BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
HỨA THANH THỦY
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ
THUỐC TIÊM KETOPROFEN
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHÓA 2 0 0 1 - 2006)
Người hướng dẫn:
N oi thực hiện:
Thời gian thực hiện:
PGS. TS. Nguyễn Văn Long
Bộ môn Bào chế
1/2005 - 5/2006
J Ẽ Ờ 3 ^ & Ả M ư ì l
9Ềề fàl n ày fĩư<ĩc tÂfá' /liên taỉ /w niũiệ {'/tê, tuứfết(j ỉt<í(' ^/íửfr - *)(à - \ fìi
V ứ i / ò ì t ^ ế i M đ n ếđ f€ ếắ < % e m i o c J /n t A y â /ì t f /i y O H ^ ỹ ử l ù ỉ ' r m n ứ n i ứ l :
Thầy giáo PGS. TS. Nguyễn Văn long
n ỹ tửĩí đ ã ỉđn ũ ì iÁ ^im iỹ ^íẢiy €ầỉ ểẩo tm ỹ iã ^ i đ ữ e n i /tyom i tJfẢn Á:/wd
ítimt lot HÿfÂiêJt nà/tỷ. ÍÉưứi áư kưđìtỹ dmi cãa lítẦtỷ €/yyt đã m điềa áiêìế fíí€<ĩe /w€
íu^ệ fĩà lo iyãĩ ìtÂiẬíi điẦu f/WHỹ ỈÂíử' /fyàf tÁ eíh iỹ ìt ư lý ỈÂtí/t^êĩ.
(ị^nấ lù/ìỉ œ ừ ì^ ệ tĩà HỹAíêu eửiiy em {yíhtỹ đã ftJtâ/n đưưe ết€ ỹiã^í rld^
m m t tm t u € đ iẨ u ẳ im t đ ẩ ỹ đ ã c ã a c m r l/ t Ẩ y Cũ ỹ / m ) , ẳ ỹ Ỉ Â ĩ í â / t c im t c ủ a /w
n t - ê n Ỉ^ Mào c ể i^ ' tc à c ắ c t í i Ẩ y < /fđ (ì Á 'A m ' f f m i ÿ ằ v ỉt ằ t t ư h ìỉ ỹ ,
Sm xln e/ifZn fÂàn eả/yyi ưn fĩm fcffi ừứ cẳ ỹltí^t fíĩf (ffftji /cắff if ày.
^Ao¿j Hỹà/Ự J9 ÎJt/htÿ 5 nă/yyt 2()(Xy
ỉy im  ỉdên :
p^yứa fÎïfya/ii ^^Jhả/iỷ
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể 1
PHẦN 1: TỔNG QUAN

2

17
2 .2 . Kết quả nghiên cứu 23
2.2.1. Xác định sơ bộ độ tan của ketopro/en trong một số dung
môi 23
22.2. Khả năng làm tăng độ tan của ketoprofen của một số tá
dược

"
23
2.2.3. Xây dựng công thức thuốc tiêm dung dịch ketoprofen 100
mg!ml ,

26
2.2.4. Xây dựng công thức thuốc tiêm đông khô ketoprofen 100
mglml 34
2.2.5. Định lượng ketoprofen trong chế phẩm

40
2.2.6. Độ ổn định của thuốc tiêm ketoprofen

42
PH ẦN 3: K Ế T LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

43
3.1. Kết luận
,

43
3.1.1. về phương pháp định lượng ketoprofen 43
3.1.2. Về ảnh hưởng của dung môi, chất phụ, pH đến độ tan và độ

NSAIDs
PEG 400
PG
TCCS
TEA
TKHH
TLTK
TT
USP
acol benzylic
Dược điển Anh 2001
công thức
chất phụ A
cyclodextrin
Dược điển Việt Nam III
dimethyl acetamid
dimethyl formamid
dimethyl sulfoxyd
ethanol
Hiệp hội dược và thực phẩm Hoa Kỳ
hydroxypropyl-ị5-cyclodextrin
sắc ký lỏng hiệu năng cao
hydroxy propyl methyl cellulose
ketoprofen
các thuốc chống viêm không steroid
polyethylen glycol
propylen glycol
tiêu chuẩn cơ sở
triethanolamin
tinh khiết hoá học

1.1.2. Tính chất vật lý
- Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng [46], [47].
- Độ tan: thực tế không tan trong nước, dễ tan trong alcol, cloroform, ether,
aceton, methylen clorid, tan trong benzen, ethyl acetat [46], [47], [52].
- Nhiệt độ nóng chảy; 94 - 91^c
- Hằng số phân ly (pKa): trong hỗn hợp đung môi H2O : DMSO (20:80 w/w) là
7,84, trong nước là 4,45 [52],
1.1.3. Độ ổn định và các biện pháp làm tăng độ ổn định
Ketoprofen nhạy cảm với ánh sáng và tia tử ngoại. Trong một giờ, dưới tác
dụng của tia tử ngoại {X = 254 nm) hoặc ánh sáng mặt tròfi, ketoprofen bị phân huỷ
thành 3- benzoylphenyl ethan. Sau đó tiếp tục phân huỷ thành 3- benzoylphenyl
ethanol và 3- benzoylphenyl ethanon. Sau 24 tháng được bảo quản trong điều kiện
kín, tránh ánh sáng, ketoprofen hầu như không bị phân huỷ [52].
Biện pháp làm tàng độ ổn định của ketoprofen [2]
- Sử dụng bao bì tránh ánh sáng:
+ Đựng trong lọ làm bằng thuỷ tinh màu có khả năng ngăn cản ánh sáng
+ Bao film viên nén bằng màng polyme trong thành phần có chất hấp thụ
tia tử ngoại
Tưotig kị: ketoprofen tương kỵ với glyceryl panmito stearat, magnesi stearat,
calci hydrophosphat, povidon, crospovidon và lactose. Khả năng hấp thu ketoprofen
giảm khi có mặt nhôm hydroxyd, natri nhôm dihydroxy carbonat và các antacid
chứa nhôm khác [52].
Sản phẩm của quá trình phân huỷ ketoprofen bao gồm nhiều dẫn chất khác
nhau như: 3- acetyl benzophenol, acid 2- (3- benzoylphenyl) acetic, acid 2- [3- (4-
methyl benzoyl) phenyl] propionic, acid 2- (3- carboxyl phenyl) propionic, 2- (3-
benzoylphenyl) propionitril, 2- (3-benzoylphenyl) propionamid [46],
1.1.4. Các phương pháp định lượng
Có thể định lượng ketoprofen bằng trong các phương pháp sau:
1.1.4.1. Phương pháp đo quang
Do tính chất hấp thụ ánh sáng u v , nhiều tác giả đã định lượng ketoprofen

làm thay đổi sinh khả dụng của ketoprofen nhưng làm chậm tốc độ hấp thu
ketoprofen [4].
Ketoprofen liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%). Thể tích
phân bố của thuốc xấp xỉ 0,1 lit/kg [4], [32].
Chuyển hoá chủ yếu của thuốc là liên hợp với acid glucuronic, sau đó chất
liên hợp này được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu [4], [32].
Nửa đời thải trừ trong huyết tương của thuốc sau khi uống viên nang thông
thường và viên nang giải phóng kéo dài tương ứng là 2 - 4 giờ và 5,5 - 8 giờ [4].
Ketoprofen tồn tại dưới dạng hỗn hợp racemic, F. K. Glóvvka và cs (2004) đã
chỉ ra rằng hai dạng đổng phân quang học của ketoprofen hầu như không có sự khác
nhau về các thông số dược động học [19]. Tuy nhiên có nghiên cứu cho rằng dạng
đồng phân D-ketoprofen ít gây các tác dụng phụ trên gan, thận và tim mạch hơn
dạng đồng phân S-ketoprofen [22], [32].
1.1.6. Tác dụng, chỉ định, liêu lượng và cách dùng
- Tác dụng: ketoprofen cọ tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm.
- Chỉ định:
+ Viêm khớp dạng thấp (hư khófp, thoái hoá khớp).
+ Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xưoỉng cấp, chấn thương trong thể thao.
+ Thống kinh hoặc đau sau phẫu thuật.
+ Bệnh gout cấp [4],
- Liều lượng và cách dùng:
+ Đường uống: 50 mg X 3 lần/ ngày, có thể tăng liều tới 100 mg X 2-3 lần/ ngày
hoặc uống viên giải phóng kéo dài 150 - 200 mg/ lần/ngày.
+ Đưòíig trực tràng: lOÒ mg/lần/ ngày, có thể kết hợp với dường uống, tổng liều
không quá 200 mg/ ngày.
+ Đường tiêm bắp: 50 - 100 mg/ lần, cứ 4 giờ một lần, tổng liều không quá 200
mg/ngày [4],
1.1.7. Các dạng bào chế thường gặp
Ketoprofen được dạng bào chế dưới nhiều dạng khác nhau (bảng 1.1)
Bảng 1.1; Các chế phẩm chứa ketoprofen

Bôi ngoài da
2.5%
Profenid gel
Fastum
Aventis
Berlin- Chemie
1.2. Đại cương về dạng thuốc tiêm
1.2.1. Định nghĩa
Thuốc tiêm là dạng thuốc vô khuẩn, có thể ở dạng lỏng (dung dịch, hỗn dịch
hay nhũ tương) hoặc ở dạng bột được đóng cùng với một ống dung môi thích hợp để
pha thành dung dịch hay hỗn dịch ngay trước khi tiêm, được tiêm vào cơ thể theo
nhiều đường tiêm khác nhau [1].
1.2.2. Tá dược và vai trò của các tá dược trong công thức thuốc tiêm
1.2.2.1. Dung môi và hỗn hơp dung môi
Nước cất pha tiêm là dung môi thông dụng nhất trong thuốc tiêm. Tuy nhiên,
trong một số trường hợp để tăng độ tan hay độ ổn định của dược chất người ta có thể
dùng hỗn hợp các loại dung môi đồng tan với nước. Những dung môi thường được
sử dụng trong dạng thuốc tiêm bao gồm; ethanol, propylen glycol, glycerin, PEG
300, PEG 400. Trong một số trường hợp, có thể dùng dimethyl acetamid, dimethyl
sulfoxyd, dimethyl formamid [24], [44].
Khi lựa chọn dung môi trong công thức thuốc tiêm cần phải xem xét đến tác
động của chúng đến các mô của cơ thể cũng như khả năng gây độc toàn thân. Các
dung môi hữu cơ thường gây viêm, độc đối với hệ thần kinh trung ương, hệ tiết niệu,
hệ cơ xương và đặc biệt là gây phá huyết [24].
Reed và cs cho rằng khả năng gây phá huyết của các dung môi giảm theo thứ
tự: DMA (C = 37%) < PEG 400 (C = 30%) < EtOH (C = 21% ) < PG (C = 5,7) <
DMSO (C = 5,1%) [42]. Brazeau và cs cũng đã nghiên cứu mức độ gây độc của các
dung môi đối với hệ cơ khi tiêm bắp. Tác giả nhận thấy khả năng gây độc của các
dung môi đối với hệ cơ cũng giảm theo thứ tự: PEG 400 < EtOH < PG < glycerin.
Do đó, Oshida và cs đã sử dụng nghiệm pháp Hematocrit để dự đoán mức độ phá cơ

sự bay hơi), tính chất hoá học (độ ổn định) và cả tính chất sinh học (tăng sinh khả
dụng) của dược chất [12], [38].
Hình l.la : Cấu trúc của phức
alprostadil - a-cyD [49]
Hình 1.1 b: Cấu trúc của phức
Na diclofenac -(3-cyD trong môi trường
pH<6 (i) và pH>6 (ii) [48]
Gần đây, có rất nhiều nghiên cứu sử dụng cyD với vai trò là tá dược tăng độ
tan, tăng sinh khả dụng hay tá dược ổn định dược chất.
K. A. Kagkadis và cs đã sử dụng thành công HP-(3-cyD với vai trò là tá dược
tăng độ tan trong công thức thuốc tiêm đông khô ibuprofen (1996) và fluft)iprofen
(1998)[25]
p. Mura và cs (1998) nghiên cứu sự tưofng tác giữa ketoprofen, ibuprofen và
naproxen với các dẫn chất của Ị5-cyD trong dung dịch. Kết quả cho thấy các P-cyD
cải thiện đáng kể độ tan của cả 3 chất trên, trong đó methyl-p-cyD có khả năng cải
thiện độ tan nhiều nhất [39]. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của N. B. Naidu
và cs (2004) khi sử dụng phương pháp tạo phức meloxicam với các cvclodextrin để
tăng độ tan và tốc độ hoà tan của dược chất này [37].
M. Jug và cs (2004) khi nghiên cứu ảnh hưởng của HPMC tới đô tan và đổ ổn
định của phức cyD - piroxicam trong dung dịch và hệ phân tán rắn đã thấy rằng của
độ tan piroxicam tăng lên khi tạo phức với P-cyD hoặc dimethyl-[5-cyD, đặc biệt khi
thêm một tỷ lệ thích hợp HPMC giúp hệ phân tán ổn định hơn [34].
Khi nghiên cứu ảnh hưởng của a-cyD và HP-p-cyD tới tính chất của 13-cis-
retinoic, K. L. Yap và cs (2005) đã kết luận HP-(3-cyD làm tăng độ tan của 13-cis-
retinoic nhiều hơn so với a-cyD. Ngoài ra, HP-[5-cyD còn có khả năng bảo vệ dược
chất này dưới tác động của ánh sáng [27],
V. R. Sinha và cs (2004) nghiên cứu tính chất của phức hợp celecoxib - ß-
cyD và kết luận ß-cyD không những có khả năng cải thiện độ tan của celecoxib mà
còn làm tăng khả năng hoà tan celecoxib từ dạng rắn. Do vậy sẽ làm tăng sinh khả
dụng của các chế phẩm rắn dùng đưcmg uống [50].

của hoạt chất và pH thích hợp để tiêm, trong đó quan trọng nhất là độ ốn định cúa
dược chất [26].
Các chất điều chỉnh pH hay dùng là các acid/ base mạnh như acid
hydrocloric, natri hydroxyd hoặc các hệ đệm như citrat, glycin, acetat,
phosphat [42]
Việc lựa chọn hệ đệm cũng như nồng độ đệm là điều rất quan trọng. Ví dụ
như đệm citrat thường được dùng ở nồng độ 5-15mM, nếu tăng nồng độ lên quá
50mM sẽ gây đau và độc với cơ thể do hiện tượng tạo phức chelat với ion calci trong
máu [44].
Hệ đệm chỉ có khả năng đệm cao nhất ở pH gần pK^ của nó. Do vậy. đối với
các chế phẩm có giai đoạn thay đổi nhiệt độ trong quá trình bào chế (tiệt khuẩn,
đông khô) nên lựa chọn các hệ đệm có ApKa/’C nhỏ như đệm citrat, glycolat .[44]
I.2.2.4. Các chất chống oxv hóa
Chất chống oxy hoá được thêm vào công thức khi dược chất hoặc tá dược dễ
bị oxy hoá. Tuy nhiên, cần nghiên cứu tương tác giữa chất chống oxy hoá với dược
chất, đổ bao gói trước khi tiến hành thiết kế công thức. Ví dụ như tocoferol bị hấp
phụ bởi đồ bao gói bằng nhựa; acid ascorbic tuofng kỵ với chất kiềm, kim loại nặng;
propylgallat có thể tạo phức với các ion kim loại như natri, kali, sắt [44]
Chất chống oxy hoá có thể chia làm 4 loại: [1]
- Các chất sinh SO2: các muối natri hay kali sulfit, bisulfit, metabisulfit và
dithionit
- Các chất khử: acid ascorbic, natri formaldehyd sulfoxylat, các hợp chất chứa
lưu huỳnh như cysterin, thioure
- Các chất hiệp đồng chống oxy hoá: các acid dicarboxylic như acid citric, acid
tartric , muối natri hoặc calci của EDTA
- Chất chống oxy hoá cho pha dầu: BHT, BHA, tocoferol
I.2.2.5. Các.chất sát khuán
Alcol benzylic là chất sát khuẩn hay được sử dụng trong các công thức thuốc
tiêm do có khả năng gây tê tại chỗ. Sau đó là đến các paraben. Thimerosal được
dùng phổ biến trong các chế phẩm vaccin, ngay cả khi có thành phần nhạy cảm với

- Bột đông khô tương đối ổn định (cả về mặt vật lý, hóa học, sinh học).
- Quá trình loại bỏ nước được tiến hành trong điều kiện nhiệt độ thấp vì vậy
tránh được sự phân huỷ dược chất (điều này rất quan trọng đối với những dược chất
không bền với nhiệt, những dược chất có nhiệt độ nóng chảy thấp).
- Chế phẩm đông khô có diện tích bề mặt tiếp xúc rất lớn, cho phép chế phẩm
hoà tan nhanh và dễ dàng. .
- Thuốc được đóng vào lọ ở dạng dung dịch nên dễ dàng đạt yêu cầu đồng nhấl
về hàm lượng và khối lượng.
Do có những đặc tính ưu việt trên, đông khô được áp dụng đối với nhiều dạng
bào chế khác nhau như thuốc tiêm, viên nang, viên nén siêu rã Gần đây, I. s.
Ahmed và cs (2006) đã ứng dụng thành công kỹ thuật đông khô để bào chế viên nén
hòa tan nhanh ketoprofen [31].
Hạn chế của đông khô (Theo FDA-1993)
- Thiết bị phức tạp.
- Quá trình đông khô tốn thời gian và có nhiều thao tác thủ công.
- Sản phẩm đông khô có giá thành tương đối cao.
Quá trình đông khô gồm ba giai đoạn: đông lạnh, sấy sơ cấp, sấy thứ cấp.
- Giai đoan đông lanh: Trong giai đoạn này, sản phẩm được đóng bãng hoàn
toàn ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ eutecti (đối với dạng kết tinh) hay nhiệt độ chuyến
đổi thuỷ tinh (đối với dạng vô định hình) của hệ. Đầu tiên, các tinh thể nước đá được
hình thành và tách ra khỏi dung dịch. Phần dung dịch chưa được đông lạnh có nồng
độ dược chất, tá dược tăng dần, băng điểm của nó giảm xuống và tiến đến nhiệt độ
eutecti (hay nhiệt độ chuyển đổi thuỷ tinh). Cuối cùng, các thành phần khác trong
hệ kết tinh hoặc chuyển sang dạng vô định hình. Kết thúc quá trình, hệ tồn tại ở
nhiều dạng khác nhau: tinh thể, vô định hình hoặc cả tinh thể và vô định hình [18],
[33],
Giai đoạn này có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất, đặc
biệt là các protein. Khi nồng độ protein tăng lên, tương tác giữa các protein sẽ xảy ra
hình thành nên các dimer hoặc oligomer và kết quả là protein bị biến tính. Ngoài ra,
quá trình kết tinh các muối của hệ đệm dẫn tới sự thay đổi pH, quá trình dehydrat

> Tá dươc đôn
Tá dược độn có vai trò quan trọng trong việc hình thành bánh thuốc, đặc biệt
đối với những dược chất có hàm lượng thấp.
Những tá dược ở dạng vô định hình (latose, sorbitol, saccarose ) thường có
nhiệt độ phá vỡ cấu trúc (Ciiapse) rất thấp nên khó hình thành bánh thuốc. Ví dụ như
lactose có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc khoảng -3 l‘*c, muốn tạo bánh thuốc nhiệt độ
sấy sơ cấp phải dưới -3 l‘*c. Do đó quá trình đông khô tốn rất nhiều thời gian. Tương
tự, sorbitol có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc là -45‘’c, vì vậy không nên dùng sorbitol với
nồng độ cao làm tá dược độn trong công thức thuốc tiêm đông khô. Ngược lại, các tá
dược dạng tinh thể (manitol, glycin ) có nhiệt độ phá vỡ cấu trúc tương đối lớn nên
bánh thuốc được tạo thành dễ dàng và bền vững [33].
Ngoài tác dụng hình thành bánh thuốc, một số tá dược độn còn có vai trò ổn
định dược chất như: glucose, saccarose, sorbitol, 1,6-anhydroglucose, trehalose và
glycin [33]
Vì thế, khi thiết kế công thức thuốc tiêm đông khô (đặc biệt đối với các dược
chất là protein), để sản phẩm tạo thành có hình thức đẹp đổng thời vẫn đảm bảo yêu
cầu về độ ổn định, người ta thường kết hợp manitol với một tá dược có lác dụng ổn
định dược chất nhưglycin, sorbitol, saccarose, glucose [10], [29], [41]
> Dung mối
Dung môi thường dùng trong thuốc tiêm đông khô là nước cất pha tiêm. Tuy
nhiên, trong một số trường hợp có thể dùng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước với
mục đích: tãng tính thấm và độ tan của dược chất, tăng tốc độ thăng hoa, tăng độ ổn
định của dung dịch trước khi đông khô cũng như của chế phẩm đông khô, rút ngắn
thời gian hoà tan trở lại Ngoài ra, một sô' dung môi hữu cơ còn có tác dụng tiệt
khuẩn dung dịch trước khi đông khô [16].
Hỗn hợp dung môi hay được sử dụng nhất trong thuốc tiêm đông khô là tert-
butanol/nước (thường dùng với tỉ lệ 4:6). Sau khi đông khô, lượng tert-butanol còn
lại trong chế phẩm rất thấp chỉ khoảng 0,1-0,5% (m/m), do đó ít gây độc đối với cơ
thể [17]. Hơn nữa, sản phẩm tạo thành có diện tích bề mặt lớn nên dễ dàng hoà tan
trở lại [16].

Tăng độ tan, độ ổn định
35
Ghi chú: TLTK: tài liệu tham khảo
> Hê đêm ri8LĨ321
Hệ đệm dùng trong công thức với mục đích ổn định pH (xem mục 1.2.2.3).
Tuy nhiên, trong giai đoạn đông lạnh, quá trình kết tinh có thể làm thay đổi pH của
hệ, đặc biệt khi sử dụng đệm phosphat [33]. Do vậy, nên sử dụng loại đệm có pH ít
thay đổi trong quá trình đông khô như đệm citrat, histidin [18]
> Các chất diên hoat
Chất diện hoạt ngoài tác dụng tăng tính thấm và độ tan của dược chất còn có
tác dụng ổn định protein trong quá trình đông khô [33].
Với việc sử dụng saccarọse và Tween 20 (nồng độ 0,1%) trong công thức
thuốc tiêm đông khô anti-L-selectin, L. s. Jones và cs (2001) đã chứng minh được
vai trò của Tween 20 trong việc ổn định anti-L-selectin trong suốt quá trình đồng
khô [31]. Ngoài ra, Tween 20 còn ức chế quá trình chuyển dạng dimer thành dạng
oligomer, vì thế ức chế sự đông vón của protein trong giai đoạn hoà tan [31]. Kết
quả này hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu của A. p. Villalobos và cs (2005) khi
nghiên cứu sự tương tác giữa polysorbat 80 với erythropoietin [11].
Hơn nữa, chất diện hoạt còn có khả năng “bao” xung quanh bền mặt dược
chất, ngăn cản quá trình hấp phụ dược chất lên màng lọc và thiết bị pha chế [33],
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2 .1.1.1. Nguvên vât liêu
Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng trong quá trình nghiên cứu, thực nghiệm
STT Nguyên liệu, hoá chất
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Ketoprofen

Natri hydroxyd
TQ TKHH
15
Manitol Pháp
TKHH
16
Sorbitol Hãng Merck- Đức
TKHH
17 Lactose Hãng Merck- Đức
TKHH
18 Glucose
TQ
TKHH
19
Saccarose VN TKHH
20
Nước cất pha tiêm
XNDPTW II
DĐVN III
2.1.1.2. Phương tiện, thiết bị chính sử dụng cho nghiên cứu
- Máy đóng và hàn thuốc tiêm ROTA - Máy HPLC Spectra System
- Máy đông khô LSL SECPROID - Máy lọc màng SARTORIƯS
- Máy đo pH: Mettler Toledo, Eutech 510 - Máy khuấy từ
- Máy quang phổ UV-VIS HEẰIOS - Máy siêu âm: ưltrasonic
- Máy quét phổ ƯVẠ^IS: Vankel- Varían - Tủ sấy
- Một số máy móc và thiết bị khác - Tủ vi khí hậu Climacell
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Xác đinh sơ bố đố tan của ketoprofen trong mốt số dung mối
- Cho vào mỗi bình nón 1,5 g ketoprofen và 10 ml dung môi. Đối VỚI những
mẫu ketoprofen đã hòa tan hết, tiếp tục cho thêm mỗi lần 0,5 g ketoprofen đến khi

Trước khi pha chế phải tiến hành xử lý bao bì gồm: lọ thủy tinh, nút cao su,
nút nhôm và ống tiêm theo các bước trong sơ đồ hình 2 .1:
Ong tiêm
Chon lưa
Rửa nước cất
Rửa nước cất
đã lọc qua
màng 0,45 Ịim
Tiệt khuẩn
160"C/3 giờ
Lọ thuỷ tinh
Chọn lựa
Rửa nước thường
Rửa nước xà phòng
T
Rửa nước thường
T
Rửa nước cất
Rửa nước cất đã lọc
qua màng 0,45 ụm
Tiệt khuẩn bằng
nhiệt Í60 "*C/3 giờ
Nút cao su
Rửa nước thường
'r
Rửa nước xà phòng
ị
Rửa nước thường
Luộc sôi với dung
dịch Na2CƠ3 0 ,1%

Đông lạnh
Kiểm tra độ trong
Đông khô
^ r
Ghi nhãn thành phẩm
Thuốc tiêm đông khô ketopro/en
Hòa tan
Lọc qua màng 0,20|im
Đậy nút, ghi nhãn
Hình 2.2; Sơ đồ tóm tắt các giai đoạn bào chế thuốc tiêm ketopro/en
❖ Mô tả:
- Thuốc tiêm dung dich:
+ Hoà tan tá dược và ketoprofen vào khoảng 90% thể tích dung môi có trong
công thức, đun ấm khoảng 50-60‘’C để dược chất và tá dược tan hoàn toàn. Đo pH và
điều chỉnh pH bằng dung dịch NaOH nếu cần. Thêm dung môi còn lại vừa đủ.
+ Lọc dung dịch qua màng lọc 0,45 |Jm.
+ Đóng ống tiêm Iml, thể tích 1,10 - 1,15 ml. Chia ống tiêm thành các nhóm
khác nhau: ống thuỷ tinh màu hoặc không màu, sục khí trơ hoặc không sục khí trơ.
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm: 100‘*c trong vòng 60 phút.
+ Kiểm tra độ trong.
+ Dán nhãn thành phẩm.
- Thuộc tiêm đỏng khỏ;
+ Hoà tan: tiến hành như thuốc tiêm dung dịch
+ Lọc tiệt khuẩn dung dịch qua màng lọc 0,20 ụm
+ Đóng chính xác Iml dung dịch vừa tiệt khuẩn vào các lọ sạch đã xử lý. Đậy
hờ bằng nút cao su có sẻ rãnh. Quá trình pha chế được tiến hành trong L.A.F
(Laminar air flow).
+ Chuyển khay vào buồng đông lạnh của thiết bị đông khô để dung dịch
đóng băng ở -AO ”c trong 2 giờ.
+ Khi sản phẩm đã đông rắn hoàn toàn, cho sản phẩm vào buồng đông khô.