ ổn định cứu kem dầu trong nước do cấu
trúc của hệ ba thành phần tương tự như cấu trúc của kem [19]. Nhiều phương
pháp hóa lý khác nhau đã được ứng dụng để nghiên cứu cấu trúc và độ ổn
định của hệ ba thành phần cũng như kem dầu trong nước đặc biệt là phương
pháp phân tích nhiệt và đo lưu biến.
Xuất phát từ yêu cầu trên, tôi tiến hành nghiên cứu “Tối ưu hóa phương
pháp nghiên cứu cấu trúc và độ ổn định của hệ ba thành phần” với hai mục
tiêu:
1. Khảo sát lựa chọn thông số phù hợp cho phương pháp phân tích
nhiệt trong nghiên cứu cấu trúc và độ ổn định của hệ ba thành phần,
2. Khảo sát lựa chon thông số phù hợp cho phương pháp đo lưu
biến trong nghiên cứu cấu trúc và độ ổn định của hệ ba thành phần.
9
ảnh hưởng đến độ ổn định mà còn ảnh hưởng đến đặc tính sinh dược học của
dạng thuốc khi có dược chất. Nước liên kết có khả năng làm ẩm da và đảm
bảo độ ẩm này trong suốt quá trình thấm thuốc như nguồn dự trữ nước của
chế phẩm [15].
11

1.2. Cấu trúc và tính chất của các chất nhũ hóa
1.2.1. Alcol béo
Alcol béo có thể coi như phần khung của cả hai pha gel thân nước và
thân dầu hình thành nên cấu trúc hệ ba thành phần cũng như kem dầu trong
nước. Cetyl alcohol (CH
3
(CH
2
)
15
OH) và stearyl alcohol (CH
3
(CH
2
)
17
OH) là
hai alcol béo no, mạch thẳng thường được sử dụng trong hỗn hợp chất nhũ
hóa cùng với chất diện hoạt. Cũng giống như các alcol béo mạch thẳng khác,
hai alcol này có hiện tượng đa hình với ít nhất ba dạng thù hình α, β và γ,
trong đó dạng α với gốc hydrocacbon duỗi tối đa và quay xung quanh trục
phân tử, dạng β có các gốc hydrocacbon không quay còn dạng γ có các gốc
hydrocacbon nghiêng. Ở nhiệt độ thấp, chúng tồn tại ở dạng β hoặc γ hoặc cả
hai dạng nhưng dạng β vẫn chiếm ưu thế. Khi nhiệt độ tăng lên đến nhiệt độ

hydro giữa chuỗi polyoxyethylen với nước là tương tác chủ yếu tạo ra sự
trương nở trong nước của lớp kép. So với liên kết tĩnh điện liên kết hydro yếu
hơn nhiều, do đó cấu trúc của các hệ này mất nhiều thời gian hơn để hình
thành và có thể bị thay đổi trong quá trình bảo quản. Mặc dù vậy, các chất
diện hoạt không ion hóa vẫn được sử dụng nhiều hơn do chúng ít gây kích
ứng da và ít gây tương tác với tá dược hoặc dược chất trong mỹ phẩm so với
các chất diện hoạt ion hóa [4].
Tween 80 là chất diện hoạt không ion hóa có chứa chỗi polyoxyethylen
(Hình 2) và có tính thân nước (HLB = 15,0) thường được sử dụng để bào chế
nhũ tương dầu trong nước. Cùng với alcol béo, Tween 80 tạo nên các lớp kép
chất nhũ hóa, hình thành và ổn định cấu trúc nhũ tương [14].

Hình 2. Công thức cấu tạo của Tween 80.
13

1.3. Các phƣơng pháp nghiên cứu cấu trúc của hệ ba thành phần
1.3.1. Phân tích nhiệt khối lượng (Thermogravimetric Analysis - TGA)
Nguyên tắc của phương pháp là dựa trên hiện tượng mất khối lượng do
làm khô (sự bay hơi nước), phương pháp TGA đo khối lượng mẫu ở từng
nhiệt độ trong quá trình tăng nhiệt, từ đó xác định được khối lượng nước bay
hơi ở từng thời điểm.
Phương pháp TGA có thể ứng dụng để xác định hàm lượng nước (độ
ẩm) của mẫu có khối lượng rất nhỏ (cỡ vài mg) và có hàm ẩm rất nhỏ. Khối
lượng nước trong mẫu tính được bằng cách lấy khối lượng mẫu ban đầu trừ đi
khối lượng mẫu không đổi còn lại sau khi bay hơi hoàn toàn.
Thêm nữa, vì TGA cho phép quan sát sự thay đổi khối lượng do bay
hơi ở từng nhiệt độ trong quá trình tăng nhiệt nên phương pháp này còn được
ứng dụng để nghiên cứu cấu trúc của hệ ba thành phần mà cụ thể là sự phân
bố nước trong hệ. Sự bay hơi của nước trong hệ ba thành phần gắn liền với sự
thay đổi trạng thái và dạng thù hình của alcol béo. Khi chưa đến nhiệt độ

Khi đó ta có các đại lượng đặc trưng cho vật liệu [12]:
Ứng suất trượt : (Pa)
Biến dạng trượt: (%)
Tốc độ trượt: (1/s)
15

Độ nhớt: ( Pas)
1.3.2.3. Các phương pháp đo lưu biến
1.3.2.3.1. Phương pháp trượt liên tục (continuous shear stress)
Trong phương pháp này, vật liệu bị đặt dưới tác dụng của những lực
song song với nhau nhưng phương của các lực này không nằm trên cùng một
đường thẳng và có hướng ngược nhau (lực trượt) [2].
Phương pháp đo trượt liên tục có thể thực hiện theo hai cách tùy thuộc
vào dụng cụ sử dụng: kiểm soát tốc độ trượt hoặc kiểm soát ứng suất trượt.
Theo chế độ đầu tiên, thông số tùy chọn có thể thay đổi là tốc độ trượt và ứng
suất trượt được đo ứng với mỗi sự thay đổi của tốc độ trượt. Trong khi đó chế
độ thứ hai, thông số tùy chọn thay đổi là ứng suất trượt và thiết bị cho kết quả
của tốc độ trượt tương ứng [12].
Kết quả đo của phương pháp này thường được biểu diễn dưới dạng
đường cong chảy (flow curve) trong đó trục tọa độ có thể là ứng suất trượt,
tốc độ trượt hoặc độ nhớt của vật liệu ( Hình 4). Dựa tính chất chảy thể hiện
qua hình dạng của đường cong này có thể phân loại vật liệu thành vật liệu
Newton và vật liệu không Newton. Vật liệu Newton là những chất có độ nhớt
không đổi tại mỗi nhiệt độ nhưng độc lập với tốc độ trượt do đó đường cong
chảy là đường thẳng. Vật liệu không Newton là vật liệu mà không thể được
xác định độ nhớt tại một nhiệt độ cụ thể, độ nhớt của các vật liệu này phải
luôn luôn được ghi cùng với nhiệt độ tương ứng và tốc độ trượt. Nếu tốc độ
trượt được thay đổi độ nhớt cũng sẽ thay đổi. Nếu độ nhớt của vật liệu giảm
cùng với sự tăng lên của tốc độ trượt thì được gọi là vật liệu chảy lỏng (shear
thinning), ngược lại nếu độ nhớt của vật liệu tăng lên cùng với sự tăng tốc độ

liệu không chảy. Nếu ứng suất trượt lớn hơn điểm chảy thì vật liệu bắt đầu
chảy [12].
1.3.2.3.2. Phương pháp dao động (oscillatory rheology)
Nguyên tắc của phương pháp dao động là không phá hủy cấu trúc của
vật liệu đo. Vật liệu chịu tác động bởi các dao động có tần số nhất định và gây
ra các ứng suất dao động lan truyền theo kiểu sóng hình sin. Khi thay đổi giá
trị của tần số này, các thành phần cấu trúc khác nhau của vật liệu sẽ cho đáp
ứng theo hai cơ chế chính: tích trữ năng lượng đàn hồi và tiêu thụ năng lượng
nhớt. Hai kiểu đáp ứng này được mô tả tương ứng qua thông số môđun đàn
hồi G’ và môđun nhớt G”. Tỷ số giữa hai thông số G” và G’, tanδ, cho biết độ
18

mạnh yếu của tương tác giữa các thành phần cấu trúc bên trong vật liệu [7,
13].
Môđun đàn hồi G’ đặc trưng cho năng lượng biến dạng được tích lũy
bên trong mẫu trong suốt quá trình trượt. Sau khi ngừng tác dụng lực, vai trò
của G’ được thể hiện thông qua quá trình phục hồi để bù lại một phần hoặc
hoàn toàn những thay đổi về cấu trúc của hệ dưới ảnh hưởng của lực tác dụng.
Các vật liệu tích lũy toàn bộ năng lượng biến dạng có khả năng biến dạng
thuận nghịch hoàn toàn tức là có khả năng phục hồi lại nguyên trạng cấu trúc
của mình sau chu kỳ tác dụng lực. Do đó, G’ thể hiện tính đàn hồi của vật liệu
[16].
Môđun nhớt G” đặc trưng cho năng lượng biến dạng được sử dụng bởi
vật liệu trong suốt quá trình trượt và do đó là lượng năng lượng mất đi cho
mẫu. Năng lượng này được sử dụng trong suốt quá trình vật liệu thay đổi cấu
trúc, khi đó vật liệu chảy một phần hoặc hoàn toàn. Khi vật liệu chảy, có sự
chuyển động tương đối giữa các phân tử, tiểu phân hoặc các vùng trong cấu
trúc của vật liệu. Năng lượng mất đi này thể hiện đặc tính biến dạng không
hồi phục của vật liệu và đặc trưng cho đặc tính nhớt của vật liệu [16].
1.3.2.3.3. Phương pháp creep và hồi phục (creep and recovery)

điểm là cần lượng mẫu lớn và khó vệ sinh dụng cụ [12].
1.3.3.2. Mô hình côn-đĩa (cone-plate)
Đây là mô hình lí tưởng trong nhiều trường hợp đo (Hình 6b). Hệ thống đo
côn-đĩa cần khối lượng mẫu nhỏ và dễ dàng vệ sinh. Hệ thống côn - đĩa được
gọi tên theo đường kính côn và góc côn.Ví dụ, một CP4/40 là một hệ thống
cone-plate có đường kính côn 40mm và góc côn bằng 4
o
. Côn thường được
20

cắt ngắn ở đỉnh. Bằng việc cắt ngắn như vậy, hệ thống côn-đĩa sẽ tạo ra tốc độ
trượt lớn và ổn định [12].
1.3.3.1. Mô hình hai đĩa song song ( plate-plate)
Đây là mô hình đo lưu biến đơn giản nhất, bộ phận đo gồm hai đĩa phẳng
song song (Hình 6c). Hệ thống này có ưu điểm là rất dễ làm sạch và chỉ cẩn
một khối lượng nhỏ mẫu. Tuy nhiên, nó có nhược điểm là tốc độ cắt tạo ra
không ổn định [12].
Hình 6. Mô hình đo lưu biến cối-chày (a); nón-đĩa (b); đĩa-đĩa (c) [4]. 21

CHƢƠNG 2. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Nguyên liệu, thiết bị
Các hóa chất và dụng cụ sử dụng trong quá trình tiến hành thí nghiệm
được liệt kê ở Bảng 2 và Bảng 3.

Thụy Sĩ
Máy đo lưu biến
Discovery Hybrid
Rheometer
TA Instruments
Anh 2.2. Nội dung nghiên cứu
2.2.1. Bào chế hệ ba thành phần
Hệ ba thành phần được bào chế theo công thức trong Bảng 4.
22

Bảng 4. Công thức bào chế hệ ba thành phần
Thành phần
Tỉ lệ (khối lƣợng/khối lƣợng)
Tween80
2%
Cetyl alcohol
4%
Stearyl alcohol
4%
Nước cất hai lần
90%

2.2.2. Tối ưu hóa phương pháp phân tích nhiệt
Tìm điều kiện tối ưu cho các thông số ảnh hưởng đến kết quả đo: khối
lượng mẫu, tốc độ gia nhiệt và tốc độ cung cấp khí Nitơ.
2.2.3. Tối ưu hóa phương pháp lưu biến
2.2.3.1. Tối ưu hóa phương pháp trượt liên tục

mềm STARe phiên bản 13.00 và Microsoft Excel 2010.
Tiến hành tối ưu hóa phép đo TGA tức là đi tìm các điều kiện thích hợp
nhất cho các yếu tố của hóa chất và thiết bị có ảnh hưởng đến kết quả đo. Ở
đây tối ưu hóa lần lượt ba thông số khối lượng mẫu, tốc độ gia nhiệt và tốc độ
cấp khí. Ảnh hưởng của ba thông số này lần lượt được khảo sát bằng cách cố
định hai trong ba thông số này, thay đổi thông số còn lại để tìm giá trị tối ưu
cho thông số đó. Sau khi tìm được giá trị tối ưu cho một thông số thì sử dụng
giá trị đó cho phép đo tìm giá trị tối ưu cho thông số tiếp theo. Với mỗi điều
kiện của phép đo tiến hành lặp lại 6 lần. N
2
Quá trình tối ưu hóa phép đo TGA được mô tả cụ thể trong Hình 7.