BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐÀO XUÂN THỨC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG
THÍ ĐIỂM THEO DÕI CHỦ ĐỘNG
PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ARV
TẠI CÁC CƠ SỞ ĐIỀU TRỊ TRỌNG ĐIỂM
TRONG CHƯƠNG TRÌNH HIV/AIDS
TẠI VIỆT NAM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
ĐÀO XUÂN THỨC

KẾT QUẢ BƯỚC ĐẦU HOẠT ĐỘNG THÍ ĐIỂM
THEO DÕI CHỦ ĐỘNG PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA

giúp tôi tiếp cận phương pháp xử lý thống kê sử dụng trong khóa luận này.
Cuối cùng cho phép tôi bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới gia đình và bạn bè
tôi, những người đã luôn quan tâm, động viên và là chỗ dựa tinh thần vững chắc
để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ của mình trong 5 năm học tại trường.

Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2013.
Sinh viên

Đào Xuân Thức

MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
1.1. Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược 3
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc 3
1.1.2. Cảnh giác dược 3
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV 4
1.3. Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS 7
1.4. Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của
thuốc ARV ………………………………………………………………………9
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13
2.1. Đối tượng nghiên cứu 13
2.2. Phương pháp nghiên cứu 13
2.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra 14
2.2.2. Tính toán cỡ mẫu 15
2.2.3. Thu thập số liệu 16
2.2.4. Xử lý số liệu 16

DI & ADR Thông tin thuốc và Phản ứng có hại của thuốc
(Drug Information and Adverse Drug Reaction)
NNRTI Thuốc ức chế enzym sao chép ngược loại không nucleotid
(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors)
PI Thuốc ức chế enzym protease (Protease Inhibitors)
TSR Báo cáo tự nguyện có chủ đích (Targeted spontaneous reporting)
WHO Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
1a Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/NVP
1b Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc d4T/3TC/EFV
1c Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/NVP
1d Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc AZT/3TC/EFV
1e Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/NVP
1f Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/EFV
1g Phác đồ điều trị kết hợp 3 thuốc TDF/3TC/AZT

DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Bảng

Tên bảng Trang
1 1.1 Các nhóm thuốc ARV 5
2 1.2
Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán
và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế
6
3 1.3 Các ADR thường gặp và thuốc ARV có liên quan 7
4 2.1 Xác suất quan sát được một biến cố có hại (%) 15
5 3.1 Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV 17
6 3.2 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân 19


Hình Tên hình Trang
1 1.1 Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV 10
2 2.1 Giao diện công cụ thu thập số liệu SSASSA 16
3 3.1 Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian 23
4 3.2
Đồ thị xác suất gặp ADR tích lũy theo thời gian của
từng phác đồ điều trị ban đầu
25
5 3.3 Tỷ lệ ADR theo từng hệ cơ quan tổ chức 26
6 3.4 Xác suất gặp ADR tích lũy trên các hệ cơ quan 27
7 3.5 Tỷ lệ ADR thường gặp 30
1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Tại Việt Nam, kể từ ca nhiễm virus HIV đầu tiên được phát hiện vào năm
1990 ở thành phố Hồ Chí Minh, đại dịch HIV đã ngày càng lan rộng và tính đến
ngày 30/06/2012, số người bị nhiễm virus HIV đã lên tới con số 204.019 người.
Hiện nay, tất cả các tỉnh, thành phố trong cả nước đều đã triển khai chương trình
điều trị HIV/AIDS bằng thuốc kháng retrovirus (thuốc ARV) tại các phòng khám
ngoại trú. Tính đến 30/06/2012, tổng số người nhiễm HIV/AIDS được điều trị là
67.057 người trong đó có 63.490 người lớn và 3.567 trẻ em [5], [44].
Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), mặc dù thuốc ARV giúp cứu sống và
cải thiện cuộc sống cho bệnh nhân HIV/AIDS, nhưng trong quá trình sử dụng
vẫn thường xảy ra các vấn đề liên quan đến an toàn thuốc, đặc biệt là các phản
ứng có hại (ADR) nghiêm trọng tác động đến việc tuân thủ điều trị của bệnh
nhân, từ đó dẫn đến nguy cơ kháng thuốc và khó kiểm soát dịch bệnh [24], [25].
Vì vậy, các chương trình theo dõi, phát hiện, đánh giá và phòng tránh các phản
ứng có hại liên quan tới thuốc ARV có vai trò quan trọng trong việc tăng cường
hiệu quả điều trị, tiết kiệm chi phí, ngăn ngừa tình trạng kháng thuốc và góp phần

3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Phản ứng có hại của thuốc và Cảnh giác dược
1.1.1. Phản ứng có hại của thuốc
Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 1972 , phản ứng có
hại của thuốc-gọi tắt ADR là “một phản ứng độc hại, không định trước và xuất
hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán hoặc chữa bệnh
hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý” [28], [46], [47].
Một thuật ngữ hay bị nhầm lẫn với phản ứng có hại của thuốc (ADR) là
biến cố bất lợi của thuốc (gọi tắt là AE -adverse event hoặc ADE-adverse drug
event).
Theo định nghĩa của Trung tâm phụ trách hoạt động giám sát an toàn thuốc
quốc tế của WHO (WHO-UMC) năm 2011, biến cố bất lợi (ADE) là “bất kì biến
cố bất lợi nào xảy ra khi bệnh nhân dùng một chế phẩm thuốc mà không nhất
thiết phải có mối quan hệ nhân quả với việc điều trị. Biến cố bất lợi do đó có thể
là các dấu hiệu bất lợi và không định trước (ví dụ kết quả xét nghiệm bất
thường), các triệu chứng, hoặc các bệnh có liên quan tạm thời tới việc dùng chế

mắc kèm và tăng tỷ lệ tử vong, dẫn đến hậu quả kéo dài thời gian nằm viện và
tăng chi phí điều trị [18],[32]. Tại Mỹ, ADR xếp thứ 4 đến thứ 6 trong số các
nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở bệnh nhân nằm viện, với tỷ lệ tử vong do
ADR khoảng 0,32% [95% CI:(0,23%-0,41%)]. Một nghiên cứu của Davies và
cộng sự chỉ ra rằng tỷ lệ gặp ADR ở bệnh nhân nằm viện lên đến 19,2% [35].
1.2. Thuốc ARV và phản ứng có hại của thuốc ARV
HIV là các RNA virus thuộc lớp retrovirus, khi sao chép chúng phải chuyển
ngược thành DNA. Khác với các virus khác, HIV và các retrovirus khác một khi
xâm nhập vào tế bào đích, sẽ sử dụng men sao chép ngược (reverse transcriptase
= RT) để chuyển RNA của chúng thành DNA gắn kết vào bộ gene của tế bào
chủ, rồi từ chính DNA virus mới tiến hành sao chép ra các mRNA và RNA bộ
gene [11]. Thuốc điều trị nhiễm vi-rút HIV (ARV) có tác dụng ngăn cản các giai
đoạn khác nhau trong chu kỳ sao chép và nhân lên của vi-rút trong tế bào vật
chủ. Hai nhóm thuốc được sử dụng chủ yếu là nhóm ức chế enzym sao chép
5

ngược và nhóm ức chế enzym protease [2]. Một số nhóm thuốc điều trị
HIV/AIDS bao gồm:
Bảng 1.1. Các nhóm thuốc ARV [3], [17], [26]
Các nhóm thuốc ARV Ví dụ
Ức chế enzym sao chép ngược loại
nucleotid (NRTI)
zidovudin (AZT), lamivudin (3TC),
tenofovir (TDF), stavudin (d4T),
didanosin (ddI), abacavir (ABC).
Ức
chế
enzym
sao
chép


Bảng 1.2. Phác đồ điều trị HIV/AIDS theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế [3], [4]
Phác đồ bậc 1 Phác đồ bậc 2
Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y Tế ngày 19/8/2009
d4T/ AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC (+ AZT) hoặ
c
ddI + ABC
TDF + 3TC + NVP/EFV ddI + ABC hoặ
c
AZT + 3TC
AZT/ d4T + 3TC + TDF/ ABC EFV/ NVP + ddI +
LPV/r
Theo Quyết định sửa đổi, bổ sung “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS”
của Bộ Y Tế ngày 02/11/2011
TDF + 3TC + NVP/ EFV AZT + 3TC
AZT + 3TC + NVP/ EFV TDF + 3TC

+

LPV/r hoặ
c
ATV/r


điều trị
Nhiễm toan chuyển hóa lactic d4T, ddI (cũng có thể gây ra bởi AZT,
3TC, ABC nhưng ít phổ biến hơn)
Bệnh thần kinh ngoại biên d4T, ddI
Viêm tụy d4T, ddI
ADR giai đoạn muộn: xuất hiện từ năm thứ 2 trở đi sau khi bắt đầu điều trị
Rối loạn phân bố mỡ d4T, các PI
Rối loạn lipid máu Các PI, d4T
Tăng đường huyết và kháng insulin Các PI
Bệnh tim mạch Các PI

1.3. Cảnh giác dược trong Chương trình Phòng, chống HIV/AIDS
Cảnh giác dược trong các chương trình y tế công cộng nói chung và Cảnh
giác dược trong chương trình phòng, chống HIV/AIDS nói riêng đang ngày càng
được chú trọng ở nhiều quốc gia trên thế giới [23], [31]. Có nhiều nguyên nhân
làm tăng nhu cầu thực hành Cảnh giác dược trong chương trình HIV/AIDS, trong
đó có thể kể đến những nguyên nhân như:
- Mức độ mở rộng nhanh chóng của các chương trình điều trị bằng ARV.
- Độc tính dài hạn và ngắn hạn của thuốc ARV.
Hậu quả của các ADR xuất hiện trong thời gian dài thường ít được quan
tâm đến vì chúng dễ bị lẫn với các bệnh mắc kèm khác trong bối cảnh hệ thống
miễn dịch cũng như thể trạng bệnh nhân bị suy kiệt trầm trọng. Các ADR khiến
8

bệnh nhân giảm tuân thủ điều trị và ảnh hưởng đến uy tín của bất kì một chương
trình điều trị bằng thuốc ARV nào. Cùng với sự suy giảm niềm tin vào độ an toàn
của thuốc và của chương trình, bệnh nhân có thể ngừng sử dụng các thuốc giúp
kéo dài cuộc sống, dẫn đến những ảnh hưởng nghiêm trọng không chỉ cho bệnh
nhân mà cho toàn xã hội. Vì vậy, kém tuân thủ điều trị dẫn tới thất bại điều trị,
thêm vào đó làm tăng khả năng virus HIV kháng thuốc đang là mối lo ngại đáng

năng để phản ứng với các vấn đề về an toàn thuốc [6].
Triển khai thực hành Cảnh giác dược trong chương trình phòng chống
HIV/AIDS sẽ giúp:
- Phát hiện các ADR nghiêm trọng sau khi đưa một thuốc mới hoặc một phối
hợp thuốc mới vào điều trị.
- Phát hiện các yếu tố ảnh hưởng đến tuân thủ điều trị của bệnh nhân để
giảm thiểu sự xuất hiện các yếu tố này.
- Đo lường và đánh giá tần suất ADR: phát hiện và đánh giá các yếu tố nguy
cơ, so sánh độ an toàn, các yếu tố nguy cơ để làm cơ sở cho việc lựa chọn thuốc.
- Thông báo và khuyến cáo các cơ quan quản lý và cộng đồng; phản hồi và
cung cấp thông tin cho cán bộ y tế.
- Phản ứng kịp thời để tư vấn cho việc đăng ký thuốc, sửa đổi hướng dẫn
điều trị sử dụng thuốc, đào tạo và tập huấn cho cán bộ y tế và cộng đồng.
- Đo lường và đánh giá tác động của các can thiệp Cảnh giác dược (giảm
thiểu nguy cơ, cải thiện việc sử dụng thuốc, cải thiện tiên lượng bệnh) [25].
Chính vì vậy, tăng cường hoạt động cảnh giác dược nói chung và nhất là
tăng cường theo dõi ADR của thuốc ARV nói riêng trong chương trình phòng
chống HIV/AIDS, đặc biệt là tại các nước đang phát triển đang ngày càng trở nên
cấp thiết.
1.4. Các phương pháp Cảnh giác dược trong theo dõi phản ứng có hại của
thuốc ARV
Tổ chức Y tế thế giới khuyến cáo các chương trình Cảnh giác dược quốc
gia liên quan tới thuốc ARV nên tập trung vào theo dõi điều trị và giám sát sau
khi thuốc được đưa ra thị trường, dựa trên cả phương pháp giám sát thụ động
(passive surveillance) và giám sát tích cực (active surveillance) [30].
10 Hình 1.1. Các phương pháp đánh giá ADR của thuốc ARV [18], [23]
- Phương pháp giám sát thụ động: chủ yếu dựa trên hình thức báo cáo tự

hoặc nhiều thuốc. [24], [25]. Trong một nghiên cứu ở Ấn Độ, Modayil và cộng
sự đã tiến hành theo dõi phản ứng có hại của thuốc ARV tại trung tâm điều trị
thuộc bệnh viện Krishna Rajendra, Mysore bằng đồng thời cả hai phương pháp:
thụ động (các báo cáo tự nguyện) và chủ động (CEM). Tỷ lệ ADR ở nhóm CEM
là 39,7%, trong khi ở nhóm báo cáo tự nguyện là 10,8% [42]. Ưu điểm của CEM
so với hệ thống báo cáo tự nguyện là có thể tính toán được tỷ lệ mắc các ADR,
hiệu quả trong phát hiện sớm các tín hiệu, có thể so sánh một cách chính xác giữa
các thuốc được sử dụng trong nghiên cứu và có khả năng phát hiện ra những sai
sót trong chương trình điều trị, các thuốc giả hoặc thuốc kém chất lượng. Tuy
nhiên, hạn chế chủ yếu của CEM chính là tốn kém chi phí và phức tạp trong quá
trình triển khai [24], [25].
- Giám sát trọng điểm có thể được định nghĩa là “việc thu nhận và phân tích
dữ liệu bằng cách lựa chọn các cơ sở theo khu vực địa lý, đặc điểm về y tế và khả
năng báo cáo các dữ liệu có chất lượng”. Giám sát trọng điểm được mô tả như là
một nghiên cứu CEM, tuy vậy việc thu thập bệnh nhân được thực hiện tại một số
cơ sở điều trị trọng điểm [45].
Quy trình của giám sát trọng điểm cũng tương tự như CEM [24]. Tuy
nhiên, bệnh nhân trong giám sát trọng điểm được thu thập từ các cơ sở y tế được
12

lựa chọn theo những tiêu chí nhất định như dễ tiếp cận, có đủ cơ sở hạ tầng, có số
lượng bệnh nhân phù hợp; có quan tâm và cam kết với chương trình; cơ sở đã có
kinh nghiệm liên quan đến báo cáo ADR; khả năng hoạt động trong quá khứ; có
hệ thống máy tính để quản lý dữ liệu; có các biện pháp để quản lý bảo đảm chất
lượng tại cơ sở [45].
Giám sát trọng điểm có những ưu điểm nối bật như: theo dõi được bệnh
nhân thường xuyên, có thể phản hồi thông tin, có thể bổ sung dữ liệu thiếu hoặc
kiểm chứng lại dữ liệu nếu cần, thu thập được nguồn dữ liệu tốt với việc hỗ trợ
tăng cường các chương trình đào tạo, giám sát và hỗ trợ hậu cần [45]. Chính vì
vậy mà phương pháp này đang được sử dụng rộng rãi trên thế giới.

và thời gian theo dõi là 6 tháng (1/7/2012 đến 31/12/2012).
Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: Bệnh nhân HIV người lớn (tức bệnh nhân
>15 tuổi) và thỏa mãn các điều kiện sau:
- Bệnh nhân mới, chưa từng điều trị bằng thuốc ARV trước đây.
- Bệnh nhân được theo dõi điều trị tối thiểu 06 tháng.
Các tiêu chuẩn chẩn đoán:
- Bệnh nhân có kết quả xét nghiệm phát hiện kháng thể HIV dương tính
bằng 3 phương pháp dương tính theo hướng dẫn của Bộ Y tế [3].
- Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn lâm sàng theo hướng dẫn của Bộ Y tế
năm 2009 [3].
2.2. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu: thuần tập tiến cứu, sử dụng phương pháp giám
sát tích cực, dựa trên nguyên tắc theo dõi biến cố thuần tập.
14

2.2.1. Chỉ tiêu nghiên cứu tương ứng với các mục tiêu đề ra
- Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân điều trị bằng thuốc ARV
trong thời gian theo dõi (15 tháng bao gồm 9 tháng lấy mẫu và 6 tháng theo dõi).
Các chỉ tiêu khảo sát bao gồm:
 Phân bố về tuổi, giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
 Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng
(phân loại theo WHO, năm 2010 – phụ lục 1), giai đoạn miễn dịch (phân loại
theo Bộ Y Tế, năm 2009, phụ lục 2) của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
 Thời gian trung bình theo dõi bệnh nhân trong chương trình.
 Phác đồ điều trị ban đầu của bệnh nhân.
 Tình trạng tuân thủ điều trị: tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục điều trị, tử vong,
chuyển đi, bỏ trị.
- Mục tiêu 2: Xác định tần suất xuất hiện và các yếu tố ảnh hưởng đến
sự xuất hiện phản ứng có hại của thuốc ARV trên bệnh nhân.
 Các chỉ tiêu về ADR bao gồm: tỷ lệ gặp ADR, xác suất xuất hiện ADR


86,47 63,21 32,97 18,13

9,52 3,92 1,98
300

95,02 77,69 45,12 25,92

13,93

5,82 2,96
500

99,33 91,79 63,21 39,35

22,12

9,52 4,88
700

99,91 96,98 75,34 50,34

29,53

13,06

6,76
1000
100,00 99,33 86,47 63,21


lý với Excel Office 2007 và SPSS 16.0.
Mẫu được đặc trưng bởi giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn) hoặc tỷ lệ
phần trăm. Xác suất xuất hiện ADR đầu tiên theo thời gian khi sử dụng các phác
đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan – Meier. Sử
dụng kiểm định (χ²) hoặc Fisher-exact với mức ngưỡng có ý nghĩa thống kê là
5% để phân tích yếu tố ảnh hưởng đến sự xuất hiện ADR. Các yếu tố ảnh hưởng
được biểu diễn dưới dạng OR (Odds ratio – tỷ suất chênh) và khoảng tin cậy 95%
của OR.
17

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ
3.1. Đặc điểm bệnh nhân điều trị thuốc ARV
3.1.1. Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV
Tổng số bệnh nhân mới bắt đầu điều trị thuốc ARV ghi nhận được sau 9
tháng tuyển chọn và thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn là 588 bệnh nhân. Đặc điểm
mẫu bệnh nhân bao gồm: tỷ lệ bệnh nhân tại các cơ sở điều trị, giới tính, tuổi,
đường lây nhiễm HIV, giai đoạn lâm sàng, giai đoạn miễn dịch và thời gian theo
dõi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1.Đặc điểm bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị thuốc ARV
Đặc điểm bệnh nhân Số lượng (n=588) Tỷ lệ % (100%)
Số lượng bệnh nhân tại các cơ sở điều trị
Bệnh viện Đống Đa – Hà Nội 104 17,7%
Bệnh viện 09 – Hà Nội 57 9,7%
Trung tâm phòng, chống HIV/AIDS tỉnh Hải Dương 64 10,9%
Trung tâm y tế quận Bình Thạnh – TP. Hồ Chí Minh 131 22,3%
Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới – TP. Hồ Chí Minh 232 39,5%
Giới tính
Nam 343 58,3%
Nữ 245 41,7%
Tuổi (năm)