.
-

—

- -

-
.
~ m
BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

c a

LẠI THỊ VÂN QUỲNH
NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ TÁ Dược DẬP THẲNG t ừ
TINH BỘT VÀ CALCIPHOSPHAT
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2001-2006)
Người hướng dẫn : Th.s. Nguyễn Thanh Hải
Nơi thực hiện : Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường Đại học Dược Hà Nội

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Phưcỉng pháp dập thẳng 2
1.1.1. Định nghĩa 2
1.1.2. ưu nhược điểm 2
1.1.3. Yêu cầu đối với tá dược dập thẳng
3
1.2. Một số tính chất của tá dược dập thẳng
3
1.2.1. Các tính chất của tá dược 3
1.2.2. Các tính chất của viên ảnh hưởng bởi tá dược
5
1.2.3. Một số tá dược dập thẳng hay gặp

6
1.3. Vài nét về calci phosphat và tinh bột 9
1.3.1. Calci phosphat 9
1.3.2. Tinh bột 10
1.4. Phương pháp tạo hạt tầng sôi 11
1.4.1. Nguyên lý tạo hạt tầng sôi 11
1.4.2. ưu nhược điểm của phương pháp tạo hạt tầng sôi

12
1.4.3. Thiết bị tầng sôi 12
PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14
2.1. Nguyên vật liệu 14
2.1.1. Nguyên liệu và hoá chất

14
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị 14
2.2. Phương pháp thực nghiệm 14

trong trường hợp đó tá dược dập thẳng là yếu tố quyết định sự thành công của
phương pháp dập viên [1]. Nhưng hiện nay, số lượng các loại tá dược dập
thẳng không nhiều, trên thị trường phổ biến là: Avicel PHI02, Fast-Flo
lactose, Emcompress, Starch 1500 , đa số là các tá dược ngoại nhập với giá
thành khá cao, làm tăng chi phí sản xuất và giá thành sản phẩm, hạn chế ứng
dụng phương pháp dập thẳng trong sản xuất.
Trong khi đó, các muối calci phosphat và tinh bột là những nguyên liệu
tương đối dễ kiếm và rẻ tiền ở nước ta. Dicalci phosphat có khả năng trơn chảy
tốt nhưng khả năng chịu nén không cao [9], có thể tạo hạt với tinh bột để cải
thiện tính chịu nén, giúp trơn chảy tốt hơn và có thể dập thẳng được.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài "Nghiên cứu chế thử tá dược dập
thẳng từ tinh bột và calci phosphat” với các mục tiêu sau:
/. Khảo sát ảnh hưởng của tinh bột đến đặc tính chịu nén của dicalcỉ
phosphat.
2. Điều chế hồn hợp tá dược dỉcalci phosphat và tinh bột bằng phương
pháp tầng sôi.
3. Khảo sát tính chất của sản phẩm thu được và so sánh với một số tá
dược dập thẳng thông dụng hiện nay.
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1.1. PHƯƠNG PHÁP DẬP THẲNG
1.1.1. Định nghĩa [6], [12]
Dập thẳng là phưcmg pháp dập viên trong đó viên được tạo thành khi dập
trực tiếp hỗn hợp bột dược chất và tá dược thích hợp sau khi hỗn hợp này chảy
một cách đồng nhất vào cối của máy dập viên. Các dược chất có thể được bao
lên một tá dược khác nhưng nói chung dập thẳng được coi như không qua giai
đoạn tạo hạt.
1.1.2. ưu nhược điểm [1], [6], [12]
So với phương pháp tạo hạt truyền thống, phương pháp dập thẳng có
những ưu điểm sau:
• Tính kinh tế cao: do dập thẳng không qua giai đoạn sấy, tạo hạt nên giảm

KTTP của hạt liên quan đến khả năng trơn chảy của khối hạt: hạt nhỏ thường
có xu hướng kết tập do lực hút giữa các tiểu phân lớn và khi KTTP <10 |Lim lực
liên kết tiểu phân lớn hơn trọng lực làm hạt không chảy được [8], [9].
♦ Cách xác định: có 3 cách hay được dùng [8], [13], [15]
- Dùng rây định cỡ: đơn giản, dễ làm. Hạt được đặt trên một chồng 5 - 6
rây có kích thước mắt rây giảm dần, rung lắc với tần số xác định để thu được
các tiểu phân trên mỗi rây. Phương pháp này chịu ảnh hưởng của kích thước,
hình dạng tiểu phân; khi tốc độ lắc cao và thời gian lắc kéo dài có thể gây vỡ
tiểu phân và không thuận tiện khi KTTP <100 |j,m.
- Dùng máy quét laser: ít dùng khi KTTP lớn.
- Sử dụng kính hiển vi.
1.2J.2. Tỷ trọng [8], [13]
Tỷ trọng của hạt ảnh hưởng đến khả năng chịu nén, lỗ xốp, khả năng hoà
tan và các đặc tính khác của viên. Hạt có tỷ trọng lớn, cứng cần lực dập cao
hơn để tạo thành liên kết trong viên, nếu lực dập lớn có thể làm tăng thời gian
rã của viên. Khi một hỗn hợp bột có các thành phần có tỷ trọng chênh lệch sẽ
có sự phân lớp khối bột trong phễu của máy dập viên và có thể ảnh hưỏfng đến
khả năng phân liều của khối bột.
Khác với các chất lỏng, trong cấu tạo các hạt chất rắn tồn tại các khoảng
trống (lỗ xốp), do đó, cần phân biệt các khái niệm sau:
-T ỷ trọng thật: là khối lượng của một đơn vị thể tích chất đó trong điều
kiện độ xốp của bột bằng không. Để xác định tỷ trọng thật người ta sử dụng
picnomet.
- Tỷ trọng thô (bulk): là khối lượng của 1 đơn vị thể tích bột bao gồm cả thể
tích các lỗ xốp.
- Tỷ trọng biểu kiến (tapped): là tỷ trọng khối bột trong điều kiện được rung
lắc để tiểu phân được xếp đặc khít tạo thành thể tích tối thiểu. Tần số gõ cần đảm
bảo độ lặp lại của quá trình đo và không gây vỡ tiểu phân hay thay đổi phân
bố KTTP.
1.2.13. Độ trơn chảy [6], [8], [15]

Độ mài mòn cũng là một đại lượng xác định độ bền cơ học của viên. Đại
lượng này thể hiện khả năng duy trì tính nguyên vẹn của viên khi bị rung, lắc.
Độ mài mòn càng nhỏ càng thuận lợi cho quá trình sản xuất (dập viên, bao
viên, đóng gói, bảo quản), vận chuyển và sử dụng.
Trong quá trình sản xuất, vận chuyển và sử dụng, viên nén thường có xu
hướng bị vỡ, mài mòn hình thành bụi bẩn, làm thay đổi khối lượng viên và
làm viên không đồng nhất. Do đó nhà sản xuất đưa ra thông số này để đảm
bảo đồng nhất các lô mẻ sản xuất, nâng cao chất lượng viên nén.
Độ mài mòn được tính theo % khối lượng viên mất đi khi bị mài mòn
trong điều kiện xác định. Thường độ mài mòn dưới 1% là có thể chấp nhận
được.
1.2.23. Độ rã[l]
Rã là giai đoạn đầu tiên để phá vỡ cấu trúc viên thành những tiểu phân
nhỏ hơn, tạo điều kiện cho dược chất hoà tan và được hấp thu vào tuần hoàn.
Độ rã được xác định thông qua thời gian cần để viên thuốc rã trong môi
trường và thiết bị thích hợp.
Ngoài các thông số nêu trên tá dược dập thẳng còn có các đặc tính khác
như: độ ẩm, pH, độ hoà tan
1.2.3. Một số tá dược dập thẳng hay gặp [1], [6], [9], [12]
I.2.3.I. Nhóm tá dược dập thẳng tan trong nước
• Lactose
Lactose phun sấy: là tá dược dập thẳng được sử dụng sớm nhất trong các tá
dược dập thẳng dùng cho viên nén. Lactose phun sấy gồm các tinh thể a-lactose
monohydrat phân đoạn lớn và vừa được phun sấy tạo ra sản phẩm có khả năng
chịu nén và trơn chảy tốt hơn lactose thông thường. Tuy nhiên, tính chịu nén của
lactose phun sấy có giới hạn và khả năng pha loãng kém nhất là khi dược chất
trong công thức có tỷ lệ lớn.
Lactose phun sấy có độ ẩm khoảng 5% nhưng chủ yếu ở dạng hydrat hoá
và độ ẩm bề mặt thấp (ít hơn 0,5%) nên không gây trở ngại cho thiết kế công
thức thuốc. Tuy nhiên, cần lưu ý sự có mặt của 5-hydroxy furfuraldehyd (sản

cả và hay được sử dụng trên thị trường.
- Manitol: là đồng phân quang học của sorbitol, ít hút ẩm hơn sorbitol,
dạng tinh thể có thể dùng để dập thẳng.
1.2.3.2. Nhóm tá dược dập thẳng không tan trong nước
• Tinh bột biến tính:
Do tinh bột trơn chảy và chịu nén kém nên cần qua xử lý (biến tính) mới
dập thẳng được. Trên thị trường có nhiều loại tinh bột biến tính khác nhau
như: Starch 1500, Lycatab PGS, DSH Chúng thường là tinh bột bị thuỷ phân
hoặc biến tính nhiệt. Nhóm tá dược này có các đặc điểm chính là: dễ hút ẩm, rã tốt,
chịu nén nhưng độ cứng không cao do biến dạng đàn hồi sau khi nén.
• Cellulose vi tinh thể:
Cellulose vi tinh thể là cellulose có mức độ kết tinh cao. Trên thị trường
cellulose vi tinh thể có nhiều tên thương mại khác nhau: Avicel, Emcocel,
Vivacel, Microcel trong đó, hay được dùng là Avicel loại PH102, có kích
thước hạt trung bình 90 ỊLim và loại PHIOI có kích thước hạt trung bình 50 |Lim
(loại này trcfn chảy kém loại PHI02). Đây là loại tá dược dập thẳng được cho
là có nhiều ưu điểm nhất do:
+ Viên có độ bền cơ học cao, rã tốt, độ mài mòn thấp mà không cần dùng lực
dập lớn. Điều này là do cấu trúc của cellulose có thể tạo các cầu nối hydro và các
tiểu phân biến dạng dẻo khi nén.
+ Ma sát giữa các tiểu phân thấp nên không cần thêm tá dược trơn nếu nồng
độ dược chất nhỏ hơn 20%. Khi thêm tá dược trơn magnesi stearat với tỷ lệ lớn
hơn 0,75%, và thời gian trộn dài làm giảm độ cứng của viên.
Tuy vậy tá dược này cũng có một số nhược điểm như:
+ Do kích thước tiểu phân nhỏ nên Avicel có khả năng trơn chảy thấp hơn
hầu hết các tá dược dập thẳng khác.
+ Viên chứa Avicel với tỷ lệ lớn khi bảo quản ở độ ẩm cao bị giảm độ cứng
do hút ẩm.
+ Giá thành cao nên hạn chế sử dụng.
• Các muối vô cơ của calci:

loại rễ củ, thân củ như: khoai tây, khoai lang, sắn trong đó tinh bột sắn hay được
dùng trong công nghiệp dược phẩm của nước ta.
♦ Cấu trúc hoá học: [3]
Tinh bột cấu tạo bởi 2 thành phần chính:
- Amylose (15-20%): có cấu trúc mạch thẳng xoắn vòng do nhiều gốc
a,D-glucopyranose nối với nhau bằng liên kết a l —>4 glucosid.
CH
2
OH CH
2
OH
CH
2
OH CH
2
OH
-0
\
- 0- '
- 0
Hình 1.1: Cấu tạo của amylose
- Amylopectin (80-85%): gồm nhiều mạch nhánh, mỗi mạch chứa 24-
30 gốc glucose nối với nhau bằng liên kết glucosid 1—>4 trong mạch thẳng và
liên kết glucosidl->6 tại điểm nhánh.
6ỌH2
4
-o—*
y— o
O o '
CH2OH ^9^2 CH2OH

1.4.1. Nguyên lý tạo hạt tầng sôi [i;
Hỗn hợp bột được "treo" lơ lửng trong dòng không khí nóng nhờ áp suất
khí đẩy cân bằng với trọng lượng của bột. Dịch tá dược dính được phun vào
khối bột. Các tiểu phân bột sẽ được thấm ẩm và dính với nhau tạo thành hạt.
Hạt được sấy khô và lấy ra khỏi máy.
1.4.2. ưu nhược điểm của phương pháp tạo hạt tầng sôi [1], [15]
- Quá trình tạo hạt diễn ra nhanh do quá trình tạo hạt và sấy diễn ra trên
cùng một thiết bị, do đó giá thành lao động giảm, hao phí nguyên liệu thấp,
tiết kiệm thời gian.
- Nguyên liệu chịu ảnh hưởng của nhiệt và ẩm trong thời gian ngắn, có
thể kiểm soát được hàm ẩm trong hạt một cách chính xác.
- Hạt tạo ra có hình dạng gần với hình cầu, trơn chảy tốt.
- Có thể thu hồi được dung môi, tự động hoá và tối ưu hoá các yếu tố ảnh
hưởng đến quá trình như: nồng độ tá dược dính, độ nhớt, tốc độ phun và kích
thước giọt, tốc độ và nhiệt độ gió
- Nhược điểm của phương pháp này là thiết bị ban đầu đắt, dược chất khó
phân tán đều trong hạt, khó vệ sinh máy.
1.4.3. Thiết bị tầng sôi [15]
I.4.3.I. Cấu tạo
Thiết bị tầng sôi gồm các bộ phận sau:
+ Hệ thống dẫn khí vào: có bộ lọc khí để lọc bụi thô, khoang gia nhiệt để
đốt nóng khí. Sau đó, không khí nóng được lọc qua màng lọc, được nén rồi
dãn vào thiết bị phân phối khí gồm một đĩa bằng thép không rỉ và rây mịn để
phân phối khí đều trong khoang tạo.
+ Khoang tạo hạt: là nơi xảy ra quá trình tạo hạt và sấy sản phẩm.
+ Thùng chứa dịch dúứi và bơm nhu động để bơm tá dược dính vào súng
phun.
+ Súng phun với đầu phun khí động.
+ Túi lọc bụi: tách các tiểu phân mịn ra khỏi dòng khí. Túi được làm
sạch bằng khí nén hoặc theo cơ chế cơ học (lắc).

Thiamin mononitrat Trung Quốc
USP25, BP2000
Avicel PH102
Đài Loan NSX
Tablettose
Đức NSX
Cellactose
Đức NSX
Aceton
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
2.1.2. Dụng cụ, thiết bị
- Máy tầng sôi DIOSNA.
- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GMW.
- Máy đo tỷ trọng biểu kiến ERWEKA sv w .
- Máy đo độ mài mòn ERWEKA TA 10.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH20.
- Máy đo độ ẩm nhanh Precisa.
- Thiết bị dập viên Pye Unicam.
2.2. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2.1. Xác định mất khối lượng do làm khô [5], [19]
Xác định lượng nước tự do và nước trong tinh thể của nguyên liệu:
> Tiến hành:
- Bì sạch để trong tủ sấy trong điều kiện sấy mẫu 30 phút, lấy ra để nguội
trong bình hút ẩm. Cân bì được khối lượng niị.
- Cân chính xác nì2 g (khoảng 1 g) mẫu vào bì.
- Đặt vào tủ sấy ở 105°c trong 2 giờ đến khi khối lượng không đổi, để
nguội trong bình hút ẩm, cân được khối lượng nig.
> Tính kết quả: % khối lượng mất đi do làm khô X:
x = 100

Một chồng rây sạch được đặt theo thứ tự số rây giảm dần, rây có số lớn nhất
ở phía trên. Cân 100,00 g hạt đổ lên hệ thống rây. Rây bằng tay trong 3 phút.
Cân các phân đoạn hạt trên các rây.
- Kết quả: Tính theo % khối lượng các phân đoạn mắt rây.
2.23.2. Tỷ trọng
• Tỷ trong thât
Do điều kiện thí nghiệm chúng tôi sử dụng phương pháp dùng dung môi
hữu cơ để xác định tỷ trọng thật của hạt [13].
- Nguyên tắc: Thể tích một khối hạt đã biết khối lượng được xác định
thông qua thể tích dung môi (không hoà tan hạt) mà hạt chiếm chỗ.
- Tiến hành:
Cân bình định mức 25 ml sạch, khô, có nắp được khối lượng nij,.
Tliêm aceton đến vạch, cân được giá trị Đổ dung môi ra, làm khô bình.
Lấy khoảng 1 g hạt nghiền thật mịn cho vào bình định mức trên, rồi đem
cân được khối lượng nib+h. Thêm aceton đến vạch và cân được khối lượng
^"^b+h+dm2'
Tiến hành làm 3 lần lấy kết quả trung bình.
- Kết quả: tính theo công thức sau:
' n .ĩ I
I 1
i : . - :
l à V = 9 S ^ (^ b + h + d m 2 “ ^ b + h )
Thế tích hạt chiếm chô: V - Z3 — _
mb.dn, - nib
Tỷ trọng của hạt: d =. Đơn vị: g/cm^.
• Tv trong thỏ và tỷ trong biểu kiến r 191
- Nguyên tắc:

thời gian 3 phút.
Tiến hành: cân khoảng 2 g bột rắc lên đĩa, bật máy và đọc kết quả.
2.2.4. Phương pháp bào chê viên [9], [18], [20]
Tiến hành dập viên trên thiết bị dập viên Pye Unicam với: chày mặt
phẳng, đường kính chày: 10 mm, khối lượng viên 350 mg, lực dập viên từ
500 - 4000 kg tùy theo từng thông số khảo sát, thời gian nén viên trong cối:
10 giây. Trong đó, thành phần của bột dập viên như sau:
• Viên khổng chứa dươc chất: Tá dược khảo sát được trộn với magnesi
stearat theo tỷ lệ 0 - 2%.
• Viên chứa dươc chất: Tá dược khảo sát được trộn với dược chất theo các
tỷ lệ khác nhau, và với lượng tá dược trơn magnesi stearat thích hợp.
Sau khi dập, viên được bảo quản trong lọ kín, để 24 - 48 giờ để viên giải
nén hoàn toàn rồi tiến hành các thí nghiệm tiếp theo.
2.2.5. Phương pháp đánh giá viên
2.2.5.I. Độ cứng [9], [16], [18], [20]
2F
Độ cứng của viên được xác định theo công thức: ^
Trong đó:
T (N/cm^): độ cứng của viên.
d, h (cm): là đường kính và bề dày của viên được xác định bằng thước đo
Palmer, mỗi kích thước được đo 3 lần, lấy kết quả trung bình.
F (N) (lực bẻ vỡ viên): là lực tác dụng theo đường kính viên khi để viên
nằm trên 1 mặt phẳng vuông góc với lực tác dụng. Lực này được ghi lại trên
máy ERWEKA TBH20 khi viên nứt vỡ. Làm với 3 viên/mẫu, lấy kết quả
trung bình.
22.5.2. Độ mài mòn [1], [19]
- Nguyên tắc: Cân chính xác 10 - 20 viên đã được loại hết bột cho vào
thiết bị quay trong thời gian thích hợp, lấy viên ra, sàng bột và cân. Độ mài
mòn tính được tính theo khối lượng viên mất đi.
- Tiến hành: Cân 20 viên (khối lượng ni|), làm sạch bụi, cho vào trống

Độ ẩm hạt
(%)
CPO
100,30
-
0,0
1,22
CPl
100,45 2,04
0,4
1,59
CP2
100,91 3,08
0,6
1,42
CP3
100,32
7,72
1,5
1,62
CP4 100,45
11,96
2,3 1,95
CP5 100,55
15,40
2,9
1,31
CP6
100,19
24,42

+ Tỷ lệ bột mịn trong các mẫu khá cao, do lượng hồ tinh bột ít không tạo
đươc nhiều liên kết hình thành hat.