BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH VĂN HÙNG

TỔNG QUAN VỀ THÀNH PHẦN
HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DƯỢC LIỆU
CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ GOUT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI 2014
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI ĐINH VĂN HÙNG

TỔNG QUAN VỀ THÀNH PHẦN
HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG SINH
HỌC CỦA MỘT SỐ DƯỢC LIỆU
CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ GOUT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
PGS. TS Nguyễn Thái An
Nơi thực hiện

ĐẶT VẤN ĐỀ 1
Chương 1. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3
1.1. Đối tượng nghiên cứu 3
1.2. Phương pháp nghiên cứu 3
Chương 2. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH GOUT VÀ ĐIỀU TRỊ 5
2.1. Định nghĩa bệnh gout 5
2.2. Dịch tễ học 5
2.3. Nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh và phân loại gout 6
2.3.1. Tăng AU máu 6
2.3.2. Cơ chế bệnh sinh của Gout 6
2.3.3. Phân loại Gout 7
2.4. Điều trị 8
2.4.1. Nguyên tắc 8
2.4.2. Điều trị cơn Gout cấp hoặc đợt cấp của Gout mạn 8
2.4.3. Phòng cơn Gout cấp tái phát 9
2.4.4. Điều trị Gout ở giai đoạn mạn tính 9
2.5. Vai trò của dược liệu trong phòng và điều trị gout 11
2.5.1. Phương pháp điều trị gout theo y học cổ truyền 11
2.5.2. Vị trí, vai trò của các dược liệu trong điều trị gout 12
Chương 3. TÁC DỤNG ỨC CHẾ ENZYM XANTHIN OXIDASE, HẠ NỒNG ĐỘ
ACID URIC MÁU CỦA MỘT SỐ FLAVONOID 20
3.1. Vị trí, vai trò của enzym XO và các chất ức chế enzym XO 20
3.1.1. Enzym XO 20
3.1.2. Các chất ức chế enzym XO 20
3.1.3. Vị trí, vai trò của các chất ức chế enzym XO 21
3.2. Tác dụng ức chế enzym XO, hạ nồng độ AU máu của một số flavonoid 21
Chương 4. TỔNG QUAN VỀ MỘT SỐ DƯỢC LIỆU CÓ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ
GOUT
A. ACTISÔ 27
1. Tên khoa học. 27

4.2. Các thành phần ngoài tinh dầu 48
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 49
6. Tác dụng dược lý 50
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 50
6.2. Các tác dụng khác 53
7. Bàn luận 54
D. ANH ĐÀO NGỌT 57
1. Tên khoa học. 57
2. Phân bố 57
3. Bộ phận dùng 57
4. Thành phần hóa học 57
4.1. Đường 57
4.2. Các acid hữu cơ 57
4.3. Các hợp chất phenolic 57
4.4. Các thành phần khác 59
5. Sử dụng trong dân gian và y học cổ truyền 59
6. Tác dụng dược lý 59
6.1. Các tác dụng có ý nghĩa trong điều trị gout 59
6.2. Các tác dụng khác 62
7. Bàn luận 62
E. CÂY CÀ PHÊ 65
1. Tên khoa học 65
2. Phân bố 65
3. Bộ phận dùng 65
4. Thành phần hóa học 65
4.1. Thân 65
4.2. Lá…………………………………………………………………………… 65
4.3. Hoa 65
4.4. Quả 65
4.5. Hạt 66


DANH MỤC CÁC TÊN VIẾT TẮT
A - F
 Ac-ME: dịch chiết Methanol từ cành và lá Mán đỉa.
 ACTH: hormon kích vỏ thượng thận (adrenocorticotropic hormon, hay
corticotropin)
 AEAC: khả năng chống oxy hóa tương đương Acid ascorbic (Ascorbic acid
equivalent antioxidant capability)
 ALT/ALAT: Alanin Aminotransferase
 AST/ASAT: Aspartate Aminotransferase
 AU: Acid uric
 BHT: Hydroxytoluen đã butylat hóa (Butylated hydroxytoluen)
 BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)
 CAT: Catalase
 COX: Cyclooxygenase (I và II)
 CRP: Protein C phản ứng (Creactive protein)
 DPPH: 2,3-diphenyl-2-picrylhydrazyl hydrat.
 DSS: Dextran natri sulfat (Dextran sulfate sodium)
 ECS: Dịch chiết Ethanol 95% từ lõi gỗ tô mộc (Caesalpinia sappan L.)
 ED
50
: liều có tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử.
 eGFR: mức lọc cầu thận ước tính (estimated glomerular filtration rate)
 EO: tinh dầu từ dược liệu
 FRAP: khả năng khử ferrric của huyết tương. (Ferric reducing ability of plasma)

G – L
 GGT: γ-glutamyltransferase
 GSH: Glutathion
 HGRPT: Hypoxanthin-guanin phosphoribosyltransferase

 TEAC: khả năng chống oxy hóa tương đương Trolox (Trolox equivalent
antioxidant capability)
 TFC: lượng hợp chất flavonoid toàn phần (Total flavonoid content)
 TKTW: thần kinh trung ương
 TPA: 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetat
 TPC: lượng hợp chất phenolic toàn phần (Total phenolic content)
 W: dịch chiết nước từ dược liệu
 XO: Xanthin oxidase DANH MỤC CÁC BẢNG
STT

Tên b
ả
ng

Trang

1
B
ả
ng 3.1.

K
ế
t qu
ả

t

ng 4.1.
Thành ph
ầ
n hóa h
ọ
c c
ủ
a lá Actisô

28

3

B
ả
ng 4.2
.

Thành ph
ầ
n hoá h
ọ
c trong tinh d
ầ
u hoa Actisô

29

4
B

ng 4.4.
Hi
ệ
u l
ự
c ch
ố
ng
loét d
ạ

dày do ethanol c
ủ
a Actisô và
Ranitidin
33
6

B
ả
ng 4.5.
Thành ph
ầ
n hóa h
ọ
c c
ủ
a hoa Cúc hoa tr
ắ
ng

h
ợ
p ch
ấ
t
phân lập từ Cúc hoa trắng
38
8
B
ả
ng 4.7
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

ph
ả
n
ứ
ng viêm phù tai
in vivo

do TPA
trên tai chuột của một số hợp chất Triterpen trong Cúc hoa trắng
40
9

ng 4.9
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO c
ủ
a các phân đo
ạ
n d
ị
ch chi
ế
t
và hoạt chất từ hoa Cúc hoa trắng
41
11

B
ả
ng 4.10.

Thành ph
ầ
n ho

ph
ầ
n trên m
ặ
t đ
ấ
t c
ủ
a cây
Ngải cứu
49
13
B
ả
ng 4.12.

N
ồ
ng đ
ộ

glutathion trong máu, ho
ạ
t đ
ộ
ng c
ủ
a enzym
superoxid dismutase và nồng độ acid ascorbic trong huyết tương
trung bình ở các cá thể chuột được cho sử dụng dịch chiết nước Ngải

ả
ng 4.14
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

c
ủ
a các d
ị
ch chi
ế
t t
ừ

Ngải cứu (phân theo dung môi chiết và nồng độ dịch chiết)
53
16

B
ả
ng 4.15

ự
c
ứ
c ch
ế

hai enzym COX
-
1 và COX
-
2 c
ủ
a các
anthocyanin từ quả Anh đào, so với hai NSAIDs phổ biến là
ibuprofen và naproxen
61
18

B
ả
ng 4.17
.
M
ộ
t s
ố

ch
ấ
t thơm trong thành ph

c
ủa cao chiết 5 phân
đoạn từ cành và lá Mán đỉa (thể hiện qua giá trị ED
50
)
77
21
B
ảng
4.20
.

Tác d
ụng chống oxy hóa của 4 hoạt chất phân lập đ
ư
ợc
trong phân đoạn Ethylacetat từ phần trên mặt đất Mán đỉa (thể hiện
qua giá trị ED
50
)
77
22

B
ả
ng 4.21
.

Các
ho


c
ủ
a m
ộ
t
số hợp chất trong Tô mộc và Quercetin
87
24
B
ả
ng 4.23
.

Hi
ệ
u l
ự
c
ứ
c ch
ế

enzym XO
in vitro

(%) c
ủ
a các d
ị

ấ
t
phân lập được từ Tô mộc (so với Allopurinol)
89
26
B
ả
ng 4.25
.

Tác d
ụ
ng c
ủ
a các d
ị
ch chi
ế
t lá Tô m
ộ
c trên m
ộ
t s
ố

ch
ủ
ng
vi khuẩn
90

c
ủ
a Actisô trư
ớ
c nh
ữ
ng t
ổ
n thương l
ớ
p
màng nhầy dạ dày chuột do ethanol
32
3
Hình 4.2
.

So sánh tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

enzym XO ph
ụ

thu
ộ
c li

ị
ch chi
ế
t
nước Ngải cứu trong dung dịch DPPH trong methanol
50
5
Hình 4.
4
.
Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

g
ố
c t
ự

do NO
in vitro

c
ủ
a d
ị
ch chi


51

7
Hình 4.6.

M
ố
i tương quan t
ỉ

l
ệ

thu
ậ
n gi
ữ
a t
ổ
ng lư
ợ
ng h
ợ
p ch
ấ
t
phenolic toàn phần (TPC) và khả năng chống oxy hóa toàn phần
(TAA) in vitro của dịch chiết 70% ethanol từ Anh đào
60

ố
ng viêm qua trung gian AP
-
1 c
ủ
a Mán
đỉa
79
11
Hình 4.10
.

Tác d
ụ
ng
ứ
c ch
ế

ph
ụ

thu
ộ
c li
ề
u c
ủ
a Mán đ
ỉ

ụ
ng lo
ạ
i tr
ừ

H
2
O
2

in vitro

ph
ụ

thu
ộ
c li
ề
u c
ủ
a

E
CS
(A), Brazilein (B), Protosappanin A (C) và Protosappanin B (D)
88

1

Việt Nam là rất lớn. Các nhà khoa học Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về tác dụng
2
điều trị gout của một số dược liệu và bước đầu đạt được những thành công nhất định
[142], [143]. Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu tập trung đánh giá tác dụng phòng
và điều trị gout về một khía cạnh cụ thể (điển hình nhất là ức chế enzym xanthin
oxidase), đồng thời chủ yếu tập trung tại 2 trung tâm nghiên cứu lớn là Hà Nội và thành
phố Hồ Chí Minh. Việc tổng hợp thông tin về các đặc tính có thể ứng dụng trong điều
trị gout của các dược liệu (thành phần hóa học, tác dụng giảm đau, chống viêm, chống
oxi hóa, ức chế enzym xanthin oxidase) là cần thiết. Vì vậy, đề tài “Tổng quan về
thành phần hóa học và tác dụng sinh học của một số dược liệu có tác dụng điều trị
gout” được thực hiện trên 7 dược liệu (Actisô, Cúc hoa trắng, Ngải cứu, Anh đào ngọt,
Cà phê, Mán đỉa, Tô mộc) với các mục tiêu cụ thể sau:
1. Tổng hợp thông tin về tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase và hạ nồng độ
AU máu của một số nhóm hợp chất flavonoid thường gặp.
2. Tổng hợp thông tin về thành phần hóa học của các dược liệu.
3. Tổng hợp thông tin về các tác dụng sinh học, đặc biệt là các tác dụng có thể ứng
dụng trong điều trị gout (giảm đau, chống viêm, chống oxi hóa, ức chế enzym
xanthin oxidase, hạ nồng độ acid uric máu) của các dược liệu.
3
Chương 1
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
1.1. Đối tượng nghiên cứu
a) 7 dược liệu đã có kinh nghiệm sử dụng trong y học cổ truyền để chữa gout
(thống phong) và một số bệnh về xương khớp có liên quan (thấp khớp, viêm đau nhức
xương khớp…), đồng thời được nghiên cứu về những tác dụng dược lý có thể được áp
dụng trong điều trị gout (chống oxi hóa, chống viêm, giảm đau, ức chế enzym xanthin
oxidase, tăng thải acid uric qua đường niệu, hạ nồng độ acid uric máu, giảm nguy cơ

1.2.3. Chọn lọc – phân tích – tổng hợp dữ liệu
- Về cơ chế bệnh sinh, triệu chứng học bệnh gout và các thuốc điều trị.
- Vai trò của các dược liệu trong điều trị gout.
- Tác dụng ức chế enzym xanthin oxidase in vitro và in vivo, hạ nồng độ acid uric
máu in vivo của các flavonoid.
- Thành phần hóa học, kinh nghiệm sử dụng trong dân gian và nghiên cứu hiện
đại về tác dụng dược lý của 7 dược liệu nói trên.
1.2.4. Bàn luận, từ đó đưa ra kết luận và đề xuất

5
Chương 2
ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH GOUT VÀ ĐIỀU TRỊ
2.1. Định nghĩa bệnh gout
Gout là bệnh lý rối loạn chuyển hóa các protein nhân purin dẫn đến sự lắng
đọng các tinh thể urat do tăng acid uric (AU) kéo dài. Các rối loạn xảy ra riêng lẻ hay
phối hợp, bao gồm:
(1) Tăng AU máu.
(2) Cơn viêm khớp, đơn khớp điển hình, cấp tính
(3) Lắng đọng đơn tinh thể mono natri urat (MSU) trong các tổ chức: bên trong
hoặc xung quanh các khớp, sụn xương, gân, tổ chức dưới da, khoảng kẽ hoặc
nhu mô thận…
(4) Sỏi tiết niệu.
Đặc trưng của bệnh là những đợt viêm cấp, tái phát gây đau dữ dội; lâu dài bệnh
sẽ chuyển dần thành mạn tính [2], [8], [7], [19], [161].

giảm đào thải AU, hoặc kết hợp của cả 2 cơ chế này [79].
2.3.2. Cơ chế bệnh sinh của Gout
Cơ chế bệnh sinh chính của Gout chính là sự tích lũy AU ở mô. AU là một acid
yếu, pKa = 5,75. Trong khoảng kẽ gian bào có pH sinh lý 7,4, nồng độ ion Na
+
lớn nên
khoảng 98% AU tồn tại ở dạng muối MSU [79]. MSU ít tan trong huyết tương (độ tan
khoảng 380µg/mLol/L), nên khi nồng độ vượt quá ngưỡng giới hạn sẽ dẫn đến sự kết
tinh và tích tụ của tinh thể MSU tại các mô, tạo nên các microtophi [8].
- Các microtophi tại sụn khớp bị vỡ sẽ làm khởi phát cơn Gout cấp
- Các microtophi lắng đọng tại cạnh khớp, trong màng hoạt dịch, trong mô sụn
và mô xương sẽ dẫn đến bệnh xương khớp mạn tính do Gout.
- Các microtophi lắng đọng tại tổ chức kẽ của thận gây viêm thận kẽ (bệnh thận
do Gout)
- Nồng độ AU trong nước tiểu tăng, cùng tình trạng acid hóa nước tiểu dẫn đến
sỏi tiết niệu trong bệnh Gout.
● Các yếu tố gây khởi phát bệnh
a) Chế độ sinh hoạt: chế độ ăn giàu các chất đạm, chất béo; uống nhiều đồ uống
có cồn (rượu, bia); ít vận động.
Purin trong thực phẩm là nguồn cung cấp 1/3 lượng AU hàng ngày của cơ thể.
Chế độ ăn giàu purin (các loại thịt đỏ, hải sản, nội tạng động vật, thậm chí là một số
7
loại trái cây, đặc biệt là trái cây khô như mận khô…) là một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây khởi phát cơn gout cấp [49].
Các thức uống có cồn (rượu, bia…) vừa thúc đẩy quá trình sản xuất AU tại gan,
vừa gây ra tình trạng acid lactic hóa làm giảm thải trừ AU qua thận. Hậu quả là nồng
độ AU trong máu tăng cao [8].
Ngoài ra, theo rất nhiều nghiên cứu gần đây, các loại thực phẩm và đồ uống
chứa fructose cũng là một yếu tố có liên quan mật thiết đến cơ chế bệnh sinh của gout.
Fructose có khả năng đưa AU trong máu rò rỉ vào các khớp, đồng thời hạn chế khả

dụng các thuốc chống viêm [8].
- Phòng cơn Gout cấp tái phát. Nếu bệnh ở giai đoạn đầu không để chuyển thành
mạn tính [8].
- Nếu ở giai đoạn mạn tính, cần phòng ngừa và điều trị các tổn thương ở giai
đoạn này (hạt tophi, tổn thương khớp và bệnh thận do Gout) bằng các biện pháp: [8]
● Điều chỉnh chế độ ăn uống hợp lý.
● Sử dụng thuốc giúp hạ AU máu (nếu cần). Phổ biến nhất là các thuốc ức chế enzym
XO làm giảm sản xuất AU [20]. Ít được áp dụng hơn là nhóm thuốc uricosuric giúp
tăng thải AU qua thận [21], [22].
● Kiềm hóa nước tiểu nhằm tránh tạo sỏi thận.
2.4.2. Điều trị cơn Gout cấp hoặc đợt cấp của Gout mạn
Sử dụng các thuốc giảm đau, chống viêm, gồm Colchicin, NSAIDs, các
Corticosteroid và hormon ACTH.
● Colchicin: là chế phẩm từ cây Tỏi độc (Colchicum autumnale). Colchicin giúp giảm
viêm, đau nhanh trong vòng 24h. Các tác dụng phụ của Colchicin liên quan tới đặc tính
chống giáng phân trong các mô đang tǎng sinh như da, tóc và tủy xương [2].
Thuốc có thể gây buồn nôn hoặc nôn, ỉa chảy và viêm xuất huyết dạ dày-ruột khi sử
dụng trong thời gian ngắn; hoặc gây mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản và rụng tóc
khi điều trị dài ngày [2], [8].
● Các thuốc chống viêm không steroids (NSAIDs)
Hiện nay, NSAIDs (không thuộc nhóm salicylat được sử dụng phổ biến nhất
trong liều trình điều trị gout là Indomethacin, Phenylbutazon và Sulindac; một số
NSAIDs khác cũng được áp dụng có hiệu quả là Diclofenac, Ketoprofen, Fenoprofen,
Ibuprofen, Piroxicam, Tolmetin, Naproxen, Acid meclofenamic và Flurbiprofen [8].
9
Tác dụng: Indomethacin và Phenylbutazon đạt hiệu quả giảm viêm cấp do gout
tương đương với Colchicin, và thường được chỉ định khi bệnh nhân không dung nạp
với Colchicin. Phenylbutazon còn giúp tăng bài tiết AU qua nước tiểu [8].
Tác dụng phụ: [7], [8]
- Liệu trình ngắn ngày: Nếu được dùng đúng cách, NSAIDs tương đối ít độc.

[75].
Tác dụng phụ: Những tác dụng phụ do Allopurinol tuy không thường xuyên gặp phải,
nhưng khi xảy ra lại ở mức độ tương đối nghiêm trọng [75], [44]. Phổ biến nhất là đau
dạ dày và các phản ứng quá mẫn. Ngoài ra, Allopurinol có thể gây hội chứng nhiễm
độc thận nguy hiểm đến tính mạng [83].
Febuxostat: là thuốc điều trị gout mới đầu tiên được FDA cấp phép trong hơn 40 năm
trở lại đây. Febuxostat có thể sử dụng được trên những bệnh nhân có rối loạn về thận
không dung nạp Allopurinol, đáp ứng không tốt hoặc chống chỉ định với Allopurinol.
Tác dụng phụ: Tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng Febuxostat là rối loạn chức
năng gan, tiêu chảy, đau đầu, đau khớp, buồn nôn và nổi ban. Ngoài ra, tương tự
Allopurinol, trong thời gian đầu điều trị với Febuxostat, cơn gout cấp vẫn có thể xảy ra
do quá trình di chuyển của các tinh thể MSU từ các mô tích lũy. Febuxostat không nên
được chỉ định làm thuốc điều trị đầu tay trong trường hợp đang gặp phải cơn gout cấp
[183].
b) Các thuốc tăng thải AU (không tác động lên quá trình sản sinh AU)
Gồm 2 thuốc là Probenecid và Sulfinpyrazon, trong đó Sulfinpyrazon có hoạt tính gây
tăng thải AU niệu mạnh gấp 3-6 lần Probenecid [108].
Cơ chế: Các thuốc nhóm này ức chế cạnh tranh hệ vận chuyển anion dẫn đến giảm tái
hấp thu AU ở ống thận, làm tăng thải AU qua nước tiểu, gây tăng AU niệu và giảm
nồng độ AU máu. Đồng thời khi nồng độ AU máu giảm, các tinh thể MSU lắng đọng ở
khớp sẽ tan ra, phân bố trở lại máu rồi thải trừ ra ngoài cơ thể, giúp làm tiêu giảm các
hạt tophi [108].
Tác dụng phụ: Rối loạn tiêu hóa, đặc biệt có thể gây ra sỏi thận (sỏi urat) hoặc cơn đau
quặn thận… [108].
Chống chỉ định: Các trường hợp gout có tổn thương thận, hoặc AU niệu cao (trên
600mg/24h). [108], [128], [150]
c) Một số thuốc khác
11
Hiện có khá nhiều tác nhân điều trị mới đang được nghiên cứu và áp dụng. Một số dựa
trên những cơ chế đã được chứng minh; một số khác lại dựa trên những thành tựu mới