B ộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
:ỉc >Ịí * ?ỉc>ỉ< íỉí íỊí
Lưu THỊ TỐ NGA
TỎNG HỢP VÀ PHÂN TÍCH TÌNH HÌNH BÁO CÁO
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUÓC (ADR) TẠI TRUNG TÂM
ADR PHÍA BẮC TỪ 7/2006 ĐẾN 12/2007
KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 2003 - 2008
- Người hướng dẫn: ThS. Bùi Đức Lập
DS. Nguyễn Tứ Sơn
- Nơi thực hiện: Trung tâm ADR phía bắc
- Thời gian thực hiện: 2/2008 - 5/2008
Ị ị i i m ■
/7/cf.
HÀ NỘI, THÁNG 5, 2008
LỜI CẢM ƠN
Với tất cả sự kính trọng, em xỉn gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
ThS Bùi Đức Lập
DS Nguyễn Tứ Sơn
là những người thầy đã tận tâm hướng dẫn, chỉ bảo cho em những bài học quí
giá không chỉ trong nghiên cứu khoa học mà cả trong cuộc sổng.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS Phạm Thị Thuỷ Vân đã cố những ỷ kiến
góp ỷ quý báu trong quá trĩnh em hoàn thành khoá luận.
Em xỉn trân trọng cảm ơn:
- Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo, các thầy, cô trong bộ môn Dược lâm
sàng trường Đại học Dược Hà Nội.
- Lãnh đạo Cục, các cô chú, anh chị phòng thông tin quảng cáo, Cục
quản lý Dược
đã tạo điều kiện thuận lợi và giúp đỡ em rất nhiều trong quá trình thực hiện
đề tài.
Cuối cùng em xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè, những người

___
__
____
_
___
_____
__
_
___ ___
_
____
-18
2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

18
2.3.1 Tổng hợp thông tin từ báo cáo A DR 18
2.3.2 Phân tích sơ bộ chất lượng báo cáo 18
2.4 Phương pháp xử lý số liệu 19
PHẦN 3 KẾT QUẢ NGHIÊN c ứ u VÀ BÀN LUẬN
20
3.1 Tổng hợp báo cáo ADR 20
3.1.1 Số lượng báo cáo thu nhận trong thời gian 7/2006 đến 12/2007 20
3.1.2 Các đơn vị gửi báo cáo về trung tâm ADR 20
3.1.3 Tổng hợp báo cáo ADR theo độ tuổi 23
3.1.4 Tổng hợp báo cáo ADR theo giới tính

24
3.1.5 Tổng hợp báo cáo ADR theo đối tượng gửi báo cáo 25
3.1.6 Tổng hợp báo cáo ADR theo đường dùng thuốc 25
3.1.7 Tổng hợp báo cáo ADR theo thời gian xuất hiện 27

Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Mĩ
Thuốc giảm đau chống viêm không steroid
Số thứ tự
World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới
ĐẶT VẤN ĐÈ
Thuốc dùng để phòng bệnh, chữa bệnh, là sản phẩm đặc biệt có sự đầu
tư trí tuệ và công nghệ cao, phải đạt yêu cầu nghiêm ngặt về chất lượng, có
hiệu lực và an toàn. Mặc dù tất cả các loại thuốc trước khi đưa vào sử dụng
cho người bệnh đã được thử nghiệm, đăng ký sản xuất và lưu hành theo
những quy định chặt chẽ, nhưng trong nhiều chế phẩm, phản ứng có hại của
thuốc chỉ được phát hiện sau một thời gian. Phải mất nhiều thập kỷ thì tác
dụng độc hại của aspirin với đường tiêu hóa mới trở nên rõ ràng và cũng phải
lâu đến vậy người ta mới nhận ra rằng lạm dụng lâu dài phenacetin có thể gây
ra hoại tử nhú thận [9]. Chính vì thế nguy cơ xuất hiện phản ứng có hại là
không thể tránh khỏi và đã trở thành vấn đề thời sự của y học hiện đại.
Từ năm 1995, chi phí cho các sự cố liên quan đến thuốc (DRPs) đã tăng
gấp đôi, tổng chi phí cho bệnh tật và tử vong liên quan đến thuốc đã vượt quá
chi phí điều trị ban đầu [10]. DRPs được phát hiện ngày càng nhiều đến mức
nghiêm trọng và đáng báo động, tuy nhiên tới 28% các sự cố đó được cho là
có thể ngăn ngừa được [32]. Do đó các cán bộ y tế cần báo cáo mọi nghi ngờ
về phản ứng có hại của thuốc bởi lẽ điều đó có thể giảm được hậu quả và cứu
được tính mạng cho bệnh nhân của họ và cho những người khác.
Trong những năm qua công tác theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã
được triển khai trên phạm vi cả nước. Hai trung tâm theo dõi phản ứng có hại
của thuốc ở phía bắc và phía nam đã được thành lập. Cho đến nay, các trung
tâm theo dõi ADR đã nhận và xử lý hàng nghìn báo cáo. Thực tế cho thấy
việc tiếp nhận thẩm định báo cáo ADR bước đầu đã giúp tăng cường công tác
sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và nâng cao ý thức trách nhiệm của cán bộ y tế
trong thực hành điều trị.

bất lợi có liên quan đến việc sử dụng thuốc trên người bệnh (bất kể có hay
không có liên quan đến thuốc) bao gồm các biến cố xuất hiện trong quá trình
dùng thuốc, xuất hiện khi quá liều (vô tình hay có chủ ý), xuất hiện khi lạm
dụng thuốc hay khi ngưng sử dụng thuốc và bất kỳ thất bại điều trị xảy ra.
Như vậy khái niệm ADR của FDA rộng hơn, bao gồm cả quá liều cũng như
lạm dụng thuốc. Tuy nhiên các báo cáo được gửi tới FDA chủ yếu tập trung
vào các phản ứng có hại không mong muốn của thuốc (unexpected adverse
drug reaction) tức là các ADR không phổ biến, không thường gặp hay các
ADR mới [32],
Báo cáo ADR nhằm thu thập tất cả các phản ứng có hại được nghi ngờ của
thuốc (suspected adverse drug reaction report). Phản ứng có hại được nghi
ngờ là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiên là bất kỳ
liều nào của thuốc mà ở đó có khả năng hợp lý để nghi ngờ phản ứng có hại
được gây ra bởi thuốc [23].
Có sự khác biệt trong định nghĩa và cách gọi ADR của thuốc. Dược thư
quốc gia Việt Nam có ghi ADR là tác dụng không mong muốn của thuốc, một
số tài liệu khác có viết ADR là phản ứng bất lợi của thuốc. Trong phạm vi
khoá luận này chúng tôi sử dụng cách gọi của Cục quản lý Dược: ADR được
gọi là phản ứng có hại của thuốc.
1.1.2 Tình hình ADR
1.1.2.1 Trên thế giới
Phản ứng có hại của thuốc không phải là vấn đề mới. Từ thời cổ xưa các
nhà y học đã căn dặn cảnh giác với tác dụng có hại của thuốc, cân nhắc giữa
nguy cơ và lợi ích khi dùng thuốc. Đầu năm 1950, người ta mới khám phá ra
cloramphenicol có thể gây ra thiếu máu do suy tuỷ, đặc biệt với trẻ sơ sinh.
Năm 1962 tấn bi kịch của thời đại là việc dùng thalidomid cho phụ nữ có thai
và hàng nghìn trưÒTig hợp quái thai đã được thống kê trên thế quốc giới, chỉ
tính riêng ở Đức đã có hơn 6000 trường hợp, ở Anh gần 1000, và ở Nhật là
looorr
Năm 1966, Minocil - một thuốc làm gầy của hãng M.c Neil đã gây ra

thuốc cùng hoạt chất, kê không đúng thời gian điều trị, không rõ tác
dụng dược lý nên kê đơn sai chỉ định, kê nhiều thuốc trên một đơn thuốc
mà không nắm rõ tương tác thuốc [12], [13].
1.2 THEO DÕI VÀ BÁO CÁO PHẢN ỨNG c ó HẠI CỦA THUỐC
1.2.1 Sự cần thiết phải theo dõi và báo cáo phản ứng có hại của thuốc
Nguy cơ xuất hiện ADR là hậu quả không thể tránh khỏi của việc sử
dụng thuốc. Hầu như các thuốc có hiệu lực, dù được sử dụng cẩn thận đến
mấy đều có thể gây ra ADR. cần phải theo dõi phản ứng có hại của thuốc,
chất lượng thuốc vì những lý do sau:
- Các thử nghiệm trên động vật không đủ để tiên lượng sự an toàn trên
người
- Thử nghiệm lâm sàng hạn chế về số lượng bệnh nhân, điều kiện sử dụng
thuốc khác so với thực tế, giai đoạn thử nghiệm hạn chế về thời gian.
- Vào thời gian cấp phép lưu hành số lượng người phơi nhiễm với thuốc
dưới 5000 cho phép chỉ phát hiện ADR thông thưòng, trong khi cần tới
30.000 người mới đảm bảo không bỏ qua ADR với tỷ lệ mắc 1/10.000
cá thể phơi nhiễm.
- Không có hoặc có rất ít thông tin về các phản ứng có hại hiếm gặp hay
nghiêm trọng đối với các đối tượng đặc biệt (trẻ em, phụ nữ có thai,
người cao tuổi ) và tương tác thuốc [8], [9'.
Vì thế giám sát hậu mại rất quan trọng, cho phép phát hiện ra những
ADR không phổ biến nhưng đôi khi rất nghiêm trọng [9].
1.2.2 Mục đích
1.2.2.1 Mục đích lâu dài [9], [32], [36]
• Phát hiện những phản ứng có hại của thuốc càng sớm càng tốt, đặc
biệt là các phản ứng không thường xuyên, những phản ứng nặng hoặc
những tương tác chưa biết đến.
• Xác định tỷ lệ và tần số của những phản ứng có hại của thuốc, kể cả
những phản ứng đã biết và mới phát hiện.
• Nhận biết và xác định các yếu tố nguy cơ và cơ chế có thể gây nên

, 1 _ ^ ^ r - i m r - i n i II u u [| u II II II u II II u u II L u L u II II 11 u II u li II u u
Hình 1.1: sổ lượng báo cáo gửi về trung tầm Uppsala qua các năm [40]
8
Theo yêu cầu của trung tâm các nước phải gửi báo cáo vế ít nhất là 4 lần
trong một năm. Những nước có hệ thống theo dõi ADR được đánh giá có tỷ lệ
báo cáo tốt nhất khi có hơn 200 báo cáo trên 1 triệu dân một năm, và hơn 150
báo cáo trên 1000 bác sĩ mỗi năm. Tỷ lệ trung bình khoảng 100/1.000.000 và
50/1000 [10].
Tổ chức y tế thế giới đã phát triển chương trình cảnh giác dược để giúp
ngăn chặn thương tật và tử vong liên quan đến thuốc, và việc thu thập các báo
cáo ADR là chìa khoá thành công của công tác này. New Zealand là một
trong những thành viên sáng lập của chương trình giám sát thuốc quốc tế.
Trung tâm theo dõi thuốc quốc gia đã tiến hành thu thập và đánh giá các báo
cáo ADR tình nguyện của thuốc, vaccine, thảo dược, các chế phẩm của máu.
Hiện nay trong hệ thống dữ liệu quốc gia có hơn 48.000 báo cáo, hỗ trợ tích
cực cho việc thực hiện các quyết định lâm sàng khi có dấu hiệu bất thường
liên quan đến thuốc [39]. Theo báo cáo năm 2003 của Australia thì tới 1/3 số
trường hợp nhập viện do ADE là hoàn toàn có thể ngăn chặn được. Cũng theo
một nghiên cứu đã được công bố của Journal of the American Medical
Association, việc theo dõi ADR của các dược sỹ tại bệnh viện đã giúp giảm
được 66% các sai sót có liên quan đến thuốc gặp trong điều trị và tiết kiệm
được 270.000 đôla mỗi năm [32]. Điều này đã phần nào cho thấy ý nghĩa của
việc theo dõi và báo cáo ADR nói riêng cũng như công tác cảnh giác dược nói
chung.
1.2.3.2 Báo cáo ADR tại Việt Nam
Trong những năm qua công tác theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã
được triển khai trên phạm vi cả nước. Sự hình thành và phát triển của hai
Trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc, Quyết định thành lập Hội đồng
thuốc và điều trị tại bệnh viện của Bộ Y tế là những nhân tố quan trọng trong
việc triển l<diai và thúc đẩy hoạt động theo dõi ADR tại các cơ sở khám chữa

của thuốc và các sai sót trong dùng thuốc ở bệnh viện.
- Làm báo cáo để giám đốc bệnh viện ký gửi Sở y tế, Bộ Y tế,
trung tâm theo dõi phản ứng có hại của thuốc về các vấn đề liên
quan đến thuốc trong bệnh viện [9’.
• Trung tâm theo dõi ADR:
- Thu thập, phân loại và thẩm định báo cáo ADR.
- Nhận biết các dấu hiệu ADR nghiêm trọng dựa trên nguồn báo
cáo và thông báo cho Cục quản lý dược Việt Nam.
- Tổ chức các lớp đào tạo, tập huấn về ADR.
- Xuất bản các sách về ADR.
- Phân phát các tờ rơi cảnh báo về phản ứng có hại của thuốc.
- Gửi báo cáo đến trung tâm theo dõi ADR của WHO [9].
Người báo cáo là các nhân viên y tế như bác sĩ, dược sĩ, y tá, điều
dưỡng Có một số quan điểm đặc biệt tin tưởng rằng sự tham gia một cách
trực tiếp báo cáo từ phía người bệnh trong những vấn đề liên quan đến thuốc
sẽ làm tăng hiệu quả của hệ thống cảnh giác dược và bù đắp những thiếu sót
của hệ thống khi chỉ đơn thuần dựa trên các báo cáo từ các nhà chuyên môn
26]. Nghiên cứu tại Anh cho thấy rằng đã có 9 ADR mới được phát hiện bởi
bệnh nhân và nhân viên y tế, và trong mỗi trường họp các ADR do người
bệnh báo cáo đến sóm hơn, trung bình là 273 ngày [26], [27]. Tuy nhiên điều
12
quan trọng là tất cả các bên đối tác nhận thức được rằng cần phải có trách
nhiệm trong việc thực hiện các hoạt động liên quan tới công tác cảnh giác
dược và làm tốt công tác thông tin trong lĩnh vực này [22].
1.2.5 Phản ứng có hại (hoặc nghi ngò’ là phản ứng có hại) của thuốc cần
được báo cáo
• Đối với các thuốc mới đưa ra thị trường, phải báo cáo mọi phản ứng
đáng ngờ, kể cả các phản ứng nhẹ (nhiều nước một thuốc coi là mới
khi thời gian đưa ra thị trường là 5 năm).
• Đối với những thuốc đã được biết rõ hoặc nghiên cứu đầy đủ: Báo

- Bệnh nhân.
- Cơ sở khám chữa bệnh, Bác sĩ, Dược sĩ, Y tá, Điều dưỡng
- Các đơn vị sản xuất kinh doanh dược, Văn phòng đại diện các
công ty nước ngoài.
Cán bộ của Trung tâm vào sổ theo dõi các báo cáo tiếp nhận được về phản
ứng có hại của thuốc.
• Phân loại
Cán bộ Trung tâm theo dõi ADR tiến hành:
- Mã hóa các báo cáo tiếp nhận được theo quy định của WHO.
- Phân loại báo cáo theo nhóm thuốc nghi ngờ gây ra phản ứng có
hại.
Chuyển nhóm thẩm định báo cáo (nhóm thẩm định được thành lập theo quyết
định của Lãnh đạo Cục)
• Thẩm định
Nhóm thẩm định tiến hành xem xét:
- Thu thập thêm thông tin liên quan đến thuốc nghi ngờ gây phản
ứng như liều dùng, số lô, hạn dùng của thuốc , chi tiết diễn
biến phản ứng có hại xảy ra (nếu cần thiết) qua việc liên hệ trực
tiếp với đơn vị gửi báo cáo.
- Tra cứu tài liệu chuyên môn liên quan.
- Xác định mối quan hệ nhân quả giữa việc sử dụng thuốc và phản
ứng có hại.
15
Sau khi có kết luận về phản ứng có hại, nhóm thẩm định chuyển lại kết
quả cho cán bộ trung tâm theo dõi ADR. Do khó khăn về tài chính, Hội đồng
thẩm định chỉ họp thường kỳ sáu tháng một lần. Tuy nhiên trong những
trường hợp phản ứng nghiêm trọng và l<hông định trước, Hội đồng có thể tiến
hành họp thẩm định trong vòng 5 ngày kể từ khi nhận được báo cáo, và phản
hồi ngay cho đơn vị báo cáo và cơ quan quản lý.
• Tổng hợp kết quả và nhập số liệu

liều, và góp phần nâng cao quản lý chất lượng thuốc, đồng thời có định
hướng để tập huấn cho các cán bộ y tế nhằm giảm thiểu các biến cố có hại có
thể ngăn chặn được [24].
Việc đánh giá chất lượng báo cáo ADR được thực hiện bước đầu thông
qua đánh giá tính đầy đủ của thông tin được ghi nhận lại, sau đó đánh giá chất
lượng của thông tin được đưa ra. Trong phạm vi có hạn của đề tài chúng tôi
chỉ phân tích được sơ bộ chất lượng các báo cáo được gửi đến trung tâm trong
thời gian 7/2006 - 12/2007.
m
17
PHÀN 2
ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN cứ u
2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Cục quản lý Dược Việt Nam
Đối tượng nghiên cứu; Các báo cáo phản ứng có hại của thuốc được gửi
về trung tâm ADR phía bắc trong thời gian 7/2006 đến 12/2007. (Đây đều là
các báo cáo chưa được các chuyên gia thẩm định).
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
Mô tả hồi cứu các trường hợp gặp ADR ghi nhận trong các báo cáo được
gửi đến trung tâm ADR phía bắc trong thời gian 6/2006 - 12/2007.
Tiến hành đọc và tổng hợp, phân tích các báo cáo, thông tin thu được từ
các báo cáo sẽ được điền vào bảng theo nội dung nghiên cứu (phụ lục 1).
2.3 CHỈ TIÊU NGHIÊN c ứ u
2.3.1 Tổng hợp thông tin từ báo cáo ADR
Tổng hợp các báo cáo phản ứng có hại bao gồm:
Báo cáo ADR theo đơn vị gửi báo cáo.
Báo cáo ADR theo giới và tuổi.
Báo cáo ADR theo đường dùng, thời gian xuất hiện.
Báo cáo ADR theo người báo cáo.
Báo cáo ADR theo nhóm thuốc.

Sô báo cáo
Tỷ lệ
1. Bình Định
1 0,2
2.
Băc Ninh
10
1,8
3.
Cao Băng
3
0,5
4.
Đăc Lăc
1
0,2
5. Đăc Nông
1 0,2
6.
Điện Biên
6
1,0
7. Đà Năng
23
4,2
8. Hà Tĩnh
1 0,2
9. Hoà Bình
14
2,5