'
B Ộ Y T Ê
T R Ư Ờ N G Đ Ạ I H Ọ C Dược H À N Ộ I
VŨ TH Ị HƯƠNG LÝ
ĐÁNH GIÁ LIỆU PHÁP SỬ DỤNG CORTICOID
■ ■
KẾT HỢP TRONG ĐIỂU TRỊ VIÊM MÀNG NÃO MŨ
■ ■
TẠI KHOA NHI BỆNH VIỆN BẠCH MAI
■ ■ ■ ■
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ỉ KHOÁ 2001 - 2006
N g ư ờ i h ư ớ n g d ẫ n : T h .s . P h a n Q u ỳ n h L a n
T .s . N g u y ễ n T iế n D ũ n g
N ơ i t h ự c h i ệ n : K h o a n h i - B ệ n h v iệ n B ạ c h M a i
T h ờ i g ia n t h ự c h iệ n : 0 8 /2 0 0 5 - 0 5 /2 0 0 6
H À N Ộ I - 0 5 / 2 0 0 6
y'
\ r*' ' ,/
LLLLL
L
ví
LỜI CẢM ƠN
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
T h . s . P h a n Q u ỳ n h L a n - Giảng viên bộ môn Dược Lâm Sàng
14
1.2.3. Tình hình sử dụng corticoid trong VMNM ở nước ta 18
Phần 2: ĐÔÌ TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ú u
19
2.1. Đối tượng nghiên cứu 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu 19
Phần 3: KÊT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 20
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN c ứ u
20
3.1.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới 20
3.ỉ.2. Thời gian mắc bệnh trước khi nhập viện 21
3.1.3. Tình hình sử dụng kháng sinh trước khi đến viện
23
3.1.4. Kết quả phân lập vi khuẩn gây bệnh từ DNT
25
3.2. TÌNH HÌNH SỬDỤNG CORTICOID TRONG ĐlỀU TRỊ VMNM
28
3.2.1. Các corticoid được sử dụng 28
3.2.2. Liều dùng dexamethason 31
3.2.3. Thời điểm dùng dexamethason 33
3.2.4. Độ dài đ 0 điều trị với dexamethason
34
3.2.5. Đường dùng dexamethason 36
3.2.6. Tác dụng không mong muốn của liệu pháp corticoid 36
trường hợp tử vong trong 1 năm [2]. Tại Việt Nam, từ nhiều năm qua đã có
những công trình nghiên cứu về lâm sàng, căn nguyên gây bệnh và điều trị
VMNM tại các chuyên khoa khác nhau cho thấy tình trạng VMNM vẫn còn khá
trầm trọng. Theo thống kê của viện VSDTTƯ thì tỷ lệ mắc và chết của VMN nói
chung trong năm 1992 là 2,85 và 0,09; năm 1994 là 3,15 và 0,09 trong 100.000
dân [2]. ở khoa Nhi bệnh viện trung ương Huế, bệnh VMNM trẻ em chiếm tỷ lệ
0,8% so với trẻ em nhập viện, tử vong 15,9%; di chứng 9,6% [9].
Mặc dù với sự tiến bộ vượt bậc của khoa học kĩ thuật trong việc chẩn đoán,
điều trị hỗ trợ và cho ra đời nhiều kháng sinh mới tốt hơn nhưng tỉ lệ chết và để
lại di chứng nặng nề ở bệnh nhân VMNM vẫn chưa được cải thiện đáng kể trong
4 thập kỉ qua [19],[22]. Vấn đề đặt ra là phải tìm được những liệu pháp điều trị
hỗ trợ để làm giảm di chứng của bệnh. Một trong những liệu pháp đã được
nghiên cứu và khuyến cáo nên sử dụng là liệu pháp corticoid kết hợp trong điều
trị VMNM [17],[19],[20],[22]]. Tuy nhiên, liệu pháp này vẫn còn gây nhiều
tranh cãi. Cho đến nay, ở Việt Nam chưa có một công trình nghiên cứu đầy đủ
nào công bố các kết quả về vái đề này. Trên cơ sở đó, chúng tôi tiến hành đề tài:
"Đánh giá liệu pháp sử dụng cortìcoỉd kết hợp trong điều trị VMNM tại khoa
Nhi bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu sau:
❖ Đánh giá việc sử dụng corticoid trong điều trị VMNM tại khoa Nhi bệnh
viện Bạch Mai.
❖ Đề xuất ỷ kiến góp phần đảm bảo sử dụng thuốc hợp lí hơn.
Phần 1
TỔNG QUAN
1.1. K H Á I Q U Á T B Ệ N H V M N M ở T R Ẻ E M .
VMNM là bệnh thường gặp trong nhiễm trùng hệ thần kinh. Đặc trưng của
tổn thương VMNM là viêm màng nhện, màng nuôi và DNT. Bệnh có diễn biến
cấp tính, do vi trùng xâm nhập vào màng não gây một đáp ứng tăng bạch cầu đa
nhân và tăng albumin trong DNT, vód bệnh cảnh lâm sàng chủ yếu là hội chứng
nhiễm khuẩn cấp và hội chứng màng não [5,11,12].
1 .1 .1 . D ịc h tễ h ọ c ;
viện Nhi trong những năm 1996- 1999: ba căn nguyên gây bệnh chính ở trẻ từ 1
tháng đến 15 tuổi là H.influenzae, phế cầu và màng não cầu chiếm 88,7% trong
đó H.influenzae chiếm 56% tổng số và gặp chủ yếu ở trẻ < 2 tuổi, ở trẻ sơ sinh
căn nguyên chính gây bệnh là Klebsiella và E.coli [2,9,11].
1 .1 .3 . C ơ c h ế b ệ n h s in h :
- Tác nhân gây bệnh xâm nhập vào màng não bằng 3 con đường chính: đường
máu, đường bạch huyết và đường kế cận [4,11].
- Trường hợp nhiễm khuẩn bao gồm nhiều giai đoạn liên tiếp [4]:
+ Giai đoạn 1: vi khuẩn cư trú ở họng, miệng, ruột
+ Giai đoạn 2: vi khuẩn dịch chuyển từ niêm mạc ruột vào máu.
+ Giai đoạn 3; vi khuẩn đề kháng lại cơ chế phòng vệ của vật chủ và nhân lên
trong máu.
+ Giai đoạn 4: vi khuẩn vượt rào cản máu- màng não và sản sinh trong DNT.
Vi khuẩn gây bệnh
Niêm mạc hô hấp
► gây viêm tại chỗ: tai, mũi.
Nhiễm khuẩn máu
Vi khuẩn từ các ổ
nhiễm khuẩn kế cận
Đại thực bào ^ (+ì
BC trung tính
Sinh TNF và PG
Máu
Không gây bệnh
Màng não
(Khoang dưới nhện)
Nhân lên (+ì ^ Tăng lymphocyt
Tiết nội độc tố
Phù não
hiệu nhiễm khuẩn nhiễm độc, da xanh tái. ở trẻ sơ sinh có thể không sốt
mà hạ thân nhiệt, tím tái, có khi vàng da, trẻ thường lơ mơ hoặc kích thích,
co giật, rối loạn nhịp thở, thở rên.
• Hội chứng màng não và não:
- ở trẻ lớn khá điển hình: nhức đầu dữ dội, nôn, táo bón, cứng gáy, kemig (+)
- ở trẻ bú mẹ: nôn, vật vã, ỉa chảy, thóp phồng, tăng cảm giác da; các dấu hiệu
cổ cứng, kemig thưòfng xuất hiện muộn. Ngoài ra thường có liệt dây thần kinh sọ:
lác mắt, mắt nhìn thẳng. Các dấu hiệu não: lơ mơ đến hôn mê, co giật.
- ở trẻ sơ sinh: theo nhiều tác giả, biểu hiện như sau:
Biểu hiên thán kinh Tán suất %
Rối loạn hoạt động, kích thích 75-100
Hôn mê hoặc co giật 50- 75
Thóp phồng 25- 50
Dấu hiệu thần kinh khu trú 25- 50
Liệt dây thần kinh sọ 25- 50
Cổ cứng 0- 25
1 .1 .5 . T r i ệ u c h ứ n g c ậ n lá m s à n g :[ ll] ,[1 2 ]
> Xét nghiệm DNT:
+ Trường hợp điển hình: dịch ám khói hay đục, áp lực tăng (200-750 mm H2O)
Protein >100mg/100ml; Đường giảm nhiều, có khi còn vết
Muối NaQ bình thường hoặc giảm nhẹ
Tế bào tăng nhiều >1000 tế bào/microlit, chủ yếu BCĐNTT >80%.
Nhuộm gram hoặc nuôi cấy vi khuẩn (+).
+ Trường hợp khó chẩn đoán: thường là do điều trị dở dang.
DNT có thể ám khói hoặc trong, áp lực không tăng.
Protein tăng nhưng đường có thể bình thưòỉng hoặc giảm nhẹ, số lượng tế bào
tăng nhưng tỉ lệ bạch cầu không cao, nuôi cấy vi khuẩn thường (-).
Ngoài ra có thể xét nghiệm thêm định lượng CRP, acid lactic, LDH thấy tăng rất
cao trong DNT.
> Các xét nghiệm khác:
10-15% số bệnh nhi) nhưng ở nước ta còn chưa được chú ý. ở nhũ nhi cần
phải phát hiện một cách có hệ thống điếc sau ốc tai, đặc biệt sau VMN do
H.influenzae hoặc s.pneumoniae. Thời gian tốt nhất để tiến hành đo thính
lực, thậm chí đo điện kế khêu gọi thính giác là tháng thứ 3 sau VMN, vào
thời gian này mất thmh lực trở thành vĩnh viễn,
o Não ứ nước do rối loạn hấp thu dịch não- tuỷ, thường có sau viêm màng
não sơ sinh, hiếm hơn ở nhũ nhi. Thể hiện ở vòng đầu to nhanh, các khớp
sọ giãn. Xác định chắc chắn bằng siêu âm qua thóp và chụp CT. Điều tri
bằng cách đặt vĩnh viễn một van dẫn lưu não thất- phúc mạc
o Chậm phát triển vận động, chậm phát triển trí tuệ hay cả hai, nếu nặng
thường trẻ có trí tuệ đần độn kèm theo tình trạng tăng trưomg lực cơ
o Động kinh có thể xảy ra rất muộn. Cần được theo dõi và xác định bằng
điện não đồ
Những di chứng về nhận thức, phát triển trí tuệ và động kinh vẫn còn nhiều
sau VMN sơ sinh, ngay cả khi điều trị sớm và đúng; nhưng hiếm hơn sau VMN ở
nhũ nhi và trẻ lớn [1].
Theo các kết quả nghiên cứu cho thấy tỉ lệ bệnh nhân tử vong chiếm 5-10%,
bệnh nhân có tổn thương thần kinh thời gian dài chiếm khoảng 30% ở trẻ sơ sinh
và nhũ nhi; 15- 20% ở trẻ lớn [16].
1 .1 .7 . Đ iề u t r ị: [5 ],[1 1 ],[1 2 ],[1 4 ]
VMNM là bệnh cấp tính, phải điều trị ngay nếu nghi ngờ, và phối hợp nhiều
biện pháp chống nhiễm khuẩn bằng kháng sinh, điều trị hỗ trợ với chăm sóc tốt.
I . I . 7 . I . L iệ u p h á p k h á n g s in h :
Trên bệnh nhân có nghi ngờ hoặc chẩn đoán VMNM, việc điều trị kháng sinh
không thể trì hoãn.
a. Nguyên tắc sử dụng kháng sinh trong VMNM ở trẻ em:
- Chọn kháng sinh có khả năng thấm tốt vào màng não.
- ưu tiên các kháng sinh diệt khuẩn nhạy cảm với các căn nguyên gây bệnh
thường gặp: H.influenzae, s.pneumoniae và N.meningitidis
- Nồng độ kháng sinh phải đủ cao trong DNT
- Nếu có rối loạn nước, điện giải cần theo dõi, phát hiện và điều trị kịp thời
- Chống phù não nếu có biểu hiện tăng áp lực nội sọ bằng manitol (l,5-2g/kg)
truyền tĩnh mạch 80-100 giọt/phút hoặc corticoid.
- Hạ sốt (paracetamol), chống co giật (diazepam, phénobarbital)
- Bảo đảm chế độ dinh dưỡng, vệ sinh chống loét
- Sử dụng liệu pháp dexamethason để hạn chế các di chứng (xem phần liệu pháp
coiticoid)
- Nếu có tràn dịch dưói màng cứng cần được chọc hút qua thóp kịp thời và phối
hợp vói điều trị ngoại khoa.
11
1.2. L I Ệ U P H Á P C O R T IC O ID H ỗ T R Ợ T R O N G Đ lỂ U T R Ị V M N M
1 .2 .1 . M ộ t sô đ ặ c đ iể m c ủ a G lu c o c o rtic o id [7]
L2.1.1. Phân loại GC: Người ta thường dựa vào thời gian tác dụng để chia GC
làm 3 nhóm:
- Tác dụng ngắn 8- 12h: hydrocortison, cortison.
- Tác dụng trung bình: 12- 36h: prednison, prednisolon, methylprednisolon và
triamcinolon.
- Tác dụng kéo dài: 36-72h: Dexamethason và betamethason
1.2.1.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng của GC :
❖ Trên chuyển hoá:
+ Chuyển hoá glucose: làm tăng đường máu do kích thích tăng tạo glycogen,
tăng tân tạo glucose từ protid và ức chế sử dụng glucose.
+ Chuyển hoá đạm:
• Tăng dị hoá protid thành các acid amin (làm cho cơ teo, tổ chức liên kết
kém bền chặt, đường rạn dưới da, xương thưa )
• Ngược lại, trong tế bào gan, coĩticoid có tác dụng đồng hoá làm tăng thu
nhận acid amin.
+ Chuyển hoá lipid: làm tăng tạo mỡ và ứ đọng mỡ ở một số nơi như mặt, cổ,
bụng, ngực.
+ Chuyển hoá nước- điện giải; làm tăng bài niệu, giữ natii, mất kali và giảm hấp
làm thay đổi tính thấm của dưỡng bào và làm vỡ bạch cầu nên sẽ giải phóng ra
các chất trung gian hoá học gây dị ứng như histamin, bradykinin
13
GC ức chế phospholipase c nên làm giảm giải phóng các chất trung gian hoá học
gây dị ứng.
Phosphadyl inositol diphosphat
Phospholipase c ^ (-)
Glucocorticoid
Diacylglycerol
Inositol triphosphat
Giải phóng histamin, serotonin
Hình 13: Tác dụng chống dị ứng của corticoid
- ức chế miễn dịch: do làm giảm số lượng tế bào lympho (vì thuốc làm teo các
cơ quan lympho), ức chế chức năng thực bào, ức chế sản xuất kháng thể, ức chế
giải phóng và tác dụng của các enzym tiêu thể, ức chế hoá ứng động và sự di
chuyển của bạch cầu.
1 .2 .2 . S ử d ụ n g c o rti c o id k ế t h ợ p tr o n g đ iề u t r ị V M N M :
1.2.2.1. Quá trình nghiên cứu và ứng dụng liệu pháp [16]:
Những nghiên cứu lâm sàng sớm nhất đánh giá tác động của liệu pháp điều
trị corticoid trong VMNM được thực hiện vào những năm 1950 và 1960. Kết quả
dựa trên sự so sánh giữa nhóm bệnh nhân VMNM được điều trị bằng kháng sinh
kết hợp với dexamethason và nhóm placebo chỉ được điều trị bằng kháng sinh.
Kết quả cho thấy tỉ lệ di chứng về thần Ikinh gãp IpHải trong Inhóm tìùng
dexamethason là thấp hơn rõ rệt so với nhóm placebo. Một nghiên cứu khác cũng
tiến hành so sánh tỉ lệ di chứng về thần kinh giữa nhóm bệnh nhân VMNM được
dùng kháng sinh kết hợp với methylprednisolon và nhóm placebo thấy không có
sư khác biêt rõ rêt.
14
Năm 1988, M.Lebel dựa vào kết quả của hai thử nghiệm lâm sàng mù đôi và
placebo có đối chứng trên tổng số 200 trẻ em bị VMNM, thấy không có sự khác
tranh cãi.
1.2.2.2. Khuyến cáo khi sử dụng liệu pháp corticoỉd [16],[20],[23]:
Theo tài liệu mới nhất năm 2002, AAP và các nhà lâm sàng đưa ra những
khuyến cáo khi sử dụng liệu pháp corticoid kết họp trong điều trị VMNM như
sau;
♦♦♦ Đối tươns áp duns:
- Chỉ sử dụng liệu pháp trên những bệnh nhi đã xác định chính xác VMNM hay
các bằng chứng có giá trị lớn để có thể nghi ngờ VMNM dựa vào việc đánh giá
các thông số của DNT, vết nhuộm gram hoặc kết quả kiểm tra kháng nguyên.
- Không sử dụng liệu pháp ở những bệnh nhân nghi ngờ hoặc chẩn đoán chính
xác VMN vô khuẩn. Có một số ý kiến cho rằng đối với những bệnh nhân đang
nghi ngờ VMNM thì trong khi đợi kết quả chẩn đoán xác định, tốt hơn là vẫn nên
sử dụng liệu pháp ngay từ đầu và sẽ không tiếp tục nếu chẩn đoán chúih xác
không phải VMNM.
- Mặc dù AAP khuyên cáo việc sử dụng liệu pháp này đối với trẻ VMNM do
HIB nhưng cũng đề nghị nên sử dụng cho cả trẻ VMNM do phế cầu hoặc màng
não cầu. Tuy nhiên, do còn thiếu dữ liệu để có thể đánh giá được chính xác hiệu
lực của liêu pháp đối với hai loại nhiễm trùng sau, nên một số nhà lâm sàng chỉ
khuyên sử dụng liệu pháp trong VMNM do HIB. Nếu dexamethason được sử
dụng ở bệnh nhân VMNM do phế cầu thì nên chọc DNT lại sau 24-48 h để đánh
16
giá khả năng đáp ứng vói điều trị vì dexamethason có thể làm giảm khả năng
xâm nhập của kháng sinh vào DNT.
- Hiệu quả và tính an toàn của liệu pháp không được thiết lập đối với trẻ dưới 6
tuần tuổi bị VMNM hoặc có những bất thường trong hệ thống thần kinh trung
ương bị bẩm sinh hay mắc phải có hoặc không lắp bộ phận giả.
- Mức độ nặng hay nhẹ của bệnh nhân sẽ không ảnh hưởng đến việc sử dụng liệu
pháp dexamethason nhưng nhiều tài liệu hiện nay cho rằng tác dụng phòng ngừa
của liệu pháp về giảm thính giác sẽ tốt hơn ở nhũng bệnh nhân bị VMNM mức
độ nhẹ.
Hứa Thị Lê là 42,31% [3] nhưng mới chỉ dừng lại ở việc thống kê mà chưa đánh
giá được kết quả gì.
Liệu pháp này còn có nhiều ý kiến khác nhau, chưa được áp dụng một cách
thường xuyên và đồng bộ ở Việt Nam nhưng từng nội dung được khuyên cáo của
liệu pháp đã và đang được áp dụng một cách riêng lẻ trong việc điều trị VMNM
tại một số bệnh viện lớn trong nước.
18
Phần 2
ĐỔI TƯƠNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1. Đối tượng nghiên cứu:
Là tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định VMNM vào điều trị
nội trú tại khoa Nhi bệnh viện Bạch Mai trong thời gian 7 năm từ 1999 đến
2005.
Loại trừ những trường hợp :
- Bệnh nhân nằm viện < 24h rồi chuyển tuyến chuyên khoa hoặc xin về
2.2. Phương pháp nghiên cứu:
Đề tài được thực hiện theo phương pháp hổi cứu trên hồ sơ bệnh án lưu
trữ kết hợp với tiến cứu không can thiệp
❖ Thu thập số liệu:
Mỗi bệnh án được ghi chép cụ thể các thông tin cần thiết vào 1 phiếu
khảo sát (phụ lục)
<♦ Xử lí số liệu;
Số liệu được xử lí trên phần mềm Excel 2003.
19
Phần 3
KẾT QUẢ VẢ BẰN LUÂN
Tổng số bệnh án của bệnh nhân VMNM điều trị tại khoa Nhi bệnh viện
Bạch Mai trong 7 năm (1999- 2005) được lấy vào nghiên cứu là 59 bệnh án. Qua
khảo sát, chúng tôi thu được các kết quả sau:
3 .1 . M ộ t s ố đ ặ c đ i ể m c ủ a n h ó m b ệ n h n h â n n g h iê n c ứ u :
74,6
15
25,4
3,4%
Nam
74,6%
Hình 3.2; Phân bô bệnh nhân theo giới
20
Copyright: Tài liệu đại học ©