BỘ Y TÊ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI
» 0 0 0 8
LÊ VIỆT LINH
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI CẦU IBUPROFEN
TÁC DỤNG KÉO DÀI BẰNG ph ư ơ n g ph áp b ố c hoi
DUNG MÔI TỪ NHŨ TƯƠNG
(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC SỸ KHOÁ 2001 - 2006)
Người hướng dẫn : PGS.TS. Võ Xuân Minh
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế - Đại học Dược HN
Thời gian thực hiện : 9/2005 - 5/2006
Hà Nội, tháng 5 năm 2006
Lời cảm ơn
Vói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân tìiành tói;
PGS.TS. Võ Xuân Minh
DS. Nguyễn Quỳnh Hoa
Những người tìiầy đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình ứiực
hiện và hoàn tìiành khoá luận tốt nghiệp.
Em xin gửi lòi cảm ơn sâu sắc tói PGS. TS. Nguyễn Văn Long, ngưòi thầy đã
quan tâm chỉ bảo trong suốt quá trình em hoàn ứiiện đề tài.
Em cữig xin chân ửiành cảm ơn;
Các tìiầy cô giáo, các cô kỹ ứiuật viên Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược
Hà Nội đã tạo điều kiện, giúp đỡ em trong quá trình tìiực hiện đề tài.
Các tìiầy cô teong Ban giám hiệu, Hiòng Đào tạo cùng toàn ứiể M y cô, cán bộ
Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ em trong suốt nhũng năm tìiáng học tập tại
trường, để em có được kết quả như ngày hôm nay.
Hà Nội, tháng 5 nám 2006
Sinh viên
Lê Việt Linh
MỤC LỤC

18
2.1.1. Nguyên vật liệu, thiết bị nghiên cứu 18
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu
19
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 23
2.2.1. Khảo sát một yếu tố ảnh hưởng đến chất lượng vi cầu 23
2.2.2. Thiết kế thí nghiệm 25
2.2.3. Tiến hành thực nghiệm 27
Kết luận và đề xuất 44
Kết luận 44
Đề xuất 45
Tài liệu tham khảo
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
Ace
: Aceton
CA
: Cellulose acetat
DC
: Dược chất
DCM
: Dicloromethan
EC
; Ethyl cellulose
HPMC
: Hydroxy propyl cellulose
Ibu
: Ibuprofen
PCL
: Poly-caprolacton
PEG

^Nghiên cứu bào chế vi cầu ibuprofen tác dụng kéo dài bằng phương pháp
bốc hơi dung môi từ nhũ tương’, vói 3 mục tiêu:
1. Bào chế vi cầu ibuprofen bằng phưong Ịdiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tương.
2. Đánh giá ảnh hưởng của các yếii tố công tìiức bào chế đên một số tính chất
của vi cầu.
3. Lựa chọn công tìiức tôi ưu có tốc độ giải phóng gần vói dự kiên.
PHẦN 1: TỒNG QUAN
1.1. KHÁI QUÁT VỂ VI CẦU
1.1.1. Khái niệm
Vi cầu là nhŨQg tiểu phân rắn, hình cầu hoặc gần hình cầu, có kích ửiước từ 1
đên 1000 |om, cấu tạo đồng nhất gồm dược chất và chất mang dạng cốt mang tìiuốc.
ơiất mang dmig trong vi cầu bao gồm các polyme ửiiên nhiến như albumin, gelatin
hay các polyme tổng hợp như acid polylactic, acid polyglycolic [1], [18].
Dược chất
Hình 1: Cấu trúc của vi cầu
1.1.2. ưu nhược điểm
Vi cầu có ưu điểm và nhược điểm của hệ tác dụng kéo dài (TDKD) như: sinh
khả dụng cao, giảm tác dụng Ịáiụ và số lần dừig thuốc so vói dạng tíiuốc quy ước,
nhưng đòi hỏi yêu cầu kỹ tìiuật cao. Bên cạnh đó, vi cầu còn có những ưu nhược điểm
riêng như sau [
6], [18];
ưu điểm
Về sinh khả dụng
Vói kích ửiước cỡ |om, vi cầu có khả năng phân tán tốt ttong đường tiêu hoá,
không tập ừung nồng độ cao tại một vị trí, vì vậy hạn chế được tác dụng kích ứng tại
chỗ của dược chất
Khả năng phân bố đồng đều của vi cầu kết hợp với diện tích bề mặt tiêp xúc lón
nâng cao hiệu quả hấp ửiu dược chất, tăng sinh khả dụng của dạng tìiuốc.
Ngoài ra, vi cầu dễ dàng đi qua môn vị xuống ruột non là noi quá ưình hấp Ü1U
xảy ra nhanh và chủ yểíi.

là sự phụ tìiuộc tuyên tính không tuân tìieo động học bậc 0, do đó hệ cốt khó đạt được
sự giải phóng dược chất hằng định.
Tuy nhiên, sự giải phóng dược chất từ cốt khuếch tán ít bị ảnh hưởng bỏi các yếu
tố ngoại môi như pH, nồng độ ion, hoạt tính của hệ men ừong đường tiêu hoá hay nhu
động một.
1.1.4. Các phương pháp chế tạo vi cầu
Hiương pđiáp bào chế vi cầu được lựa chọn phụ thuộc vào chất mang. Sau đây là
một số ỊẨiương pháp bào chế vi cầu và ứng dụng của chúng.
Phương pháp bốc hoi dung môi
Đối vói chất mang là polyester (acid polylactic, acid polyglycolic ) kỹ tìiuật
hay được sử dụng để tạo vi cầu là bốc hơi dung môi. Đây là kỹ ứiuật chịu ảnh hưỏng
phức tạp của nhiều yếu tố trong quá trình bào chế. Nguyên tắc tiêh hành [29], [35]:
o Tạo nhũ tương: pha nội có chứa dược chất và chất mang được nhũ hoá
vào pha ngoại là một dung môi không trộn lẫn có chứa chất nhũ hoá
thích hợp.
o Ổn định nhũ tưoíig: khuấy trộn liên tục để nhũ tương hình thành và ổn
định.
o Làm rắn vi cầu: tiếp tục khuấy trộn để pha nội bay hoi hoàn toàn hình
thành các tiểu phân hình cầu rắn phân tán trong pha ngoại.
Tùy ứiuộc vào bản chất của 2 pha mà vi cầu được tạo thành dựa trên nhũ tương
dầu ữong nước hay nước trong dầu.
Nhũ tương dầu trong nước (D/N)
Vi cầu được tạo thành nhờ sự kết tụ các phân tử polyme từ nhũ tương D/N. Hoà
tan dược chất và chất mang vào dung môi (hay hỗn hợp dung môi) hữu cơ dễ bay hoi
và không trộn lẫn vói nưóc. Nhũ hoá hỗn hợp trên vào dung dịch nước có chứa chất
nhũ hoá tìiích hợp. Khuấy trộn để ổn định nhũ tương và bốc h d dung môi. Sau khi
dung môi bay hcd hoàn toàn, vi cầu rắn lại. Lọc rửa và sấy khô vi cầu ở nhiệt độ sấy
thích hợp, đảm bảo không ảnh hưỏng đêh thể chất của vi cầu.
Nhũ tương nước ti-ong dầu (N/D)
Hệ D/N nói tì-ên chỉ thích hợp vói các dược chất tìiân dầu. Việc sử dụng hệ D/N

cách pha, tạo tìiành một lớp màng mỏng, đơn hoặc đa phân tử, đứng trung gian giữa 2
pha dầu nưóc làm giảm năng lượng tự do ở bề mặt pđiân cách pha. Một số chất nhũ
hoá còn làm cho nhũ tương vững bền do làm tăng độ nhớt của môi tìưòng phân tán
trong nhũ tương nhờ khả năng hyđrat hoá (metìiyl cellulose, nalri alginat, gelatin ).
Chất nhũ hoá được lựa chọn tùy tìiuộc vào kiểu nhũ tương.
Đối vói nhũ tương D/N, các chất nhũ hoá hay dùng là: PVA, gelatin, polysorbat
80, 20, natri alginat, natri oleat, metìiyl cellulose, albumin, natri dcxỉecyl Sulfat, naüi
lauiyl sutfat.
Còn vói nhũ tươĩig N/D ngưòi ta tíiưòng dmig; spans 40, 65, 85 hay dầu đậu
nành.
Các thông số của quá ùinh nhũ hoá
- Điều kiện khuấy ừộn có ảnh hưởng rất lớn tói sự hình tìiành giọt nhũ tương do
đó tác động tói kích tìiưóc vi cầu. Các tíiiết bị hay sử dụng là máy khuấy cơ, máy siêu
âm, máy khuấy siêu tốc. Các ứiiết bị này tạo lực nhũ hoá mạnh, lực cắt lớn và khuấy
ữộn đồng đều, làm giảm kích ứiước vi cầu cũng như tìiu hẹp khoảng phân bố kích
thước [35].
- Nhiệt độ nhũ hoá là yếu tố tác động trực tiêp tói đặc tửứi của vi cầu. Nhiệt độ
nhũ hoá cao sẽ rút ngắn tìiòi gian bào chế nhưng lại làm tăng kích thước vi cầu do tăng
kết dính các hạt vói nhau. Tuy vậy, nhiệt độ cao không ứiích hợp cho dược chất dễ bị
tác động bcố nhiệt. Còn đối vói dược chất tan được trong Ịdia ngoại, nhiệt độ nhũ hoá
ứiấp sẽ kéo dài quá tìình, làm giảm hiệu suất, ơúnh vì vậy, vói phương Ịđiáp bốc hoi
dung môi từ nhũ tương, cần khảo sát nhiệt độ nhũ hoá để ổn định tìiông số về nhiệt độ,
thòi gian.
- Một số nghiên cứu đã tối ưu hoá các yếii tố này bằng cách kiểm soát sự tìiay
đổi khối lượng và kích ửiưóc vi cầu trong quá tìình bào chế. Trong nghiên cứu của
mình, tác giả T. Mateovic khảo sát ứiòi gian tạo vi cầu bằng cách so sánh các đặc túih
của các mẫu vi cầu được tạo ứiành ở những điều kiện khuấy trộn khác nhau, từ đó xác
định được ứicd gian tối ưu tạo vi cầu [38].
Ngoài ra một số yếíi tố như pH pha ngoại, pha nội, tìiêm đồng dung môi vào
Ịđia nội, bão hoà pha ngoại cũng ảnh hưỏng rất lớn đêii quá ừình tạo vi cầu.

hoặc dược chất được phân tán trong dung dịch chất mang rồi đem phun vào dòng khí
nóng để bốc hoi dung môi, tạo tìiành vi cầu, Kích ứiước vi cầu được kiểm soát bằng
cách tìiay đổi tốc độ phun, tốc độ nạp dung dịch, kích cỡ vòi fdmn, nhiệt độ sấy khô,
nồng độ, độ nhớt dung dịch
Bằng kỹ ửiuật phun sấy hỗn dịch N/D của amifostin và poly (lactìd-coglycolid),
vói mục đích tăng sinh khả dụng đường uống, một số nhà ngiên cứu nghiên cứu đã tạo
ra các tiểu phân có kích ứiước nano của amifostin - hoạt chất dùng cho các bệnh nhân
sử dụng hoá tiỊ liệu. Vi cầu ứiu được có kích ửiước đồng đều, vói hiệu suất vi cầu hóa
từ 90 - 100%. Thử nghiệm phân bố tiểu Ịđiân ứiu được ừên chuột cho ứiấy dạng bào
chế này phân bố tốt tói các mô như tuỷ xương, ruột, tìiận [34].
Những kết quả ttên cho tìiấy có tìiể ứng dụng phương pháp phun sấy để phát
triển chế phẩm dùng qua đường uống có hiệu quả cao trên lâm sàng của amifostin.
Phương pháp phun đông tụ
Kỹ tìiuật này tương tự như kỹ ứiuật phun sấy nhưng khác ở giai đoạn đông rắn
các tiểu phân. Trong phương pháp phun sấy, quá tìình đông rắn bị ảnh hưởng chủ yếíi
bỏi tốc độ bay hoi nhanh của dung môi hoà tan chất mang. Còn trong phun đông tụ,
quá tìình này được hoàn tìiành bỏi sự đông tụ bằng nhiệt một chất mang đã được đun
chảy (phun hỗn hợp nóng vào dòng khí lạnh) hoặc làm rắn chất mang bằng cách đưa
hỗn hợp dược chất và chất mang vào một dung môi không hoà tan [6].
L. G. Svveetìiey và cộng sự đã bào chế vi cầu ciprofloxacin bằng phương pháp
phun lạnh và ứng dựig thành công vào chế phẩm dạng khí dung của ciprofloxacin.
Kết quả cho tìiấy sinh khả dụng của dạng bào chế tăng lên rõ rệt [23].
1.1.5. Một sốphương pháp đánh giá chất lượng vi cầu
Khảo sát hình thể và cấu trúc bề mặt của vi cầu
Sử dụng kíhh hiển vi quang học.
Sử dụng kính hiển vi điện tử cắt lớp (SEM).
Sử dụng phương pháp nhiễu xạ tia X [13].
Sự phân bố kích thước hạt
Sử dụng bộ rây phân tích kích tìiưóc hạt.
Sử dụng kứứi hiển vi quang học.

Ibu được sử dụng để làm dịu cơn đau nửa đầu, đau khớp, gout, đau dây ứiần
kinh, cơ, đau bụng kinh
Chỉ định trong các trường hợp viêm: viêm đa khớp mãn tiêín triển, chứng hư
khớp, viêm bao hoạt dịch, viêm gân, bong gân, gout, viêm đa dây thần kinh.
Liều tâh công ừong điều tĩỊ viêm: 2.400 mg/ngày/2-3 lần, tối đa 3200 mg/ngày.
Liều duy trì: 1200-1600 mg/ngày, ttường hợp đau nhẹ và vừa: 200-300 mg/6 h.
1.2.3. Tác dụng phụ và chống chỉ định:
Tác dụng phụ
Gây loét dạ dày, tá tràng, chảy máu đường tiêu hoá, do đó Ibu nên được bào chế
dưới dạng bao tan ừong ruột [10].
Ngoài ra, ibuprofen còn làm làm thay đổi chức năng của tiểu cầu, chảy máu và
tăng huyêìt áp, gây buồn nôn, ợ nóng, ỉa chảy, đau bụng, khó tiêu, táo bón, đau chuột
rút, chóng mặt, choáng váng, đau đầu, phát ban, nổi mụn ngoài da
Các phản ứng dị ứng: khó ứiở, sung môi, lưõi, mặt, phát ban.
Giảm ứiị lực, ù tai [7].
Chống chỉ định:
Mẫn cảm với tìiuốc.
Suy tế bào gan, suy ứiận nặng, có u hay chảy máu dạ dày, có ừiệu chứng bệnh
tim mạch, bệnh cao huyết áp [7].
Hiụ nữ có ửiai và cho cx)n bú.
Trẻ em dưói 12 tuổi.
1.2.4. Dược động học
Ibuprofen hấp tìiu nhanh sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh sau l-2h. Vào vòng
tuần hoàn ibuprofen liên kết với protein huyết tương cao từ 90-99%, có Ihể tích phân
bố Vd =0,15 1/kg. Ibuprofen được chuyển hoá nhanh chóng qua gan thành dạng
hydroxyl và carboxyl. Thải trừ qua tìiân ứieo nước tiểu: 24h sau khi uống, tìiuốc tìiải
trừ qua nưốc tiểu gần như hoàn toàn. Khoảng 1 % tìiải tìiừ dưới dạng không biên đổi và
khoảng 14% dưóỉ dạng liên hợp, thòd gian bán thải Tj^=2h [3], [14].
1.2.5. Một số chê phẩm tác dụng kéo dài chứa ibuprofen
Chế phẩm tác dụng kéo dài của ibuprofen đã được sản xuất bởi một số hãng sau

• Tác giả M. Saravanan cũng có kết luận tương tự ở nghiên cứu ‘Phối hợp ethyl
cellulose và polystyren để tạo vi cầu ibuprofen: một kỹ thuật giảm bùng liều ở nồng
độ ethyl cellulose thấp ’ [27]. Mục đích của nghiên cứu là làm giảm tốc độ giải phóng
dược chất từ vi cầu trong những giờ đầu, vói hệ nhũ tương triclorometìian/PVA, tác giả
đã phối hợp 2 loại polyme là EC và polystyren. Kết quả cho tìiấy, việc phối hợp này
hiệu quả hơn ữong việc giảm bùng liều so vói dừig riêng EC Tỷ lệ Ecỵ polystyren là
4/1 cho giải phóng là tìúch hợp nhUQg tỷ lệ polystyren cao hơn sẽ tạo vi cầu kéo dài
24h. Điều này được giải ứiích là do sự có mặt của polystyren, một polyme sơ nước,
làm giảm sự khuếch tán các fđiân tử nưóc vào sâu ừong cốt, do đó làm giảm khả năng
trươQg nở của vi cầu, dẫn tói giải phóng dược chất giảm.
Nghiên cứu cũng so sánh đồ ứiị giải pđióng tìiu được vói các mô hình động học
giải phóng để tìm cơ chế giải phóng dược chất khỏi vi cầu và đưa ra kết luận vi cầu
giải phóng pđiù hợp vói mô hình Higuchi holi là động học giải phóng bậc 0 và bậc 1.
• Bằng phương Ịđiáp đun chảy, M. Maheshwari đã ra tạo vi cầu tròn đều, bề mặt
nhắh vói hiệu suất cao [26]. Kết quả cho ửiấy ở tỷ lệ ứiấp của tá dược alcol cetylic vi
cầu cũng đã có khả năng kéo dài giải pđióng tói hơn 9h. Nghiên cứu cũng đã phân tích
ảnh hưởng của các yêu tố tối đặc tứửi bề mặt và khả năng giải phóng để xác định giá
öi tối ưu của lượQg alcol cetylic trong công tìiức.
Tác giả kết luận, vói Ibu, đun chảy là một Ịáiương pháp đơn giản, vói tỷ lệ alcol
cetylic tíiấp đã có tìiể kiểm soát giải phóng tốt.
• Trong nghiên cứu của mình, tác giả N. Bolourtchian đã dùng phương pháp bốc hoi
dimg môi từ nhũ tương DCM^iước vói polyme Eudragit RS để tạo vi cầu Ibu. Tác giả
đã tìiu được các kết quả;
Tất cả các mẫu vi cầu tạo tìiành có kích tìiước đạt yêu cầu và đều có dạng cốt vói
các tinh ửiể dược chất ũtn bề mặt nhưng sau khi hoà tan ứiì trên bề mặt hạt không còn
các tinh tìiể này.
Nghiên cứu đã khảo sát ảnh hưởng của nồng độ dược chất trong Ịdia nội, tỷ lệ
DC/polyme, lượng PVA và tìiể tích Ịáia nội (cloroform) tói kích thước vi cầu, tỷ lệ vi
cầu hoá và động học giải phóng. Kết quả hoà tan cho ứiấy trong 2h đầu vi cầu giải
phóng rất nhanh. Điều đó được giải ứiích là do trên bề mặt vi cầu còn sót dược chất

lactid và 8-caprolacton có triển vọng ứng dụng vào vi cầu Ibu TDKD và có một tỷ lệ
lactid và s-caprolacton nhất định nào đó cho phép tạo ra giải phóng tối ưu.
• E. Leo và cộng sự nghiên cứu việc loại bỏ dược chất không được vi cầu hoá cũng
như dược chất đã được vi cầu hoá ở sát bề mặt vi cầu, làm giảm nguy cơ giải phóng
dược chất quá nhanh ở những giờ đầu. Vi cầu ibuprofen-acid polylactic được rửa bằng
nước hoặc bằng dung dịch natìi carbonat Việc rửa vi cầu bằng natìi carbonat không
ảnh hưởng tói kích ứiước vi cầu nhưng làm tìiay đổi đặc túih bề mặt của vi cầu. Mặc
dù cả hai mẫu vi cầu đều giải pỉióng tíieo 2 pha nhưng ở những giờ đầu, vi cầu rửa
bằng nước giải phóng nhanh hơn rất nhiều so vói vi cầu rửa bằng natìi carbonat
Nghiên cứu đưa ra hướng xử lý vi cầu một cách hợp lý, giúp vi cầu kiểm soát giải
phóng DC tốt hơn [20].
Tác giả kết luân rằng, vói những vi cầu nhỏ (<4|om) việc rửa bằng natri carbonat
sẽ loại bỏ được cả dược chất chưa được vi cầu hoá và dược chất vi cầu hóa ở gần bề
mặt, nhưng với vi cầu lớn hơn, rửa bằng natri carbonat chỉ loại bỏ được dược chất chưa
được vi cầu hoá.
• TĩDng nghiên cứu của mình, D. Perumal dừig kỹ ứiuật bốc hơi dung môi từ nhũ
tưoỉig tạo ra vi cầu Ibu vói Eudragit RS 100 và Eudragit RL 100. Tác giả nghiên cứu
ảnh hưỏng của các yêu tố công thức tói khả năng giải phóng dược chất in viữo. Kết
quả cho ứiấy ứiể tích pha nội, nồng độ chất nhũ hoá đều ảnh hưởng tớL Iđiả năng giải
phóng dược chất của vi cầu. Tác giả cũng đưa ra nhận xét Eudragit RS 100 có khả
năng kéo dài ứiòi gian giải pdióng tốt hơn Eudragit R L100 [19].
• Dưcttig Đỗ Khoa nghiên cứu bào chế tíiàiửi công vi cầu ibuprofen bằng phương
pháp bốc hoi dung môi từ nhũ tương vói eứiyl cellulose. Tác giả đã bào chế được vi
cầu có hình dáng ừòn đẹp, có khả năng kéo dài giải phóng dược chất trong 8 giờ.
Nghiên cứu góp phần chứng minh khả năng ứng dụng cao của eứiyl cellulose trong
việc chế tạo vi cầu của các dược chất khác nhau [7].
• Hoàng Thị Hiệp nghiên cứu bào chế vi cầu và viên nén ibuprofen tác dụng kéo dài
vói sáp camauba bằng phương pháp đun chảy. Qua đánh giá sơ bộ khả năng giải
phóng dược chất từ vi cầu ibuprofen vói sáp camauba, tác giả kết luận sáp camauba
không kéo dài ứiòi gian giải phóng dược chất (dược chất giải phóng hoàn toàn trong

USP29
Tween 80
Singapore
USP24
Kali dihydroỊáiosỊđiat Trung Quốc
Tinh khiết hoá học
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tuứi khiết hoá học
Thiết bị nghiên cứu
Máy khuấy từ IKA - ERWEKA (Đức).
Máy đo ứiể tích biểu kiên của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức).
Bộ rây Ịáiân tích kích ứiước hạt ERWEKA SVM (E)ức).
Máy quang phổ UV-VIS HeẰ,ios y (Anh).
Hệ tíiống ứiử độ hoà tan Vankel-Varian (Mỹ).
2.1.2, Phương pháp nghiên cứu
2.1.2.1. Phương pháp bào chế vi cầu
Sử dụng phưoỉQg pđiáp bốc hoi dung môi từ nhũ tưoíig nhằm tạo ra các vi cầu
dưói dạng cốt nhỏ mang tìiuốc. Các bước tiến hành:
o Hoà tan Ibu vào Ace. Thêm CA vào dung dịch, ngâm cho CA trương nở
hoàn toàn. Thêm Aerosil.
o Nhũ hoá dung dịch trên vào dầu parafm có chứa span 80.
o Khuấy nhũ tương trong Ih rồi nâng từ từ nhiệt độ lên 50”C (sử dụng máy
khuấy từ).
o Khuấy liên tục nhũ tương thu được trong 4 giờ ở 50°c để làm bay hoi hết
Ace.
o Lọc hút chân không, lấy vi cầu mód tạo thành.
o Loại paraíin và tinh thể Ibu còn dư trên vi cầu bằng n-hexan lạnh. Rửa 3
lần.
o Sấy ở nhiệt độ 45° c trong 8 giờ.

Xác định khối lượng riêng biểu kiêh của các mẫu vi cầu bằng máy đo tìiể tích
riêng biểu kiêii của hạt và bột ERWEKA SVM theo phương pháp gõ đêh ứiể tích
không đổi. Khối lượng riêng biểu kiêh được tửửi tìieo công tìiức:
^bk - ^
Trong đó:
Dị*: khối lượng riêng biểu kiêh (g/ml).
m : khối lượng vi cầu đem đo (g).
V : tìiể tích biểu kiên của vi cầu (ml).
e) Khảo sát khả năng giải phóng Ibu từ vi cầu
Sử dụng tìiử nghiệm hoà tan vói ứiiết bị được mô tả tìieo USP 29 để đánh giá
phần trăm Ibu giải phóng từ các mẫu vi cầu tại tùttig tìiòi điểm xác định với các tìiông
số:
Máy 2: cánh khuấy.
Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 chứa 0,02%
Tween 80.
Nhiệt độ: 3 r c ± 0,5.
Tốc độ khuấy: 50 ± 3 vòng^hút
Các bước tiến hành: Mỗi mẫu tìiử lấy một lượng vi cầu tương đương vói 200
mg Ibu. Sau nhũng khoảng thòi gian xác định (1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 7 h, 8h) hút
chúih xác một ứiể tích 5 ml dịch hoà tan, lọc, pha loãng bằng môi trường hoà tan đên
nồng độ thích hợp, đo mật độ quang của dung dịch ở bưóc sóng đã chọn, có so sánh
vói mật độ quang của dung dịch Ibu đã biêìt trưóc nồng độ. Sau mỗi lần rút mẫu lại bù
vào 5 ml môi tìưòng hoà tan.
ß Phương pháp thiết kế và tối ưu hoá công thức vỉ cầu Ibu TDKD
Sau khi lựa chọn các biến độc lập và các biến phụ ứiuộc, tiên hành tìiiết kế tìií
nghiêm bằng phần mềm MODDE 5.0.
Các số liệu ứiu tìiập được được xử lý, khảo sát và tối ưu hoá bằng mô hình mạng
tìiần kinh nhân tạo vói sự trợ giúp của phần mềm Inform 3.2.
g) Phương pháp so sánh hai đường cong giải phóng dược chất ỉn vỉtro
Để so sánh hai đồ tìiị giải fdióng dược chất, sử dụng chỉ số fj-chî số Î2 tìiể hiện