BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
* ĐOÀN THỊ MAI THANH
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ, LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VIÊM PHỔI
Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS
BẰNG THUỐC KHÁNG VI RÚT GANCICLOVIR LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
VIỆN VỆ SINH DỊCH TỄ TRUNG ƢƠNG
*

ĐOÀN THỊ MAI THANH
Thanh Liêm ngƣời thầy đã luôn tận tình giúp đỡ, chỉ bảo và cùng những lời
động viên khích lệ của thầy cho tôi có đƣợc những điều kiện thuận lợi nhất
trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận án này.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới:
- Ban giám đốc, Phòng sau đại học và các thầy cô bộ môn Dịch Tễ Viện
Vệ sinh dịch tễ Trung ƣơng đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình học
tập tại Viện.
- Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Nhi Trung Ƣơng đã tạo điều kiện tốt
nhất để tôi nghiên cứu và hoàn thành luận án.
- PGS.TS. Đào Minh Tuấn, trƣởng khoa Hô hấp Bệnh viện Nhi Trung
ƣơng, ngƣời thầy đã kiên trì, tận tụy, dậy dỗ, giúp đỡ, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm luận án.
- Tập thể Khoa Hô hấp, khoa Tự Nguyện A, Khoa sinh học phân tử,
Khoa Sinh Hóa, Khoa Huyết học - Bệnh viện Nhi Trung ƣơng đã giúp đỡ,
hợp tác và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Tôi xin đƣợc gửi lời cảm ơn đến các bệnh nhân và gia đình bệnh nhân,
những ngƣời đã đóng góp phần không nhỏ cho sự thành công của luận án
của tôi.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những tình cảm, lời động viên cùng những hy
sinh của gia đình bố mẹ, chồng và các con để cho tôi có những điều kiện
thuận lợi nhất trong những tháng ngày học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày …tháng …năm 2015

NCS. Đoàn Thị Mai Thanh

LỜI CAM ĐOAN

(Vi rút EBV)
Hb: Hemoglobin
(Huyết sắc tố)
HCMV: Human Cytomegalovirus
(Vi rút CMV ngƣời)
HIV: Human Immunodeficiency Virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở ngƣời)
HSV: Herpes Simplex Virus
(Vi rút Herpes simplex)
IgA: Immunoglobulin A
IgG: Immunoglobulin G
IgM: Immunoglobulin M
NKQ: Nội khí quản
P. carinii: Pneumocystis carinii
PaHV Panine herpesvirus
PCR: Polymerase Chain Reaction
(Kỹ thuật khuếch đại chuỗi gen)
PoHV Pongine herpesvirus
RLLN: Rút lõm lồng ngực
SCCMV CMV khỉ
SHH: Suy hô hấp
SLBC: Số lƣợng bạch cầu
SLHC: Số lƣợng hồng cầu
UNICEF: The United Nations Children's Fund
(Quỹ Nhi đồng Quốc tế)
VP: Viêm phổi
WHO World Health Organization
(Tổ chức Y tế thế giới)
2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 36
2.1.4. Địa điểm nghiên cứu 36
2.1.5. Thời gian nghiên cứu 37
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 37
2.2.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu nghiên cứu 37
2.2.3. Quy trình nghiên cứu 38
2.2.4 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 41
2.2.5. Các chỉ số nghiên cứu và tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số nghiên cứu 41
2.2.6. Tiêu chuẩn ngừng điều trị hoặc ngừng tham gia 52
2.3. PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 52
2.4. TỔ CHỨC THỰC HIỆN 53
2.4.1. Kỹ thuật thu thập thông tin 53
2.4.2. Khống chế sai số 54
2.4.3. Đạo đức trong nghiên cứu 55
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 56
3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ VÀ YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN
VIÊM PHỔI Ở TRẺ EM CÓ NHIỄM CYTOMEGALOVIRUS ĐIỀU TRỊ
TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƢƠNG NĂM 2010-2012 56
3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của viêm phổi có nhiễm Cytomegalovirus
điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng 56
3.1.2. Một số yếu tố liên quan của viêm phổi có nhiễm CMV 60
3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ
NHIỄM CMV 64
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng 64
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng 70
3.3. KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 79
3.3.1 Một số đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân đƣợc điều trị kháng
vi rút 80
3.3.2. Kết quả điều trị chung 81

Bảng
Tên bảng
Trang
3.1. Phân bố đối tƣợng theo nhóm bệnh nhân và giới 57
3.2. Phân bố ca bệnh đến Bệnh viện Nhi Trung ƣơng theo khu vực 58
3.3. Phân bố ca mắc theo đặc điểm gia đình 59
3.4. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử sản khoa với VP có nhiễm
CMV 60
3.5. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử nuôi dƣỡng với VP có
nhiễm CMV 61
3.6. Phân tích hồi quy Logistic về yếu tố tiền sử bệnh, thời gian bị bệnh
với VP có nhiễm CMV 63
3.7. Phân bố bệnh nhân theo lý do đến viện và nhóm nghiên cứu 64
3.8. Phân bố bệnh nhân theo triệu chứng cơ năng và thực thể khi nhập viện . 65
3.9. Đặc điểm về các triệu chứng thực thể tại phổi theo nhóm nghiên cứu 66
3.10. Đặc điểm các triệu chứng ngoài phổi theo nhóm nghiên cứu 67
3.11. Tỷ lệ có bệnh kết hợp ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 68
3.12. Phân tích hồi quy Logistic về 1 số yếu tố lâm sàng có liên quan đến
tình trạng nhiễm CMV 69
3.13. Đặc điểm về hình ảnh XQ phổi theo nhóm nghiên cứu 70
3.14. Đặc điểm biến đổi huyết học theo nhóm nghiên cứu 71
3.15. Đặc điểm xét nghiệm sinh hoá máu theo nhóm nghiên cứu 72
3.16. Phân bố tình trạng đồng nhiễm theo loại VP có và không nhiễm CMV 73
3.17. Căn nguyên gây đồng nhiễm 74
3.18. Phân bố các tác nhân là vi rút theo nhóm nghiên cứu 75
3.19. Đặc điểm tải lƣợng vi rút của bệnh nhân 75
3.20. Tải lƣợng vi rút trung bình của bệnh nhân theo bệnh phẩm và nhóm
tuổi 76
3.21. Đặc điểm miễn dịch của đối tƣợng nghiên cứu 76
3.22. Đặc điểm về các yếu tố thời gian theo nhóm nghiên cứu 77

3.8. Sự biến đổi nồng độ Creatinin huyết thanh theo thời gian điều trị 89
3.9. Sự biến đổi nồng độ Natri máu theo thời gian điều trị 90
3.10. Sự biến đổi nồng độ Kali máu theo thời gian điều trị 91

DANH MỤC HÌNH

Hình
Tên hình
Trang
1.1. Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào 5
1.2. Cấu trúc phân tử của Cytomegalovirus 8
1.3. Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV 15
1.4. Nồng độ kháng thể trong nhiễm CMV 17
1.5. Hình ảnh “mắt cú” 22
1.6. Hình ảnh CMV dƣới kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang mẫu bệnh phẩm
mô phổi ngƣời do Dr. Craig Lyerla 23
1.7. Cơ chế tác dụng của Ganciclovir 28
1.8. Máy làm xét nghiệm RT-PCR 51
1.9. Kết quả xét nghiệm RT-PCR 51

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi (VP) là bệnh phổ biến ở trẻ em với tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử
vong cao đặc biệt ở trẻ dƣới 5 tuổi. Theo báo cáo của Quỹ nhi đồng quốc tế
(UNICEF) và Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hàng năm trên toàn thế giới có
khoảng 2 triệu trẻ em tử vong do VP [189]. Cũng theo kết quả của một nghiên
cứu phân tích hệ thống của tác giả Black RE phân tích về căn nguyên tử vong
của trẻ em toàn cầu đƣợc đăng trên tạp chí Lancet, năm 2008 trên toàn thế

đáp ứng với điều trị kháng sinh, xét nhiệm dƣơng tính với vi rút CMV. Tuy
nhiên do chƣa có một nghiên cứu chi tiết nào về VP có nhiễm CMV cho nên
hiện nay vẫn chƣa có tiêu chuẩn chẩn đoán cũng nhƣ phác đồ điều trị tối ƣu.
Hầu hết các bệnh nhân vào viện muộn, chẩn đoán xác định chậm làm cho
chi phí điều trị cao và hiệu quả điều trị kém, khả năng cứu sống bệnh nhân
khó khăn. Vì vậy, việc cung cấp thêm những hiểu biết về các đặc điểm của
bệnh nói chung đặc biệt các đặc điểm dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng
cũng nhƣ các vấn đề liên quan đến điều trị là hết sức cần thiết và có ý nghĩa
góp phần cho các bệnh viện, các bác sỹ lâm sàng trong việc định hƣớng chẩn
đoán, tiên lƣợng cũng nhƣ điều trị căn bệnh do một tác nhân khó trên lâm
sàng, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, hiệu quả kinh tế và trực tiếp bảo vệ
sức khỏe bệnh nhân.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Một số đặc điểm dịch tễ, lâm
sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm
Cytomegalovirus bằng thuốc kháng vi rút Ganciclovir” nhằm mục tiêu:
1. Mô tả một số đặc điểm dịch tễ và yếu tố liên quan đến viêm phổi ở trẻ em
có nhiễm Cytomegalovirus điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ƣơng năm
2010 - 2012.
2. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi ở trẻ em có
nhiễm Cytomegalovirus.
3. Mô tả kết quả điều trị viêm phổi ở trẻ em có nhiễm Cytomegalovirus bằng
thuốc kháng vi rút Ganciclovir.
3

Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. LỊCH SỬ VÀ CÁC ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC, DỊCH TỄ HỌC CỦA VI RÚT
CYTOMEGALOVIRUS
1.1.1. Lịch sử

trong chi Muromegalovirus và Roseolovirus. Theo phân loại bệnh tật quốc tế
ICD 10 là B25. Hạt vi rút trƣởng thành có kích thƣớc rất lớn, đƣờng kính 120-
200nm. Nhân là ADN chuỗi kép, mạch thẳng với khối lƣợng phân tử 1.5×10
8

dalton, ở hai đầu và ở giữa có các đoạn lặp lại. ADN mã hóa cho ít nhất 30
protein cấu trúc cũng nhƣ nhiều loại polypeptit khác. Giống nhƣ các virút
herpes khác, capsit của CMV có cấu trúc hình đa diện 20 mặt đối xứng. Bao
quanh capsit là lớp vỏ bọc protein vô định hình hay còn gọi là chất nền
(matrix). Bao quanh nucleocapsit và chất nền là vỏ ngoài giàu phostpholipit.
ADN của CMV đƣợc sao chép trong nhân tế bào, vi rút có thể giải phóng qua
bài tiết ngoại bào, phá hủy tế bào, hoặc cầu liên bào. CMV có thể gây ly giải
tế bào, nhiễm dai dẳng hoặc tiềm ẩn. Khi soi bằng kính hiển vi điện tử, khó có
thể phân biệt về mặt hình thái giữa CMV với các vi rút Herpes khác. Nhƣng
CMV có thể phân biệt với những vi rút Herpes khác bằng một số đặc tính
sinh học nhƣ loại vật chủ và loại tế bào nó gây bệnh. Ở trong tế bào nhiễm
thƣờng có tỷ lệ khá lớn các hạt vi rút không hoàn thiện và xuất hiện các dạng
hình cầu gọi là thể đậm đặc. Các tế bào nhiễm CMV đƣợc coi nhƣ liên bào bị
nhiễm. Chúng lớn hơn tế bào thƣờng từ 2 dến 4 lần và chứa 1 thể vùi trong
nhân, có kích thƣớc 8-10 μm, đôi khi cũng có thể thấy có thể vùi nhỏ hơn bên
trong tế bào chất. Sự sao chép của vi rút liên quan đến việc tạo ra một lƣợng
lớn thể vùi trong nhân và một lƣợng nhỏ hơn trong bào tƣơng. CMV chia sẻ
5

nhiều đặc điểm chung với các loại vi rút Herpes khác là: có cấu trúc bộ gen,
virion, có khả năng gây ra các tình trạng nhiễm trùng trƣờng diễn và dai dẳng.
CMV có cấu trúc bộ gen lớn nhất trong số các vi rút Herpes.

Hình 1.1: Hình ảnh quá trình nhân lên của vi rút CMV trong tế bào
(Theo )

Cercopithecine herpesvirus 5
(CeHV-5)
Cercopithecine herpesvirus 8
(CeHV-8)
Panine herpesvirus 2 (PaHV-2)
Pongine herpesvirus 4 (PoHV-4)
Aotine herpesvirus 1 (AoHV-1)
Aotine herpesvirus 3 (AoHV-3)
Ngƣời
Khỉ xanh châu Phi
Khỉ Rhesus
Tinh tinh
Orangutan
Khỉ đêm
Human CMV (HCMV)
Simian CMV (SCCMV)
Rhesus CMV (RhCMV)
Chimpanzee CMV (CCMV)
Chimpanzee CMV (CCMV)
Herpesvirus aotus 1
Herpesvirus aotus 3
Một vài loài CMV đã đƣợc xác định và phân loại trên các động vật có vú
khác nhau. Hầu hết các nghiên cứu là HCMV, điều này cũng đƣợc biết nhƣ
7

human herpesvirus-5 (HHV-5). Các loài CMV trên các linh trƣởng gồm CMV
tinh tinh (chimpanzee CMV-CCMV) mà thƣờng gây nhiễm trên các loài tinh
tinh và đƣời ƣơi và loại vi rút trên khỉ (simian CMV-SCCMV) và trên khỉ
rhesus CMV (RhCMV) nhiễm trên các khỉ đuôi dài; CCMV đƣợc xem nhƣ là
cả panine herpesvirus-2 (PaHV-2) và pongine herpesvirus-4 (PoHV-4),

(Theo )

1.1.3. Một số đặc điểm dịch tễ học
1.1.3.1. Nguồn bệnh
CMV phân bố trên toàn thế giới. Vi rút CMV có thể hiện diện trong sữa
mẹ, nƣớc mắt, nƣớc bọt (<10
7
bản sao/mm
3
), phân và nƣớc tiểu (<10
5
bản
sao/mm
3
), tinh dịch hay dịch tiết từ cổ tử cung, máu và các sản phẩm của
máu chứa bạch cầu còn sống. Điều này cho thấy chúng có thể nhiễm vào cơ
thể theo nhiều con đƣờng khác nhau [2], [25], [95], [157], [174].
1.1.3.2. Phương thức lây truyền
Ngƣời là vật chủ duy nhất của CMV. Việc phát hiện CMV trong một số
dịch nhƣ nƣớc bọt, nƣớc tiểu, sữa mẹ, nƣớc mắt, phân, dịch âm đạo, dịch tiết
cổ tử cung, máu và tinh dịch cho thấy chúng có thể nhiễm CMV vào cơ thể
theo nhiều con đƣờng khác nhau. Ở ngƣời lớn, vi rút CMV thƣờng truyền qua
Vỏ capsid
Glycoprotein
Màng nhân
ADN
Màng
9

hệ tình dục, qua truyền máu và các sản phẩm từ máu cũng nhƣ qua ghép tạng.

 Từ mẹ sang trẻ sơ sinh
CMV thƣờng truyền từ mẹ đến trẻ sơ sinh qua sữa mẹ hoặc do tiếp xúc
với dịch tiết âm đạo. Đây là loại truyền vi rút tự nhiên từ mẹ sang trẻ sơ sinh
khỏe mạnh, đủ tháng, nhƣng đứa trẻ vẫn an toàn do có miễn dịch tự nhiên với
vi rút đƣợc mẹ truyền cho.
 Từ mẹ sang thai nhi
Mẹ có thể lây nhiễm sang con qua đƣờng máu tới thai (trong nhiễm
trùng bẩm sinh). Vi rút có thể tìm thấy trong sữa, nƣớc bọt (<10
7
bản sao/ml),
phân và nƣớc tiểu (<10
5
bản sao/ml). Kết quả nghiên cứu của Pass cho thấy
rằng trẻ nhỏ đƣợc gửi ở nhà trẻ là nguồn lây cho mẹ và mẹ bị lây có thể làm
thai nhi bị nhiễm CMV bẩm sinh. Khoảng 90% của tất cả các trẻ sơ sinh bị
nhiễm CMV bẩm sinh là không có triệu chứng còn lại 10% có triệu chứng
khác nhau tùy vào từng mức độ [47], [51], [94], [111].
1.1.3.3. Tuổi
Tỷ lệ mắc bệnh CMV tăng theo tuổi [24], [25], [38], [59], [85], [98].
Tuổi cũng là yếu tố nguy cơ cho bệnh nhiễm CMV trong một số quần thể có
cấy ghép cơ quan.
Tại Mỹ, lây truyền hay bệnh do CMV bẩm sinh từ một bà mẹ đang
nhiễm trùng cấp trong quá trình mang thai là một nguyên nhân quan trọng gây
các bất thƣờng về thần kinh và điếc khoảng 8.000 đứa trẻ sinh ra mỗi năm.
11

Các chủng khác biệt về mặt di truyền của vi rút CMV. Sự khác biệt về mặt
kiểu gen có thể liên quan với sự khác nhau về mặt độc lực. Nhiễm trùng nhiều
hơn một chủng CMV có thể tìm thấy trên một số ngƣời cấy ghép cơ quan. Bội
nhiễm lại là một vấn đề có thể giải thích cho bệnh CMV bẩm sinh ở các trẻ