B Ộ Y T Ế
TRƯỜNG ĐẠI iỉọ c Dược HÀ NỘI
. “ o T .
m
PHẠM THỊ PHƯỢNG
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDOMETHACIN TÁC DỤNG KÉO DÀI
THEO Cơ CHẾ BƠM THẨM th ấu
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)
[ầ
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải
ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện : Bộ môn Công Nghiệp Dược.
Thời gian : Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.
HÀ NỘI, THÁNG 5,2006
4
MỤC LỤC
Các chữ viết tắt dùng trong khóa luận
ĐẶT VẤN ĐỂ
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài
2
1.1.2. UÍI nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3
1.1.2.1.ưiđiể m 3
1.1.2.2.Nhược điểm 4
1.2. Một số hệ tác dụng kéo dài dùng qua đường uống

4
1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán
4

Indomethacin từ viên nén

.
20
2.1.2.6. Phương pháp định lượng Indomethacin 22
2.1.2.7. Phương pháp đo đường kính của miệng giải phóng dược chất

22
2.2. Thực nghiệm và nhận xét 23
2.2.1. Xây dựng đường chuẩn về mối tương quan giữa nồng độ Indomethacin
và mật độ quang 23
2.2.2. Nghiên cứu bào chế viên nén Indomethcin

24
2.2.3. Đánh giá một số đặc tính của viên chưa bao
27
2.2.4. Điều chế viên bơm thẩm thấu Indomethacin bằng phương pháp bao
màng bán thấm cellulose acetat 29
2.2.5. Đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất từ
viên đã bao 30
2.2.5.1. Ảnh hưcmg của độ dày màng bao đến khả năng giải phóng dược chất
từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin
30
2.2.5.2 Ảnh hưởng của đường kính miệng giải phóng đến khả năng giải phóng
dược chất từ viên bơm thẩm thấu Indomethacin
32
2.2.5.3 Ảnh hưởng của lực dập viên đến khả năng giải phóng dược chất từ viên
bơm thẩm thấu Indomethacin 34
KẾT LUẬN 38
Tài liệu tham khảo

Pharmacopeia)
jÊ M e ttt tớ t
ầợr^ng, ớuA trinh tthin. i. e k õ ớu bỏtỡ^ eỏa ng. hnt na. li ó.
nhn, itie. nhiu ijÊ giỳft n. ijh euL th, e, qèÊL inh, hn hố.
Q^ời xin. b.
l-
ln. b iõ tt ehn. thnh iAu ie. nhi ti ầiiờjn.
i l
Qlun ^kxtnh '3>i, nitũi tk. ó. mớe. tii dỡu ớl t, ehi bdue- oA htt.
ớớtt t i hỡuL thựnớt khộớL Lun. n
ầợ&i ổin. ehn thnh ent tt ầợhae i l Qlun. ầợhi ^rớnh jÊatt, ttqitũi
lun n. tựtt giỳp, li tr4/t. iii l thi gian qua.
ầợối xin. gjki lố enL n. li (Bom. iỏtn. hiu, eựtt. eA tớt. eõ iỏj& tmn.
eỏe. b m ti, e. bit L eểA ihA, eụ^ O k l thuõt ỳiờn. mn. ^n. nhip,
<7)e., phn.
-
^^n. ^ i he. TC Qli ó nh tl tỡnh ging,
dt, eha lụ i nhng, kin. tha XI bỳu ^mi. nhn. nm k^ uớL eMg. nhu
tmn. qM inh Lti kttỏu lun.,
QfUL õ. l i ettg, h. in. biớ n. AI ỡa tõl qèL inhf luM. bi-
/
nhn. nttũi Lun. *t. lựn, gft o ttỡ^ rtti iiớ kỡtt thớtn Ltới eht^
ớụi ớmng. iii l nhn. nm. ớhỏn. ua.
ầợ&i ổL ehn. thnh etn tớn. nhtt. i giỳL ớiỳ. bMớ ỏ!
'Tụl Qti, ớhỏng, 5 nm. 2006
Sinh oin.
^ h ớ m '^ h ^ P u iộ n jQ ,
ĐẶT VẤN ĐỂ
Nhằm mục đích cải tiến và nâng cao chất lưọrng của dạng thuốc quy ước,
thuốc TDKD đã ra đời, kế tục dạng thuốc quy ước và được coi là thế hệ dạng

• Thuốc giải phóng kéo dài (Sustained-Release, Prolonged-Release chỉ
chung các hệ điều trị (Therapeutic system): sau khi giải phóng một lượng
dược chất đủ gây được tác dụng điều trị, có khả năng giải phóng từ từ liên tục
dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất
trong phạm vi điều trị.
• Thuốc giải phóng có kiểm soát (Controlled-Release): cũng là thuốc tác
dụng kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, duy trì nồng độ dược chất hằng định
trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng của thuốc ở
những phạm vi nhất định trong cơ thể.
• Thuốc giải phóng theo chương trình (Progammed-Release); như thuốc
giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát
chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.
• Thuốc giải phóng nhắc lại (Repeat-Release): là những chế phẩm chứa
những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian
nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị, nhưng
không hằng định.
• Thuốc giải phóng tại đích (Targeted-Release): các chế phẩm TDKD
giải phóng phần lớn dược chất tại ncíi điều trị, do đó tập trung được nồng độ
dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả
điều trị.
Nồng
độ
thuốc
trong
máu
12 3 4
MTC
y /
MEC
Thòi gian

Sau đây là cách phân loại hay gặp nhất trong các tài liệu chuyên môn.
1.2.1. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, bao gồm:
❖ Hệ màng bao khuếch tán.
❖ Hệ cốt trơ khuếch tán.
1.2.2. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan, bao gồm:
❖ Hệ màng bao hòa tan.
❖ Cốt thân nước và cốt trơ thân nước ăn mòn.
1.2.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion.
1.2.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
1.3. Đại cương về sự thẩm thấu và áp suất thẩm thấu
13,1. Quá trình thẩm thấu: [13], [18], [22]
Làm thí nghiệm vói một ống dung dịch đường đậm đặc được đặt trong một
bình nước và được ngăn cách bởi một màng bán thấm (hình 1.2). Hiện tượng
xảy ra là nước sẽ đi qua màng bán thấm làm cột mao quản tăng thêm một
khoảng h. Khi đó áp suất tĩnh do cột chất lỏng gây ra cân bằng với áp suất
động gây ra do sự đi qua màng bán thấm của nước. Thẩm thấu được định
nghĩa là sự đi qua màng bán thấm của dung môi vào trong dung dịch.
Làm một thí nghiệm khác với hai dung dịch có nồng độ khác nhau đặt
cạnh nhau nhưng bị phân cách bed một màng bán thấm. Quá trình thẩm thấu
cũng xảy ra, dung môi sẽ thấm từ phía dung dịch loãng hcfn qua màng bán
thấm sang phía dung dịch đậm đặc hơn do chênh lệch về nồng độ.
Quá trình thẩm thấu được giải thích liên quan trực tiếp đến thế điện hóa
của dung môi: dung môi trong dung dịch có thế điện hóa nhỏ hơn thế điện hóa
của dung môi nguyên chất. Do vậy, khi đặt dung môi nguyên chất cạnh dung
dịch mà giữa chúng được ngăn cách bởi một màng bán thấm thì dung môi sẽ
thẩm thấu qua màng bán thấm cho đến khi thế điện hóa của dung môi và dung
dịch cân bằng nhau.
Dung
dịch
Dung môi

❖ Ád suất thẩm thấu đươc tính theo môt số cách sau:
- Dựa trên sự chênh lệch về chiều cao giữa ống mao dẫn phía bên dung dịch
so với bên dung môi: khi trạng thái cân bằng được thiết lập, chiều cao của ống
mao dẫn phía bên dung dịch cao hơn so với phía bên dung môi một đoạn là h,
h có liên hệ với áp suất thẩm thấu theo phương trình sau:
= p xhxg (1)
Trong đó: Tt là áp suất thẩm thấu (atm)
h: là độ chênh lệch độ cao giữa ống mao dẫn phía dung dịch và dung môi
yơ: là tỉ trọng của dung dịch
g: là gia tốc trọng trường
- Tính toán áp suất thẩm thấu thông qua độ hạ áp suất hoi: Độ hạ áp suất hơi
gây ra do nồng độ chất tan cân bằng với áp suất thẩm thấu của dung dịch.
- Dựa vào định luật Van’t Hoff: mối liên hệ giữa áp suất thẩm thấu, nồng độ
và nhiệt độ của dung dịch loãng tuân theo định luật về khí lý tưởng, ông nhận
ra sự giống nhau giữa dung dịch và chất khí và cho rằng áp suất thẩm thấu của
dung dịch loãng bằng áp suất mà chất tan có thể tạo ra được nếu nó ở dạng khí
và chiếm cùng thể tích. Phương trình của định luật Van’t Hoff là:
;rV = n.R.T (2)
Trong áó\ 7Ĩ \ầ. áp suất thẩm thấu của dung dịch (atm)
V : là thể tích của dung dịch (lít)
n : là số mol của chất tan (mol)
R : hằng số khí, R = 0,082 atm/mol.deg
T : nhiệt độ tuyệt đối của hệ (độ K)
Mặt khác, nồng độ mol/lít C^Ị = n/v nên phương trình trên có thể viết thành:
= Cm .R.T (3)
Như vậy là n tỷ lệ với T vì khi nhiệt độ tăng thì sự va chạm giữa các phân
tử dung môi vói nhau và với màng trong một đơn vị thòi gian cũng tăng. Đồng
thời n cũng tỷ lệ với vì khi lớn dẫn đến quá trình pha loãng diễn ra
mạnh hơn để tăng entropy cho dung dịch.
Với dung dịch có nồng độ rất loãng, khối lượng riêng của dung dịch xấp xỉ

đến lúc áp suất trong và ngoài màng cân bằng.
❖ Tỷ lệ giải phóng: ở hệ bơm thẩm thấu, sự giải phóng dược chất được
kiểm soát bởi lượng chất lỏng thấm qua màng bán thấm hòa tan dược chất sau
đó khuếch tán ra ngoài qua lỗ giải phóng. Lượng chất lỏng biến đổi được xác
định theo phưofng trình:
^ = 4 M aít- (5)
dt h
Trong đó ần và aP: là độ biến thiên áp suất thẩm thấu và áp suất thủy tĩnh
trong và ngoài màng tế bào.
Lp : là hệ số bán thấm hóa học
A: diện tích màng
h: bề dày màng
Tỷ lệ giải phóng của dung dịch, dm/dt, giải phóng qua lỗ được tính theo
công thức sau:
ỈL c (6)
dt dt
Vói c là nồng độ của chất được phân phối trong một đơn vị thể tích dung dịch.
Nếu lỗ phân phối tăng, áp suất thủy tĩnh trong hệ thống sẽ nhỏ và
Ati » A P . Nếu áp suất thẩm thấu ;r của công thức viên lớn hơn nhiều áp suất
thẩm thấu của môi trường thì ;r có thể thay thế cho
ầ7c,
khi đó phương trình
(6) có thể đơn giản thành:
dm _ A -ị ^
——

— .Lp. ^ ,kJ.
dt h
Tỷ lê siải vhóne dươc chất của hê đươc tính qua hai eiai đoan:
Khi nồng độ bên trong trung tâm còn đạt trạng thái bão hòa, tỷ lệ giải

năng cho nước đi qua nhưng không cho chất tan đi qua. Đó là các polymer:
các ester của cellulose như cellulose acetat, cellulose diacetat, cellulose
triacetat, cellulose propionat, cellulose acetat butyrat Trong thực tế, cellulose
acetat được sử dụng rộng rãi nhất do ưu điểm là có khả năng bán thấm tương
đối cao và được điều chế dễ dàng. Ethyl cellulose, eudragits cũng là nguyên
liệu bao màng thông dụng, nhưng vẫn ít dùng cho dạng thẩm thấu vì khả năng
thấm nước rất thấp.
- Các chất phụ gia; là các chất hóa dẻo, có vai trò làm tăng tính bán thấm của
màng. Ví dụ; PEG.
Hệ cần một khoảng thời gian tiềm tàng (khoảng 1 giờ) để nước thấm qua
màng, hòa tan dược chất và bơm dược chất ra ngoài với lượng đủ gây ra tác
dụng điều trị.
Độ tan của dược chất: tỷ lệ giải phóng dược chất từ hệ bơm thẩm thấu
phụ thuộc rất lớn vào độ tan của dược chất ở trạng thái bão hòa.
- Các dược chất ít tan (độ tan < lOOmg/lml) không tạo ra được ASTT đủ mạnh
để giải phóng dược chất đạt đến nồng độ điều trị.
- Các dược chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài được tác dụng điều trị và tốc
độ giải phóng không ổn định. Kết quả thực nghiệm cho thấy dược chất tan từ
100-300 mg/ml nước là thích hợp nhất cho hệ.
Nếu dược chất dùng ở liều thấp, không tạo ra được áp suất thẩm thấu đủ
mạnh để giải phóng dược chất thì người ta cho thêm vào hệ các chất dễ tan để
tạo ra ASTT để đẩy được dược chất ra khỏi miệng giải phóng, như KQ, NaCl,
manitol
❖ Kích thước miệng giải phóng dược chất:
- Nếu đường kính miệng quá bé thì khó giải phóng đủ lượng dược chất để gây
tác dụng điều trị. Trên thực tế cũng khó mà tạo ra được các lỗ quá bé khi sản
xuất hàng loạt.
- Nếu đường kính miệng giải phóng quá lớn thì sự giải phóng dược chất không
hằng định.
Do đó đường kính của miệng giải phóng phải thõa mãn 2 điều kiện:

Natri diphosphat.l2 H9 0
31
Natri diphosphat khan
29
Natri monophosphat.H,0
28
Trong sản xuất, viên nén thẩm thấu được bào chế và bao màng như viên
nén quy ước, sau đó khoan miệng giải phóng dược chất trên màng của viên
bằng tia lazer.
1.3.5. ưu nhược điểm [15], [23], [33]
<♦ ưu điểm:
Hệ TDKD theo cơ chế áp suất thẩm thấu dễ đạt :
- Tốc độ giải phóng hằng định.
- Sự giải phóng ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi.
- Có thể áp dụng cho các dược chất dùng ở liều lớn.
❖ Nhược điểm:
- Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao.
Một số dược chất dưới dạng viên nén thẩm thấu: Nifedifin, acetazolamid,
indomethacin, theophyllin, kali clorid, tildiazem
Hình 1.5: Hệ thẩm thấu 2 ngăn
- Ngoài hệ GPKD theo cơ chế bơm thẩm thấu cơ bản, hiện nay người ta còn
có hệ ASTT hai ngăn: một ngăn chứa dược chất, một ngăn chứa chất tạo áp
suất thẩm thấu được ngăn cách bởi vách động. Phần chứa dược chất chiếm từ
60- 80%, còn lại là phần chứa tá dược tạo ASTT. Viên được bao bằng màng
bao bán thấm. Ngăn chứa chất tạo ASTT sẽ hút nước từ đường tiêu hóa tạo ra
áp lực đẩy vách ngăn di chuyển lên trên làm giảm thể tích của ngăn chứa
thuốc, đẩy thuốc ra khỏi lỗ khoan lazer. Hệ này còn được gọi là hệ đẩy-kéo và
mô tả như hình 1.5.
1.4. INDOMETHACIN:
1.4.1. Sơ lược về Indomethacin [10], [19], [31], [37]

hợp prostaglandin.
INDO tác dụng được cả trên giai đoạn đầu và giai đoạn muộn (mãn tính)
của viêm, được dùng chủ yếu làm thuốc chống viêm, đặc biệt trong viêm khớp
xương, hư khớp, viêm đốt sống cứng khớp, viêm đa khớp mãn tính tiến triển,
viêm dây thần kinh
INDO được dùng điều tiỊ bệnh Gout cấp.
Cũng như các thuốc chống viêm phi steroid khác, INDO dùng trong điều
trị các chứng đau nhẹ, đau vừa như đau mãn tính sau phẫu thuật, đau do viêm
(đau khớp, đau cơ, đau răng), đau bụng kinh, đau đầu, kể cả đau nửa đầu
INDO ít được chỉ định dùng trong hạ sốt đơn thuần mà thường dùng trong
trường hợp các thuốc hạ sốt khác không hoặc ít có tác dụng (INDO hạ sốt tốt
ở sốt do khối u trong bệnh Hogkin).
❖ Liều lượng, cách dùng: [10], [20], [30], [37]
Lúc đầu uống 25-50 mg, 2-3 lần/ngày. Uống khi ăn hoặc ngay sau khi ăn.
Nếu bệnh nhân dung nạp tốt, hàng tuần tăng thêm liều 25-50 mg tói 150-200
mg mỗi ngày.
Uống liều 10 mg khi đi ngủ làm cho giấc ngủ ngon hofn và giảm sự cứng
khốfp vào buổi sáng.
Dùng viên đặt trực tràng: người lớn 200 mg/ngày
Trẻ em: 1,5-2,5 mg/kg cân nặng/ngày chia làm nhiều lần.
Trong bệnh Gout cấp, liều mỗi ngày là 150-200 mg chia làm nhiều lần,
uống cho đến khi hết các triệu chứng.
❖ Tác dụng không mong muốn và chống chỉ định [10], [20], [30]
ở liều điều trị, INDO gây tác dụng phụ từ 35-50% bệnh nhân do ức chế
cyclooxygenase-1, chủ yếu ò đường tiêu hóa như gây rối loạn tiêu hóa, gây
loét dạ dày - tá tràng và ở hệ thần kinh trung ưcfng gây đau đầu, chóng mặt, ảo
giác. Ngoài ra thuốc còn gây độc với thận, làm tăng thời gian chảy máu, kéo
dài thời gian mang thai và gây khó đẻ.
Chống chỉ định với những bệnh nhân loét dạ dày - tá tràng, người bị bệnh
thận, suy tế bào gan nặng.

DĐVNHI
2 Na3PƠ4
TQ DĐVNm
3 Talc TQ
DĐVN m
4
Magnesi stearat TQ DĐVNHI
5
Cellulose acetat
TQ
DĐVNĨĨĨ
6
Triethyl citrat
TQ
Dược dụng
7
Kali dihydogen oithophosphat
Merck DĐVNĨĨĨ
8
NaHCƠ3 TQ
DĐVN m
9
NaOH
TQ
DĐVNHI
10
Aceton TQ
DĐVNHI
11
Nước cất VN

2.1.2.3. Cách tính bề dày màng bao [16]:
Diện tích của bề mặt viên nén được tính gần đúng theo công thức:
s=(d.h+l/2.d ).7T
Trong đó: s là diện tích bề mặt viên (cm^)
d : đường kính viên (cm)
h : bề dày viên (cm)
Bề dày màng được tính gần đúng theo công thức:
nil- ^2
w= ——
s
Trong đó
m i: là khối lượng viên và kim trước khi bao (mg)
m2. khối lượng viên và kim sau khi bao (mg)
w : độ dày màng bao (mg/cm^)
2.1.2.4.Phương pháp đo độ cứng của viên [16]
Thực hiện trên máy đo độ cứng viên nén Enveka TBH20.
Đặt từng viên dọc theo đường kính của viên, tác động một lực qua đường
kính viên đến lúc viên bị vỡ, ghi lại lực gây vỡ viên. Làm với 3 viên để lấy giá
trị trung bình.
2.12.5. Phương pháp đánh giá độ tan, tốc độ tan của IN DO và khả năng giải
phóng INDO từ viên nén [5], [6], [11], [34], [35]
Mức độ và tốc độ hòa tan của INDO nguyên liệu cũng như INDO từ viên
được tiến hành dựa theo nguyên tắc thử nghiệm hòa tan ứng dụng vói dạng
thuốc rắn của USP 29 và Dược điển Việt Nam III với các điều kiện thí nghiệm
như sau:
Dùng máy thử độ hòa tan Erweka DT60 vói các thông số:
+ Máy có 6 cốc, loại cánh khuấy.
+ Nhiệt độ môi trường thử: 37 ± 0,5°c.
+ Tốc độ quay: 75 ± 3 vòng/phút.
+ Môi trưòíng hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,2.