1

BÁO CÁO NGHIM THU
Tên đ tài: NGHIÊN CU NH HNG CA TÁ DC DP THNG
TRONG QUÁ TRÌNH NÉN DP
Ch nhim đ tài: LÊ MINH QUÂN
C quan ch trì: Trung tâm khoa hc công ngh Tr
Thi gian thc hin đ tài: 1/2010 – 8/2011
Kinh phí đc duyt: 80.000.000 đng (Tám mi triu đng chn)
Kinh phí đã cp: theo thng báo s 250/TBKHCN ngày 7/12/2009 s tin
72,000,000 VNĚ (By mi hai triu đng chn).
Mc tiêu:
- Nghiên cu tính chu nén, d
đoán kiu bin dng ca tng loi tá dc riêng r
và ca Ambroxol.
- Nghiên cu tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tng loi tá dc dp thng.
Ěánh giá kh nĕng d đoán tính chu nén ca hn hp Ambroxol và tá dc da
trên kt qu thc nghim ca tng thành phn riêng r.
Ni dung:
Công vic d kin Công vic đã thc hin
Ni dung 1:
Nghiên cu tính chu nén riêng
r ca tng loi tá dc đn
dp thng và dc cht
ambroxol.
Ni dung 1:
- Tin hành dp viên vi tá dc đn ln lt là:
Microcrystalline Cellulose, Tinh bt bin tính,
Dicalcium Phosphat, Lactose DC c th thng
đc s dng ti Vit Nam.
- Thay đi các điu kin ca quá trình nén dp

dc da trên kt qu thc nghim ca tng thành
phn riêng r.
Các kt qu khác: 2 bài báo khoa hc đĕng trên tp chí chuyên ngành
1. Le Minh Quan, Le Hau (2011), Compaction Kinematics of Directly Compressible
Excipients during Compression, PharmaIndochina VII (Proceeding).
2. Lê Minh Quân, Lê Hu (2012), Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp
trên hn hp hai thành phn, Tp chí Y Hc TPHCM.
3

LI CM N
Trong nhng dòng đu tiên này, tôi mun bày t li cm n sâu sc đn S Khoa
hc Công ngh - Trung tâm Khoa hc Công ngh Tr đã duyt đ tài, cp kinh phí
và to mi điu kin đ tôi hoàn thành đ tài.
Xin chân thành cm n Công ty C phn Dc phm Glomed đã nhit tình giúp đ
v c s vt cht, trang thit b giúp tôi hoàn thành tt thc nghim ca đ tài.
Xin chân thành c
m n B môn Công nghip Dc và B môn Bào ch - Khoa
Dc - Ěi hc Y Dc thành ph H Chí Minh - đã to điu kin thun li v
trang thit b trong sut quá trình thc hin đ tài.
Xin chân thành cm n thy PGS.TS. Lê Hu đã tn tình hng dn, ch bo và
đng viên tôi thc hin tt đ tài.
Mc dù rt c gng hoàn thành đ tài vi tt c
 n lc ca bn thân nhng cǜng
không tránh khi nhng s sut và thiu sót, kính mong nhn đc s góp ý ca hi
đng, quý thy cô và đng nghip đ đ tài hoàn thin hn.

4

TÓM TT Ě TÀI


quan trng trong trng hp Microcel, trái ngc vi nhng đi tng nghiên cu
khác. D liu v thuc tính nén cho thy Eratab, Comprecel và Microcel có tính
chu nén tt vi h s k cao hn (gii hn đàn hi thp). Tính chu nén ca Flowlac
là thp nht, k tip là A-Tab. H s góc đ th Heckel ca các hn hp hai thành
phn ca tá dc (trong trng hp Eratab, Comprecel, Flowlac) và ambroxol có
th d đoán đc thông qua t l phn trĕm v khi lng ca tng thành phn.
Nghiên cu kh nĕng to liên kt ca tá dc cho thy có s tng quan tuyn tính
gia đ bn viên và áp sut nén trong trng hp Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab,
Microcellac, ambroxol. Trong khi đi vi Microcel, Comprecel và Eratab, đ th
biu din s ph thuc có dng hàm sigmoid. Xu hng đt chm cǜng đc ghi
nhn thông qua đ th biu din ca hn hp ambroxol vi Eratab.
Kt lun
nh hng ca các tá dc đn dp thng thuc 4 nhóm là lactose monohydrate,
tinh bt phun sy, cellulose vi tinh th và dicalcium phosphat khan trong quá trình
nén dp đã đc nghiên cu. Tính chu nén và kh nĕng to liên kt ca các đi
tng đã đc làm rõ. Kh nĕng d đoán thuc tính nén ca h hai thành phn cǜng
đã đc xác nhn. Kt qu nghiên cu có th đc s dng rng rãi trong nghiên
cu xây dng công thc và giúp c đoán các thông s quy trình phù hp trong sn
xut dc phm.
ABSTRACT
Introduction
Tablet manufacturing using direct compression process has increased steadily over
the years. In this process, an understanding of compaction behaviour of excipients is
extremely critical. Powder densification with increasing applied pressure is
normally attributed to particle rearrangement, plastic deformation and/or particle
fragmentation. Heckel analysis is one of the most useful method to determine the
deformation mechanism occuring during compression. Therefore, study of
compaction process using Heckel model is expected to give more meaning
information for formulators.
6

Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab and ambroxol showed fragmentation tendency at
lower applied pressure. Eratab showed fragmentation at the early stage of
compaction process and asperity melting indicated by plateau observed at higher
pressure. Particle rearrangement does not play important role in case of Microcel in
contrast of other materials. Compressibility data demonstrated that the most
compressible are Eratab, Comprecel and Microcel with superior k-value (lower
mean yield pressure) in comparision with the others. The least compressible is
Flowlac, followed by A-Tab. The slope of Heckel plot of a mixture of each
excipient (Flowlac, Eratab, Comprecel respectively) and ambroxol fairly agreed
with the summation of the weight fraction of each component. So the deformation
of the mixture tested (except A-Tab and ambroxol mixture) could be easily
predicted.Compactibility studies in case of Flowlac, Lactose DKSH, A-Tab,
7

Microcellac, ambroxol showed a linear correlation between tensile strenght and
applied pressure, while an increase of tensile strenght followed sigmoid function
among applied pressure in case of Microcel, Eratab, Comprecel was observed.
Capping tendency showed in case of binary mixture including ambroxol – Eratab.
Conclusion
Compaction kinematics of directly compressible excipients of four classes, namely
lactose monohydratee (Flowlac
®
100, Lactose DKSH), spray dried rice starch
(Eratab
®
), microcrystalline cellulose (Microcel
®
200, Comprecel
®
) and dicalcium

CHNG 2. NI DUNG VÀ PHNG PHÁP 38
9

2.1. THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC DP THNG VÀ AMBROXOL 38
2.1.1. Mô t 38
2.1.2. Nguyên vt liu 38
2.1.3. Trang thit b 39
2.2. PHNG PHÁP NGHIÊN CU 39
2.2.1. Kho sát tính cht hóa lý 39
2.2.2. Nghiên cu đng hc ca quá trình nén dp 43
2.2.3. Phân tích đ bn c hc (tensile strenght) ca viên nén 46
2.3. THUC TÍNH NÉN CA HN HP HAI THÀNH PHN VÀ KH NĔNG
D ĚOÁN 48
2.3.1. Mô t 48
2.3.2. Phng pháp 48
CHNG III. KT QU VÀ BÀN LUN 50
3.1. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC TÁ DC ĚN DP
THNG VÀ AMBROXOL 50
3.1.1. Kho sát tính cht hóa lý 50
3.1.2. Nghiên cu quá trình nén dp ca tá dc đn dp thng và AMB 55
3.2. NGHIÊN CU THUC TÍNH NÉN CA CÁC H HAI THÀNH PHN 73
3.2.1. Tính cht hóa lý 73
3.2.2. Ěng hc quá trình nén dp ca h hai thành phn 75
3.3. BÀN LUN 80
3.3.1. Ěi tng và ni dung nghiên cu 81
3.3.2. Phng pháp nghiên cu và thit k thc nghim 82
3.3.3. Kt qu thc nghim 83
10

CHNG IV. KT LUN VÀ Ě NGH 92

ln) 58
Hình 3.11. Cu trúc hin vi ca Eratab ti áp sut nén 80 MPa (đ phóng đi 500
ln) 58
Hình 3.12. Cu trúc hi
n vi ca Eratab ti vùng bình nguyên (phóng đi 5000 ln)
59
Hình 3.13. Biu đ Heckel ca ambroxol 60
Hình 3.14. S v ht ca ambroxol trong giai đon đu (đ phóng đi 2000 ln) . 60
Hình 3.15. Tiu phân ambroxol bin dng di áp sut nén 170 MPa (đ phóng đi
1500 ln) 61
Hình 3.16. Bin dng do ca Comprecel  130 MPa (a) và 200 MPa (b) (đ phóng
đi 1000 ln) 65
13

Hình 3.17. Bin dng v ca A-Tab ti 150 MPa (đ phóng đi 5000 ln) 66
Hình 3.18. Bin dng do ca A-Tab ti 300 MPa (đ phóng đi 5000 ln) 66
Hình 3.19. Bin dng ca Flowlac  trc (a) và sau gii hn đàn hi (b) (đ phóng
đi 1000 ln) 67
Hình 3.20. Bin thiên đ bn c hc viên nén Flowlac, Lactose, A-Tab,
Microcellac 68
Hình 3.21. S bin dng các tiu phân Microcellac di tác đng lc nén 69
Hình 3.22. Liên kt cài trong trng hp A-Tab
 150 MPa (phóng đi 5000 ln) 70
Hình 3.23. Liên kt cài trong trng hp Flowlac  180 MPa (phóng đi 500 ln) 70
Hình 3.24. Ěng biu din đ bn ca các loi tá dc theo áp sut nén 71
Hình 3.25. Bin thiên đ bn viên nén có thành phn ambroxol 72
Hình 3.26. Liên kt cài c hc  ambroxol ti áp sut nén 200 MPa (đ phóng đi
2000 ln) 73
Hình 3.27. Phân b kích thc ht (%) và t l phn trĕm tích lǜy ca các vt liu 75
Hình 3.28. Biu đ Heckel c

BNG QUYT TOÁN KINH PHÍ ĚÃ CHI

Tên ch nhim đ tài : Lê Minh Quân
Tên đ tài : Nghiên cu nh hng ca tá dc dp thng trong quá trình nén dp
Thi gian đĕng ký: 12/2009 đn 12/2010
Tng kinh phí đc duyt: 80,000,000
Theo thông báo s: 250/TBKHCN ngày 7/12/2009 s tin 72,000,000 VNĚ
Theo thông báo s: /TBKHCN ngày s tin 8,000,000 VNĚ
TT NGÀY NI DUNG S TIN GHI CHÚ
1. Công cht xám 8.400.000
1 12/10/2010 Ph cp ch nhim đ tài 8.400.000 Biên nhn
2. Thuê khoán chuyên môn 27.000.000
2 01/02/2010
Xây dng đ cng, thu thp
thông tin , tài liu liên quan đn
đ tài; vit thuyt minh báo cáo
đ tài (Lê Minh Quân)
4.000.000 Biên nhn
3 02/04/2010
Th nghim xác đnh di phân
b c ht, hàm m, t trng ht,
Carr's Index, lu tính ca khi
ht; dp viên (Nguyn Th Hi
Yn)
11.000.000 HĚTK
4 10/07/2010
Phân tích s liu: đ dc ca
đng biu din đng hc bc
1, đ xp, đ cng, đ bin
dng (Cao Th Thanh Tho)

1.1. QUÁ TRÌNH NÉN DP
Trong điu ch viên nén, hn hp các thành phn công thc thng phi tri qua
nhiu giai đon vi các quá trình công ngh khác nhau nh nghin, rây, nhào trn,
xát ht, sy khô, sa ht trc khi đa vào máy dp viên đ hình thành dng bào
ch hoàn chnh. Trong đó quá trình nén dp to viên có ý nghƿa quan trng nht vì
đây va là công đon bt buc đi vi mi quy trình bào ch, đng thi cǜng làm
bin đi mnh m tính cht c lý chung ca h.
 mi giai đon, bên cnh các thông s quy trình, tính cht lý hóa ca hn hp nói
chung và tng thành phn công thc nói riêng đu có nh hng mnh m đn din
bin, c ch các hin tng xy ra cǜng nh góp phn to nên cht lng sn phm.
Hin tng ch yu xy ra trong giai đon nén d
p to viên là s nén cht khi vt
liu, gim th tích đ đ to khi đng nht di tác đng ca lc nén gây ra bi
chày trên và chày di [40]. Các thông s k thut ca hn hp trong giai đon này
bin đng đáng k, c th là tái sp xp li v trí (ch yu nh lu tính), gim th
tích, gim đ xp, tĕng t trng tng đi, tĕng din tích b mt và to ra vô s liên
kt mi gia các tiu phân. Quá trình này din ra song song vi s loi không khí
(có th tn ti  khong trng liên tiu phân, hoc trong l xp ni ti mt tiu
phân) ra khi h thng [40]. Chính vì vy, đây là mt giai đon rt phc tp v mt
din bin, c ch, các yu t tác đng và rt khó d đoán chính xác tính cht sn
phm to thành.
Trong phân tích đng hc, quá trình nén dp thng đc chia thành 3 giai đon:
Giai đon 1: Khi bt t bàn phân phi chy vào và lp đy lòng ci (die filling).
Lu tính ca khi vt liu có nh hng mnh m đn kt qu ca tin trình này.
Các vt liu có b mt nhn, hình d
ng gn cu, hàm m đc kim soát s giúp to
lu tính tt cho toàn khi. Ěng thi, vi hình dng ht và di phân b kích thc
tiu phân phù hp s làm gim din tích b mt, hn ch các tng tác tƿnh đin,
18


19

liên kt c hc trong giai đon cui ca quá trình nén dp. Tùy theo bn cht ca
tng loi vt liu, s liên kt các tiu phân di tác đng ca lc nén có th đt
đc bng c ch chy do (plastic flow), hàn nóng (fusing welding), hàn lnh
(cold welding), hoc gãy v to ra nhiu b mt sch mi (new clean surfaces) dn
đn s cài c hc gia các tiu phân giúp tĕng đ bn chc ca viên đc to thành.
Trong giai đon này, th tích toàn khi tip tc gim đn mt gii hn xác đnh và
c ch ch đo ca s gim là do cu trúc ht b bin dng, phá v các khong trng
ni ti trong tng tiu phân, đy nhng khi khí còn sót li trong h ra ngoài. Ě đt
đc và duy trì các liên kt c hc mi, các chày cn gi nguyên ti v trí nén mt
khong thi gian đ dài hay nói khác đi, tc đ dp viên phi đc kho sát và n
đnh cho phù hp tng loi vt liu [15].
Theo Gabaude và cng s, trong nhiu trng hp, giai đon 1 và 2 s kt thúc 
khong áp sut nén không quá 50 MPa. Giai đon 3 thng tip ni và kt thúc
trong khong 150 – 250 MPa tùy vào bn cht ca đi tng nghiên cu [17].
Sau 3 giai đon k
trên, chày trên không còn tác đng lc vào b mt viên và di
chuyn khi lòng ci, đ xp toàn khi có th không tĕng hoc tĕng nh, hin tng
này đc gi là gii nén. Mt s nhà nghiên cu xem gii nén là giai đon cui ca
quá trình nén dp. Ngc li, mt s khác li cho rng nên xem đây là quá trình
riêng, có tính tip ni nhng đc lp vi quá trình nén dp. Lý do ch yu là vì din
bin ca h trong giai đon này không ph thuc vào tác đng ca lc nén gây bi
các chày. Mt khác, Paronen và Ilkka (1996) còn cho rng khi bt trong giai đon
gii nén v bn cht ch gm 1 pha (rn), khác hoàn toàn so vi khi bt trong quá
trình nén dp (gm 2 pha: rn, khí). Vì vy, vic áp dng cùng mt phng trình
đng hc quá trình nén dp đ phân tích s đàn hi ca khi bt khi gii nén có th
s không phù hp [40].
Nh vy, xuyên sut quá trình nén dp, mt trong nhng thông s có thay đi theo
lc nén tác đng lên khi vt liu chính là đ xp (cǜng nh th tích, hay t trng

P : là áp sut tác đng lên khi bt đ to thành viên (MPa)
21

Ě th hàm s này đc trng cho tng loi vt liu và có th có dng đng cong
hay đng thng. S khác nhau v hình dng đng biu din là du hiu giúp suy
đoán c ch ca quá trình gim th tích di tác đng ca lc nén.
Da trên c s này, Hersey và Rees (1971) và York và Pilpel (1973) đã đ ngh
phân loi các vt liu thành 3 nhóm A, B và C theo hình dng đng biu din
Heckel.
- Vt li
u loi A:
Ě th có dng đng thng tuyn tính trên toàn min giá tr. C ch gim th tích
ch yu ca vt liu nhóm này là bin dng do và gii hn đàn hi thng  mc
áp sut nén khá thp. Mt s vt liu loi A đin hình đã đc nghiên cu là natri
clorid, hn hp ethyl cellulose - mannitol, methyl cellulose, cellulose vi tinh th,
mannitol [1],[13],[41],[44],[48].
- Vt liu loi B:
Ě th
 có dng đng cong trong giai đon đu, ni tip bng đon tuyn tính khi
áp sut nén tĕng dn t trung bình đn cao. Ěon đng cong là du hiu cho thy
s bin dng theo kiu b v tiu phân có vai trò ch đo. Ngc li, đon tuyn
tính bc 1 là ch báo s chim u th ca bin dng do. Ví d đin hình cho các vt
liu nhóm B là mt s loi lactose quy c, ethyl cellulose, acetaminophen
[13],[44].
- Vt liu loi C:
Nhóm vt liu này không tri qua giai đon b v các tiu phân. S gim th tích và
đ xp theo c ch bin dng do kt hp vi s nóng chy (asperity melting).
Ěng biu din thng có dng tuyn tính  vùng áp sut nén thp và đon bình
nguyên đc ni tip khi lc nén t
ĕng t trung bình đn cao (tng ng vi giai

đánh giá đng hc nén dp, đin hình là các phng trình ca Heckel, Kawakita,
Cooper -Eaton, Walker, Gurnham, Sonnergaard Trong đó, tuy ra đi t rt sm,
Áp sut nén (MPa)
Áp sut nén (MPa)
Áp sut nén (MPa)
(a)
(b) (c)
Ln[1/(1-D)] Ln[1/(1-D)] Ln[1/(1-D)]
23

nhng phng trình ca Heckel đc tha nhn là có tính đn gin, chính xác cao,
đánh giá đc tt c các giai đon ca quá trình nén dp và đc áp dng ph bin
nht hin nay trong nghiên cu phát trin và sn xut dc phm [40].
Phng trình Heckel da trên c s đ nén cht ca khi bt khi tĕng lc nén t l
vi đ xp toàn phn:
dD
kE
dP

(1)
Trong đó: P : áp sut nén tác đng lên khi bt (MPa)
D : là t trng tng đi ti áp sut nén P
E : đ xp toàn phn
k : hng s
T trng tng đi D đc tính bng t l ca t trng biu kin D
a
ti áp sut P
chia cho t trng thc ca khi vt liu.
Ě xp E đc tính toán theo biu thc:



1
ln
1
kP A
D



(4)
Ěng biu din ln[1/(1-D)] theo áp sut nén P có th có dng tuyn tính bc 1 (vt
liu nhóm A), hay có đon cong  giá tr P thp (vt liu nhóm B). Tuy nhiên theo
24

Heckel, đng biu din  c 3 nhóm đu tn ti mt đon thng tuyn tính, và
phn này đc dùng đ tính toán các thông s đng hc ca quá trình nén dp [40].
Nh vy, v thc cht, mô hình đng hc ca Heckel da trên s biu din hàm s
ln[1/(1-D)] = f(P) di dng phng trình đng thng y = kP + A. Các hng s
trong phng trình Heckel thng đc xác đnh thông qua đng hi quy tuyn
tính theo phng pháp bình phng cc tiu. Cách làm này gp phi mt s khó
khĕn chính nh cn la chn chính xác vùng tuyn tính ca đ th và s khác bit
trong đo lng các mu thng b khuch đi thông qua hàm s logarit.
1.2.2.3. Các hng s đng hc
Hng s A là tung đ gc đc ngoi suy t phn tuyn tính ca biu đ Heckel,
biu din s gim th tích khi vt liu trong giai đon 1 (bt chy vào lòng ci) và
giai đon 2 (tái sp xp v trí ca các tiu phân trc khi bin dng do xy ra). S
nén cht trong giai đon này đc biu din di dng:
0
1
ln

D
B
là t trng tng đi riêng phn ca khi vt liu ch tính trên quá trình tái sp
xp tiu phân, nên:
D
A
= D
0
+ D
B
suy ra D
B
= D
A
– D
0
(7)
Ě ln cǜng nh tng quan D
A
, D
0
, D
B
có vai trò trong vic kim soát các ch tiêu
cht lng ca bán thành phm và la chn các thông s k thut ca quy trình. Có
nghiên cu cho rng s gim th tích trong giai đon đu ca quá trình nén dp là
25

đáng k khi giá tr D
A

die method hay at-zero pressure method).
Phng pháp in-die
Trong phng pháp này, t trng tng đi (và đ xp) ca viên th nghim đc
xác đnh ngay trong quá trình nén bng cách ghi nhn chính xác v trí dch chuyn
ca chày trên và chày di trong lòng ci.
u đim:
- Thi gian hoàn tt th nghim nhanh và ít tn kém nguyên vt liu.
- Có th áp dng cho nghiên cu đng hc nén dp trên máy d
p viên xoay tròn.

Trích đoạn ng 3.6 Hà mm và phân b kích thc t iu phân ca các nguyên liu ng 3.7 Phân l oi các tá dc nghiên c ut thc ngh im ng 3.10 Cách ngs theo mô hình đ ng hc nén dp ca các vt liu ng 3.11 Cách shi quy đ ng bi udi bn theo áp s ut nén ng 3.16 Cách ngs theo mô hình đ ng hc nén dp ca cách nh p

---