BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
VŨ THỊ THU HÒA
BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI – 2013
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
VŨ THỊ THU HÒA
BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN MELOXICAM
Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2013
Sinh viên Vũ Thị Thu Hòa
MỤC LỤC
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục kí hiệu và các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 2
1.1. Tổng quan về meloxicam 2
1.1.1. Cô
ng thức hóa học 2
1.1.2. Tí
nh chất lý hóa 2
1.1.2.1.Tính chất vật lý 2
1.1.2.2.Tính chất hóa học 2
1.1.3. D
ược lý học 3
1.1.3.1. Dược động học 3
1.1.3.2. Dược lực học 3
1.1.4. M
ột số phương pháp định lượng meloxicam 3
1.2.
2.4.1. Ph
ương pháp định lượng meloxicam 17
2.4.2. Ph
ương pháp tạo hỗn hợp vật lý 18
2.4.3. Ph
ương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa meloxicam 18
2.4.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi 18 2.4.3.2. Phương pháp đun chảy 20
2.4.4. Phương pháp đánh giá độ tan của meloxicam 21
2.4.5. Phương pháp đánh giá độ hòa tan của meloxicam trong hệ phân tán
rắn,hỗn hợp vật lý và meloxicam nguyên liệu 21
2.4.6. Phương pháp xác định hiệu suất bào chế 23
2.4.7. Phương pháp đo nhiệt lượng vi sai quét DSC 23
2.4.8. Phương pháp xử lý số liệu 23
CHƯƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ meloxicam
và diện tích pic sắc ký 25
3.2. Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam 26
3.3. Kết quả khảo sát độ tan của meloxicam 28
3.4. Kết quả thử độ hòa tan 30
3.4.1. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn dùng PVP
K30 30
3.4.2. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế
bằng phương pháp bay hơi dung môi dùng PEG 6000 32
3.4.3. Kết quả thử độ hòa tan của hỗn hợp vật lý và hệ phân tán rắn bào chế
bằng phương pháp đun chảy dùng PEG 6000 34
3.5. Kết quả phân tích DSC 38
MeOH
Methanol
MX
Meloxicam
NSAID
Thuốc chống viêm không steroid (Nonsteroidal anti-inflammatory
drug).
PEG
Polyethylen Glycol
PVP
Polyvinylpyrrolidon
SEM
Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope)
USP
Dược điển Mỹ (The United States pharmacopoeia)
XRD
Nhiễu xạ tia X (X-ray Diffraction)
28
Bảng 3.4
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với
chất mang PVP K30
30
Bảng 3.5
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR bào
chế theo phương pháp bay hơi dung môi với chất mang PEG
6000.
33
Bảng 3.6
Phần trăm MX hòa tan từ nguyên liệu, HHVL và HPTR với
chất mang PEG bằng phương pháp đun chảy.
35
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
31
Hình 3.5
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào
chế bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:1, 1:3,
1:5.
33 Hình 3.6
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX NL và MX trong
HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 bào chế
bằng phương pháp bay hơi dung môi ở các tỷ lệ 1:7 và 1:9.
34
Hình 3.7
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun
chảy ở các tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5.
36
Hình 3.8
Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của MX nguyên liệu và MX
trong HHVL MX: PEG 6000 và HPTR MX: PEG 6000 đun
chảy ở các tỷ lệ 1:7, 1:9.
36
Hình 3.9
Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PVP K30, HHVL
và HPTR với PVP K30 tỉ lệ 1:5.
39
Hình 3.10
Giản đồ nhiệt của MX nguyên liệu (NL), PEG 6000, HHVL
thực hiện đề tài “Bào chế hệ phân tán rắn meloxicam” với hai mục tiêu:
1. Chế tạo hệ phân tán rắn chứa meloxicam với hai chất mang PVP K30 và
PEG 6000 bằng hai phương pháp: bốc hơi dung môi và đun chảy.
2. Đánh giá mức độ cải thiện độ tan và độ hòa tan của meloxicam trong hệ
phân tán rắn bào chế được.
2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về meloxicam
1.1.1. Công thức hóa học
Hình 1.1: Công thức hóa học của meloxicam
Tên khoa học: 4-hydroxyl-2-methyl-N-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2H-1,2-
benzo-thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid [1].
Khối lượng phân tử: 351,4 [27].
Công thức phân tử: C
14
H
13
N
3
O
4
S
2
[27].
uống một liều duy nhất bằng 40%-50% so với nồng độ trong huyết tương.
Meloxicam có thể tích phân bốV
d
= 10 lít, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là
99,4% (chủ yếu liên kết với albumin huyết tương), qua được hàng rào nhau thai và
sữa mẹ. Meloxicam chuyển hóa gần như hoàn toàn tạo bốn chất chuyển hóa không
còn hoạt tính. Thuốc bài tiết qua phân và nước tiểu ở dạng đã chuyển hóa, bài tiết
không đáng kể qua mật. Độ thanh thải huyết tương 7-9 ml/phút. Thời gian bán thải
của meloxicam khoảng 20 giờ [12], [37].
1.1.2.2. Dược lực học
a. Tác dụng dược lý và cơ chế
Meloxicam là một thuốc chống viêm không steroid (NSAID) có nguồn gốc
từ acid enolic,có tác dụng chống viêm do ức chế cyclooxygenase (COX), đây là
các enzym chịu trách nhiệm chuyển acid arachidonic thành prostaglandin H
2
-bước
đầu tiên trong quá trình tổng hợp prostaglandin (chất trung gian gây viêm) [40],
[41], [42].
Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã chỉ ra rằng meloxicam có hoạt tính kháng
viêm mạnh, ít độc tính với thận và đường tiêu hóa [7]. Trên in vivo, meloxicam có
tác dụng chọn lọc trên COX II gấp 10 lần so với trên COX I, như vậy sự giảm tác
dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa của meloxicam là không đáng kể,
4
meloxicam không được xếp vào nhóm NSAID ức chế chọn lọc trên COX II [30],
[12].
b. Chỉ định và liều dùng
− Viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp:
+ Người lớn: 15 mg mỗi ngày một lần duy nhất. Những bệnh nhân có nguy
cơ gia tăng các tác dụng phụ: ban đầu 7,5 mg.
-1
trong môi trường pH từ 1-8, ở nhiệt độ 37
0
C thường có vấn đề về sinh khả
dụng do quá trình hấp thu dược chất từ đường tiêu hóa bị giới hạn bởi độ tan và tốc
độ hòa tan của dược chất [5]. Do đó nhiều phương pháp để tăng sinh khả dụng của
các dược chất ít tan trong nước đã và đang được nghiên cứu, trong đó, tạo hệ phân
tắn rắn là một trong các phương pháp được sử dụng nhiều.
1.2.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược chất phân tán trong một
hay nhiều chất mang (carries) hoặc cốt (matrix) trơ về mặt tác dụng dược lý, được
điều chế bằng phương pháp thích hợp [5], [15].
1.2.2. Đặc điểm của hệ phân tán rắn
1.2.2.1. Thành phần, cấu trúc
Thành phần cơ bản của hệ phân tán rắn gồm chất mang (carries) hoặc cốt
(matrix) và dược chất.
− Chất mang (carries) là các polyme tan trong nước hoặc có thể trộn lẫn
với nước như polyethylenglycol (PEG), polyvinylpyrrolidon (PVP)…, các chất có
trọng lượng phân tử thấp như ure, acid citric, mannitol…. Một số chất cốt nền
không tan trong nước cũng được sử dụng như Gelucires,… .
− Dược chất được đưa vào hệ phân tán rắn thường gặp là các chất ít tan
trong nước [5], [15], [34].
Về mặt cấu trúc hóa lý, hệ phân tán rắn có thể là: Hỗn hợp eutecti đơn giản,
dung dịch rắn trong đó dược chất phân tán ở mức độ phân tử trong chất mang
(thường gặp ở các hệ phân tán rắn mà lượng dược chất chiếm tỉ lệ nhỏ trong thành
6
phần của hệ), cấu trúc kép của cả hỗn dịch và dung dịch, hoặc phức hợp giữa dược
chất và chất mang [5].
1.2.2.2. Phân loại
phương pháp đun chảy việc sử dụng nhiệt độ cao có thể làm phân hủy dược chất
và/hoặc chất mang. Trong phương pháp dung môi, việc sử dụng các dung môi hữu
cơ gây ra nhiều vấn đề đáng lưu ý đối với môi trường và sức khỏe con người [33].
Điều kiện sản xuất cũng ảnh hưởng tới các thông số lý hóa của hệ phân tán
rắn. Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ gia nhiệt, nhiệt độ lớn nhất sử dụng, thời
gian duy trì nhiệt độ cao, phương pháp làm lạnh và tốc độ và phương pháp nghiền
bột ảnh hưởng tới các đặc tính của hệ phân tán rắn bào chế bằng phương pháp nấu
chảy. Bản chất của dung môi sử dụng, tỉ lệ dung môi/dược chất hoặc chất
mang/dung môi cũng như tốc độ và phương pháp sử dụng để làm bay hơi dung môi
cũng gây những ảnh hưởng đáng kể tới các đặc tính lý hóa của hệ [33], [34], [24],
[21].
− Khó phát triển các dạng bào chế và mở rộng quy mô sản xuất: trở ngại lớn
trong việc phát triển các dạng bào chế rắn sử dụng các dược chất được phân tán
trong hệ phân tán rắn là việc nghiền, rây, trộn và nén khá phức tạp do hệ phân tán
rắn thường mịn và dính [33], [24], [21]. Bên cạnh đó, tốc độ gia nhiệt và làm lạnh
hệ phân tán rắn ở qui mô lớn rất khác so với ở qui mô nhỏ. Đồng thời khi qui mô
sản xuất tăng lên, chi phí sản xuất tăng lên rất nhiều,cùng với đó là những yêu cầu
về xử lý dung môi, hóa chất với số lượng lớn cũng là thách thức đối với nhà sản
xuất [33].
1.2.2.4. Cơ chế làm tăng độ tan và độ hòa tan của dược chất
Hệ phân tán rắn làm tăng cả độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất, mức độ
tăng thay đổi theo từng hệ, phụ thuộc vào loại chất mang sử dụng, tỉ lệ giữa dược
chất và chất mang, phương pháp bào chế hệ phân tán rắn. Cơ chế làm tăng độ tan và
tốc độ hòa tan của dược chất trong hệ phân tán rắn là:
a. Làm giảm kích thước hạt.
8
Theo công thức Noyes-Whitney, tốc độ hòa tan và diện tích bề mặt hòa tan
có mối quan hệ tỷ lệ thuận:
thái quá bão hòa của dung dịch dược chất và làm thay đổi lớp hấp thụ ở bề mặt tinh
thể, ngăn cản quá trình tạo dạng kết tinh của dược chất ít tan (là dạng có độ tan kém
hơn dạng vô định hình) [26].
1.2.3. Một số phương pháp bào chế hệ phân tán rắn
1.2.3.1. Phương pháp bay hơi dung môi
− Nguyên tắc: Tạo một dung dịch chứa đồng thời cả dược chất và chất mang.
Trường hợp dược chất và chất mang không đồng tan trong một dung môi thì có thể
dung 2 dung môi khác nhau để hòa tan dược chất và chất mang rồi phối hợp, khuấy
trộn. Loại dung môi để thu được hỗn hợp rắn [5], [15], [34], [14], [39].
− Các cách để loại dung môi:
+ Cho dung môi bay hơi ở nhiệt độ phòng, kết hợp với thổi khí để dung
môi bay hơi nhanh hơn hoặc bốc hơi dung môi bằng cách đun cách thủy.
+ Bốc hơi dung môi dưới áp suất giảm bằng máy cất quay hoặc tủ sấy
chân không ở nhiệt độ thấp khoảng 50
0
C.
+ Phun sấy ở nhiệt độ thích hợp.
+ Loại dung môi bằng phương pháp đông khô bằng các máy đông khô
thích hợp [5].
Bản chất dung môi, tốc độ và nhiệt độ bay hơi dung môi là các yếu tố ảnh
hưởng tới sự tạo thành sản phẩm [34], [14].
− Ưu điểm: Hạn chế được sự phân hủy dược chất, chất mang do quá trình bay
hơi dung môi tiến hành ở nhiệt độ thấp. Một số polyme có nhiệt độ nóng chảy cao
10
không thích hợp với phương pháp đun chảy có thể sử dụng làm chất mang trong
phương pháp này [5], [34], [14].
− Nhược điểm: Thường sử dụng dung môi hữu cơ để hòa tan và phân tán dược
chất và chất mang nên có khả năng gây độc với con người và môi trường xung
được làm lạnh chậm có thể xuất hiện các tinh thể dược chất, trong khi nếu làm lạnh
nhanh sẽ tạo dạng vô định hình của dược chất phân tán trong chất mang [27], [37].
1.2.3.3. Một số phương pháp khác
Một số phương pháp khác được sử dụng để chế tạo hệ phân tán rắn: Phương
pháp điện quay, phương pháp sử dụng chất lỏng siêu tới hạn, phương pháp nhào,
phương pháp xay ướt [15], [16].
1.2.4. Một số chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn
Yêu cầu của chất mang sử dụng trong hệ phân tán rắn là: Không có tác dụng
dược lý riêng, không độc hại; điểm nóng chảy không cao hơn nhiều hơn so với
dược chất; ổn định nhiệt ở nhiệt độ cao; áp suất hơi thấp; trọng lượng phân tử lớn;
dễ tan trong nước và trong các dịch tiêu hóa, dễ tan trong dung môi hữu cơ, dễ loại
dung môi cả khi dung dịch có độ nhớt cao [14], [38], [8], [23].
Một số chất mang thường được sử dụng là:
− Polyethylenglycol (PEG): Polyethylenglycol là polyme của ethylene oxid,
trọng lượng phân tử từ 200 – 300000. Ưu điểm nổi bật của các PEG là tan tốt trong
nước (độ tan giảm khi tăng khối lượng phân tử), tan tốt trong nhiều dung môi hữu
cơ. Các PEG có nhiệt độ nóng chảy dưới 65
0
C, điều này thuận lợi cho việc sử dụng
phương pháp nấu chảy. Các PEG có trọng lượng phân tử từ 4000 – 6000 được sử
dụng phổ biến nhất do khả năng tan tốt trong nước, ít hút ẩm, nhiệt độ nóng chảy
dưới 50
0
C. Nếu sử dụng PEG có trọng lượng phân tử quá thấp thì sẽ gây nhớt dính,
khó tạo sản phẩm. Một số PEG có trọng lượng phân tử cao hơn cũng đã được sử
dụng thành công nhưPEG 8000, PEG 10000. Ngoài ra có thể phối hợp các PEG có
12
trọng lượng phân tử khác nhau để điều chỉnh thể chất của hệ để phù hợp với dạng
thuốc dự kiến [5], [34], [32], [38].
SEM): SEM được sử dụng để nghiên cứu các hình thái của dược chất và trạng thái
đa hình của dược chất [31], [35]. Kích thước mẫu yêu cầu khoảng 2 mg [35].
− Một số phương pháp khác:
Bảng 1.1: Một số phương pháp đánh giá đặc điểm hệ phân tán rắn [13]
Phương pháp
Mục đích
Cộng hưởng từ
Xác định mức độ phân tán đồng đều giữa dược chất
và chất mang
Phổ tán xạ
Xác định tương tác giữa dược chất và chất mang
Kính hiển vi điện
tử quét
Xác định cấu trúc vật lý
Kính hiển vi phân
cực
Xác định tỷ lệ dạng vô định hình
Chuẩn độ đẳng
nhiệt
Xác định độ kết tinh
1.3. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa meloxicam
El-Badry M. (2011) đã bào chế HPTR chứa meloxicam (MX) và Gelucire
50/13 với các tỷ lệ khác nhau (1:1, 1:2, 1:4) bằng kỹ thuật phun sấy và đánh giá đặc
điểm của hệ bằng phương pháp kính hiển vi điện tử quét (SEM), phân tích nhiệt vi
sai (DSC) và nhiễu xạ tia X (XRD). Các nghiên cứu về độ hòa tan cũng được thực
hiện để so sánh các đặc tính của HPTR với dược chất tinh khiết và HHVL. Ngoài
ra, tác dụng chống viêm của các vi hạt trên mô hình chân chuột phù nề cũng được
nghiên cứu. Kết quả SEM cho thấy vi hạt phun sấy của HPTR MX: Gelucire 50/13
(1:1) là những hạt cầu nhỏ đồng nhất, có bề mặt nhẵn và tồn tại ở trạng thái vô định
hình, trong khi vi hạt sấy phun của HPTR MX: Gelucire 50/13 tỷ lệ 1:4 là các hạt
thứ tự HPTR 1:4 > HPTR 1:2 > HPTR 1:1> HHVL 1:4 [18].
Bashiri-Shahroodi A (2008) và cộng sự đã bào chế HPTR 2 thành phần của
MX và PEG 4000 (1:3) bằng phương pháp nhỏ giọt. Các thử nghiệm đánh giá độ
hòa tan, phân tích nhiệt vi sai, nhiễu xạ tia X xác định đặc tính trạng thái rắn đã
được tiến hành đồng thời với 3 mẫu: HPTR bào chế bằng phương pháp nhỏ giọt,
HHVL và MX nguyên liệu. Kết quả đo phổ DSC cho thấy có sự chuyển dịch pic
của MX: pic của MX nguyên liệu ở nhiệt độ 270
o
C và của MX trong HPTR là ở
238
o
C, đồng thời năng lượng enthanpy của HPTR cững nhỏ hơn nhiều so với
HHVL. Nghiên cứu độ hòa tan cho kết quả là hệ phân tắn rắn MX:PEG 4000 có độ
hòa tan lớn hơn so với độ hòa tan của HHVL và lớn hơn rất nhiều so với MX
nguyên liệu [11].
Awasthi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế HPTR chứa 3 thành phần của
MX và β-cyclodextrin với một trong các chất mang thân nước là HPMC (methocel
Copyright: Tài liệu đại học ©