N G H I Ê N c ứ u B À O C H Ê V I Ể N ] \ É 1 \
S A L B U T A M O L T Á C D Ụ N G K É O D À I
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
d ẫ ể t : PGS.TS. VỔ XUÂN MINH
TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
¿ ử u ỉe  / ê ể t
• •
: Bộ môn Bào chế
Q h ằ i ạ / o ế t  i ê ề t I 10/2005 - 5/2006
ỹ U - 8 Z 3 \
Hà Nội, tháng 5- 2006
m
M ở i e ẵ m . ổ ề L
¿ u ự ề t ểiừ ự đ í í i ĩ ^ ¿ A ừ ft/t Ể ạ / ấ Ạ n tổ ề t e / tê ^
¿ề^ứnợ. iu á ¿ ¿ A á¿ ạ /o ế t t ë n t ^  iĩứ . ¿ íiự ỉt^ fá ¿ tíS? ể i ộ ề t ffàí n  /ề u Ẩự^
ạua*t ¿ẩm. /rff 'rỉ'*fỢ r/ẫ ếỉ ợ/ỉíp fTfĩ fâ/ /trfếìft i/tàết /íĩ/ Ẩỉ/trM ¿tiậềt.
đẩ u Ể/êềt^ ÌĨ4ỈÌ ¿ả n ^ lỉ//f/f /r/ĩ/Ị(/ /Jíừ â /ê í r/*f Jiỉư £ấe^ Ểà/ æin.
ợ ể ỉí Ể iủ tt iứ t e  iũ t í àề tA í à í :
( ĩ / d c ^ í i ẩ ề t
^ A ạ ể n Q h f ^ í íẩ t  - ^ i í ẻ
/ à ểtÂí&tạ í /ỉ ếỉỊ/ eẠ ff/íí/9 đ ã frụ!r' t í ê ị i ^nứí'fự/ ¿Mn , f f u í f i , đé^ Ểâ/ /ếìfn /íĩAùđ
lu ậ ềt.
^ â / eứềtợ. æin. eÂâềt ¿AừếtÂ- eảề9t ếửt £U^ ợ iú fi, đtí^ eảa. ỂÂẨạ.
Q < ỹ. ^ ^ ỉ ạ u ụ ê ể t ( Z /ă ề t a € if ề t ạ y ^ ^ ạ ẩ i ự ê ề t Q r ầ ế t a £ÎM  , í ĩ à e á e Ể  ầ ự e Ạ
ạiáứ^^ eẩ e eềPt Âự. i  uậl iúêềt Íề(ífềtự (Sỷ mẠểt (Sàở^ eÆê^ fiÂànự. ¿ử/nạÂ/êền
£ffojơĩftạ. ^ a / ^ í i Ị ^ đ a ỂỌỚ^ ếnơ/ ^Ểu Â/êết eÂẩĩ^ Ểâl
ÍTếmạ ạu đ ¿ềfìềt/t i ậ / i tm iửựe A/ẻềt ¿ u ậ ềt íĩ ữềt ¿ạt iruĩắnợ
ẽ ế i é l eÙẩtợ. í ắ t eảề tt /ứt ợ l a oểtA, e ử l iĩà. eá e ấ oềt (Z/¿é¿ Oíeuft
đ a ^ ề t ạ tứêềt, ạ u o ềt Ểânt ạ iííf i , í à / íÂànÂ. /¡t/ufá l ii ậ ề t nàự.
^ 9 íà /, í / u í ế tạ . 3 ế tă ể n . 2 Ớ Ỡ Ó
S ín / i íứ ê ề t

1.3.1. Các nghiên cứu trong nước
12
1.3.2. Các nghiên cứu nước ngoài 13
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 17
2.1. Nguyên liệu và phưoìig pháp 17
2.1.1. Nguyên liệu 17
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 18
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 22
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn của dung dịch salbutamol sulphat trong
môi trường nước cất

22
2.2.2. Thử hoà tan viên đối chiếu
23
2.2.3. Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén salbutamol sulphat
TDKD
24
2.2.4. Nghiên cứu bao viên salbutamol TDKD
32
2.2.5. Xây dựng tiêu chuẩn sơ bộ viên salbutamol TDKD

38
PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT40
3.1. Kết luận 40
3.2. Đề xuất 41
CHÚ GIẢI CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ANN : Mạng thần kinh nhân tạo (Artificial Neural Network).

viên nén salbutamol tác dụng kéo dài ”, với những mục tiêu sau:
1. Xây dựng công thức dập viên và khảo sát ảnh hưởng của các tá
dược tới tốc độ giải phóng dược chất từ viên.
2. Xây dựng công thức bao màng kiểm soát giải phóng và khảo sát
ảnh hưởng của thành phần màng bao và thiết bị bao đến tốc độ

giải phóng dược chất từ viên bao.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ LƯỢC VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng gỉảỉ phóng dược
c h ấ t liên tục theo thời gian để duy ừi nồng độ dược chất trong máu ở vùng
điều trị trong khoảng thời gian dài nhầm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm tác
dụng không mong muốn và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [2].
Theo USP XXIII, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần
dùng thuốc cho bệnh nhân.
1.1.2. Phân loại [2], [7]
> Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm 2 loại:
- Loại kéo dài: extended release.
- Loại tác dụng chậm: slow release,
> Theo nhiều tài liệu chuyên môn:
- Thuốc giải phóng kéo dài (prolonged release, sustained release, ):
là dạng thuốc có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong
m
uốn để duy trì nồng độ điều trị trong máu.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release ): là dạng thuốc
TDKD mức cao hofn, kiểm soát nồng độ hằng định trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình ( programmed release ): là
dạng thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng ở mức độ cao hcm, theo chương
trình và thòi gian định sẵn.

+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
I.I.4.I. Hệ cốt trơ khuếch tán [2]
> Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc.
Dược chất chứa trong cốt Cốt còn lại sau thời gian
Hình 1: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán
> Tá dược tạo cốt:
- Polyme: ethyl cellulose, poly methacrylate
- Tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat
> Phương pháp bào chế:
Dược chất phối hợp vói tá dược, dập thẳng hay đem tạo hạt rối đóng
nang hoặc dập viên.
> Quá trình giải phóng dược chất xảy ra theo các bước sau:
- Cốt thấm môi trường khuếch tán.
- Hoà tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.
- Môi trường hoà tan thấm sâu vào trong cốt thông quá hệ thống vi
mao quản, tiếp tục hoà tan lớp dược chất bên trong.
- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá.
- Cốt đã giải phóng hết dược chất đào thải ra ngoài đường tiêu hoá.
Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu tố
chính: khả năng thấm dung môi của cốt và tốc độ khuếch tán dung dịch dược
chất ra khỏi hệ.
> Phương trình giải phóng dược chất:
- Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đofn vị
diện tích từ cốt có hình trụ dẹt:
M = [Cs.Dm,(2Co-Cs).tf^
Trong đó:
Cs: lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích cốt.

polyme không tan trong dịch tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán
kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
Màng bao
Dược chất
Hình 2: Mô hình hệ màng bao khuếch tán
> Cơ chế giải phóng: có 3 giai đoạn như sau:
- Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng. Giai, đoạn này cần
một thòi gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi trường của màng.
- Hoà tan dược chất trong hệ.
- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài.
> Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick:
^ = -S ( C ,-C ,).
dt e
Trong đó:
Q là lượng dược chất khuếch tán qua màng trong khoảng thời gian t.
D là hệ số khuếch tán của dược chất qua màng.
e là bề dày màng.
s là diện tích bề mặt khuếch tán.
Cj là nồng độ dược chất trong màng.
Q là nồng độ dược chất ngoài màng.
Tốc độ giải phóng dược chất từ hệ ra môi trường phụ thuộc vào:
+ Bản chất của dược chất: kích thước phân tử, ái lực của dược
chất với màng, độ tan của dược chất.
+ Bản chất của màng bao: bản chất của polyme dùng để bao
màng quyết định tốc độ giải phóng dược chất. Ngoài ra, là các chất phụ gia
của màng như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm, chất thân nước
+ Diện tích bề mặt khuếch tán.
+ Bề dày màng bao.
> Nguyên liệu tạo màng:
Là các polyme không tan trong nước: EC, polyvinyl acetat, hỗn hợp

2
iN
03
)
2
.H
2
S
04
I.2.I.2. Tính chất [5], [6], [11], [20], [25], [26]
> Lý tính
- Salbutamol base có dạng bột tinh thể màu trắng hay gần trắng, nóng
chảy ở 155 °c kèm phân huỷ.
- ít tan trong nước (1/70), tan được trong ethanol (1/25), ít tan trong ether.
- Salbutamol dạng muối sulphat dễ tan trong nước (1/4), ít tan trong
ethanol, chloroform, ether. Trong bào chế nó có tính trơn chảy và khả năng
chịu nén kém.
> Hoá tính
- Có nhóm -OH nên dễ bị oxy hoá bỏi tác nhân: ánh sáng, vết kim
loại nặng
- Trong phân tử có vòng thofm nên salbutamol có khả năng hấp thụ tử
ngoại, ứng dụng để định tính, định lượng.
1.2.2. Dược động học [4], [19]
Dược động học của thuốc phụ thuộc vào đường dùng. Nếu dùng đường uống:
- Hấp thu: thuốc hấp thu tốt qua đường tiêu hoá, nồng độ trong huyết
tương đạt mức tối đa sau khi uống 2-3 giờ.
- Phân bố: chỉ có 5% thuốc liên kết vói protein huyết tương còn hầu
hết ở dạng tự do.
- Chuyển hoá: 50% thuốc chuyển hoá qua gan rồi vào máu tạo ra các
dạng sulfo liên hợp không còn hoạt tính. Sinh khả dụng tuyệt đối của

1.2.4.2. Liều dùng [4]
Tuỳ theo dạng dùng, nếu dùng dạng uống:
- Người lớn: +2-4 mgAần, 3- 4 lần/ngày.
- Trẻ em: +2-6 tuổi: 0,2 mg/kg.
+ Trên 6 tuổi: 2 mgAần, 3- 4 lần/ngày.
1.2.5. Chống chỉ định [4], [9], [19]
- Dị ứng vói một trong các thành phần của thuốc.
- Điều trị dọa sảy thai trong 3 -6 tháng đầu mang thai
1.2.6. Thận trọng [4], [9], [19]
- Phải hết sức thận trọng khi sử dùng salbutamol dạng uống và dạng
tiêm cho người bị cường giáp, rối loạn nhịp thất, bệnh cơ tim tắc nghẽn, rối loạn
tuần hoàn động mạch vành, tăng huyết áp, đái tháo đường, người đang dùng
IMAO hay thuốc chẹn p-adrenergic. Trong trường hợp này, có thể dùng dưói
dạng khí dung.
- Phụ nữ mang thai: vì thuốc tác động đến cơn co tử cung nhất là
trong 3 tháng đầu mang thai nên khuyên cáo cho điều trị đe dọa sảy thai ở 3
tháng đầu và thứ hai của thai kỳ.
- Phụ nữ cho con bú: mặc dù chưa chứng minh được rằng thuốc có
tiết vào sữa mẹ hay không, nhưng vì có khả năng gây quái thai ở chuột thí
nghiệm nên cần thận trọng khi dùng thuốc cho phụ nữ cho con bú.
- Với trẻ em: tính an toàn và hiệu lực của thuốc đối vói trẻ em dưới 6
tuổi chưa được chứng minh.
1.2.7. Một số chế phẩm salbutamoỉ TDKD [6], [9]
Bảng 1. Dạng viên TDKD chứa salbutamol sulphat
Tên biệt dược
Dạng bào chế
Hàm lượng
Hãng sản xuất
Asthalin
Viên nén không

Glaxo Allenburg
(Đức)
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN cứu VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
CHỨA SALBUTAMOL SULPHAT
1.3.1. Các nghiên cứu trong nước
❖ Viên nén salbutamol sulphat tác dụng kéo dài đã được nghiên
cứu chế tạo với hệ cốt sơ nước ăn mòn và cốt trơ khuếch tán [8].
- Hệ cốt sơ nước ăn mòn: tác giả đã sử dụng 3 loại tá dược: alcol
cetylic, alcol stearylic và sáp Carnauba.
- So sánh giữa các loại tá dược cho thấy viên dập với sáp Carnauba
có độ cứng và hình thức đẹp hofn còn với tá dược là hai loại alcol béo viên bở
và dính chày cối.
- Kết quả thử độ hoà tan với viên có tỷ lệ sáp Carnauba 25%, cho đồ
thị giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu.
- Hệ cốt trơ khuếch tán: tác giả đã sử dụng ethyl cellulose làm tá
dược điều khiển tốc độ giải phóng dược chất, tỷ lệ ethyl cellulose sử dụng phù
hợp là 50%.
- Sau quá trình nghiên cứu, tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu
bào chế viên nén salbutamol tác dụng kéo dài với các thành phần sau:
Salbutamol sulphat 9,6 mg
Lycatab 10 mg
EC 65 mg
Tinh bột 10,4 mg
Talc: Magnesi stearat (3:1) 6 mg
Cồn tuyệt đối vừa đủ.
❖ Trần Thị Thanh Huyền [6] đã nghiên cứu bào chế viên nén
salbutamol sulphat TDKD vói tá dược gôm xanthan bằng phương pháp dập
thẳng. Salbutamol sulphat được giải phóng nhờ sự trương nở của gôm và sự xói
mòn cốt. Kết quả thử hoà tan in vitro của 17 công thức thí nghiệm được phân
tích và so sánh dựa trên hàm mục tiêu bậc hai và mạng thần kinh nhân tạo. Kết

PVP, tá dược kéo dài giải phóng là sáp ong, sáp Carnauba, acid stearic và alcol
stearylic, tá dược độn là lactose và tinh bột, tá dược trơn talc và magnesi
stearat. Viên được chia thành 2 phần: phần giải phóng nhanh liều ban đầu (2,4
mg) và phần giải phóng chậm (7,2 mg). Viên được dập từ 2 loại hạt khác
nhau. Hạt giải phóng nhanh tạo liều ban đầu được bào chế bằng phương pháp
xát hạt ướt với tá dược độn và PVP. Hạt giải phóng kéo dài được bào chế bằng
phương pháp đun chảy: cả hại loại hạt trên được trộn với tá dược trơn và dập
thành viên có khối lượng khoảng 200 mg.
Qua khảo sát các tác giả đã tim được công thức phù hợp với 2% PVP,
35% sáp Carnauba và 25% alcol stearylic cho tốc độ giải phóng dược chất kéo
dài 24 giờ.
Đánh giá khả năng hấp thu invivo viên này trên chó, có khả năng duy trì
nồng độ dược chất trong huyết tương hằng định trong 24 giờ (1,83-1,87 |ag/ml).
❖ M. A. Solinís và cộng sự [17] đã bào chế viên nén salbutamol
TDKD vói tá dược HPMC, cyclodextrin (DMCD). Dược chất và DMCD được
đông khồ thành hỗn hợp đồng nhất, sau đó trộn vói HPMC, thêm một số tá
dược độn như mannitol, tá dược tạo hệ đệm khác nhau. Hỗn hợp được dập
thẳng thành viên.
Cyclodextrin có xu hướng làm tăng tốc độ hoà tan của dược chất nhưng
HPMC tạo ra hàng rào gel để kiểm soát sự giải phóng dược chất, sự kết hợp
giữa HPMC và DMCD làm cho tốc độ giải phóng dược chất đều đặn.
Cốt được giải phóng theo cơ chế ăn mòn.
I.3.2.2. Viên thẩm thấu
❖ Viên Salbutamol sulphat giải phóng dược chất theo cơ chế tạo áp
lực thẩm thấm được bào chế bởi Tao Wu và cộng sự [23].
Salbutamol sulphat được dập viên với NaCMC, PVP, tạo hạt vói cồn
60%, dập viên có đường kính 7 mm. Viên nén được bao với dung dịch CA
(cellulose acetat) 2,4%, HPMC, PEG 1500 trong dung môi methylen clorid và
ethanol (4/1). Viên được khoan miệng giải phóng dược chất có đường kính 0,4
mm bằng tia laser, các tác giả đã bố trí thí nghiêm bằng phần mềm thông

tán dược chất do vậy làm chậm tốc độ giải phóng dược chất.
Ngoài ra, HPMC còn được thêm vào để tạo ra kênh khuếch tán điều
chỉnh quá trình giải phóng dược chất, chất hoá dẻo là triethyl citrat dùng với
tỷ lệ càng cao càng làm chậm tốc độ giải phóng dược chất từ pellet.
Ngoài ra, tính thấm của màng bao cũng được đánh giá, chủ yếu ảnh
hưởng bởi chất hoá dẻo. So vói viên nén, pellet là dạng thuốc có khả năng
kiểm soát giải phóng có nhiều ưu điểm.
PHẨN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP
2.1.1. Nguyên liệu
Bảng 2. Nguyên liệu nghiên cứu
^Nguyên liệu
Nguongôc
■ ^ • ■ ■ ■ a i
^ Tiêu chuẩn 1 :
Salbutamol sulphat
Trung Quốc
EurPh2000
Emcompress
Trung Quốc
EurPh2000
DBP
Trung Quốc TKHH
Ethanol tuyệt đối
Trung Quốc
USP2002
Ethyl cellulose Trung Quốc EurPh2000
Magnesi stearat Trung Quốc USP2002
Titan dioxid Trung Quốc BP1998
PVP K-30

pháp đồng lượng tạo hỗn họfp bột đồng nhất. Nhào ẩm bằng tá dược dính. Xát
hạt qua rây 800 Ịxm. Sấy ở nhiệt độ 50-60 °c tới độ ẩm 2-3%, sửa hạt qua rây
800 |a,m.Trộn tá dược trơn. Dập viên với cối chày 0 = 6 mm vói lực gây vỡ
viên 5-6 kP.
Mỗi mẻ bào chế 300 viên.
2.1.2.2. Phương pháp bao viên
Áp dụng phương pháp bao màng mỏng để bao viên salbutamol TDKD
+ Pha chế dịch bao: hoà tan EC trong ethanol 96%, khuấy đều,
thêm DBP. Nghiền mịn talc, titan dioxyd, trộn thành bột kép, thêm cồn nghiền
thật kỹ thành bột nhão. Bột nhão kéo dần vào dung dịch EC và DBP ở trên.
Khuấy đều trong hai giờ, lọc qua rây 180
> Bao bằng nồi bao truyền thống có gắn bộ phận phun dịch và sấy khô
- Cách tiến hành: (áp dụng cho 200g viên/mẻ)
+ Cho viên vào nồi bao, thổi gió nóng khoảng 50 °c và cho nồi
bao quay vói tốc độ 40 vòng/phút, trong 10 phút, lấy viên ra, rây loại hết bột.
ƠIO viên vào nồi bao quay vói tốc độ khoảng 50 vòng/phút, phun dịch bao vói tốc độ
2 ml/phút, đồng thời thổi gió nóng 40-50 °c liên tục trong suốt quá trình bao,
> Bao tầng sôi: viên nén được bao màng kiểm soát giải phóng bằng
máy sấy tầng sôi vói các thông số kỹ thuật (áp dụng cho 200 g viên/mẻ).
- Nhiệt độ luồng khí vào: 60 °c.
- Tốc độ thổi không khí: 80- 90 mVgiờ.
- Áp lực phun dịch: 1,5 bar.
- Tốc độ phun dịch: 25- 30 g/phút.
- Đường kính vòi phun: 1,2 mm.
2.I.2.3. Phương pháp đánh giá viên nén salbutamol TDKD
> Phưoíng pháp đo lực gây vỡ viên
Sử dụng máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200
> Phương pháp định lượng: salbutamol sulphat được định lượng bằng
phưcmg pháp đo quang ở bước sóng 225 nm.
- Cách tiến hành:

chính xác 10 ml môi trường hoà tan, lọc qua giấy lọc, rồi bổ sung vào 10 ml
nước cất.
+ Đo mật độ quang của dung dịch lọc trên ở bước sóng X =225 nm.
Tính toán phần trăm dược chất giải phóng căn cứ vào đường chuẩn
salbutamol sulphat đã lập hoặc so sánh vói mật độ quang ọủa dung dịch
salbutamol sulphat chuẩn đo được ở cùng điều kiện với công thức: